Delta sleep-inducing peptide (DSIP), czyli peptyd indukuj\u0105cy sen delta, wykazywa\u0142 pewne efekty zwi\u0105zane ze snem w niewielkich, w wi\u0119kszo\u015bci starszych badaniach z udzia\u0142em ludzi, jednak dost\u0119pne dane nie potwierdzaj\u0105 jego skuteczno\u015bci ani zatwierdzonego zastosowania w leczeniu bezsenno\u015bci, obni\u017conej jako\u015bci snu czy skutk\u00f3w deprywacji snu.<\/p>\n
DSIP jest cz\u0119sto opisywany w internecie jako \u201epeptyd snu\u201d, jednak sama nazwa sugeruje poziom pewno\u015bci, kt\u00f3rego literatura naukowa nie potwierdza. W kilku badaniach przeprowadzonych g\u0142\u00f3wnie od ko\u0144ca lat 70. do pocz\u0105tku lat 90. XX wieku obserwowano zmiany dotycz\u0105ce czasu zasypiania, efektywno\u015bci snu, nocnych wybudze\u0144 lub g\u0142\u0119bokiego snu NREM. Inne kontrolowane badania wykazywa\u0142y natomiast efekty niewielkie, statystycznie niepewne albo maj\u0105ce ograniczone znaczenie kliniczne. Wyniki bada\u0144 na zwierz\u0119tach r\u00f3wnie\u017c by\u0142y niesp\u00f3jne: w zale\u017cno\u015bci od gatunku, drogi podania, czasu podania i badanej formy cz\u0105steczki DSIP zwi\u0119ksza\u0142 g\u0142\u0119boki sen wolnofalowy, powodowa\u0142 minimalne zmiany albo nawet ogranicza\u0142 sen.<\/p>\n
Praktyczna interpretacja tych danych powinna wi\u0119c pozosta\u0107 ostro\u017cna. DSIP jest eksperymentalnym nonapeptydem o nie w pe\u0142ni wyja\u015bnionej roli fizjologicznej i mechanizmie dzia\u0142ania, a nie uznanym lekiem nasennym. Nie nale\u017cy traktowa\u0107 go jako odpowiednika melatoniny, zatwierdzonych lek\u00f3w stosowanych w bezsenno\u015bci ani terapii poznawczo-behawioralnej bezsenno\u015bci (CBT-I). Oznaczenia takie jak \u201eDSIP 5 mg\u201d informuj\u0105 jedynie o deklarowanej ilo\u015bci materia\u0142u w fiolce; nie oznaczaj\u0105 klinicznie zwalidowanej dawki dla cz\u0142owieka ani nie potwierdzaj\u0105, \u017ce dany produkt zosta\u0142 przebadany w leczeniu bezsenno\u015bci.<\/p>\n
Delta sleep-inducing peptide to peptyd z\u0142o\u017cony z dziewi\u0119ciu aminokwas\u00f3w, znany r\u00f3wnie\u017c pod mi\u0119dzynarodow\u0105 nazw\u0105 emideltide, o sekwencji Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Zidentyfikowano go podczas eksperyment\u00f3w, w kt\u00f3rych krew \u017cylna pobrana z naczy\u0144 m\u00f3zgowych \u015bpi\u0105cych kr\u00f3lik\u00f3w wydawa\u0142a si\u0119 sprzyja\u0107 powstawaniu zwi\u0105zanej ze snem aktywno\u015bci elektroencefalograficznej u innych kr\u00f3lik\u00f3w. W podstawowych badaniach na zwierz\u0119tach syntetyczny DSIP podawany bezpo\u015brednio do m\u00f3zgu zwi\u0119ksza\u0142 cechy EEG zwi\u0105zane z aktywno\u015bci\u0105 wrzecionowat\u0105 i delta, co przyczyni\u0142o si\u0119 do powstania hipotezy, \u017ce DSIP mo\u017ce pe\u0142ni\u0107 funkcj\u0119 endogennej substancji promuj\u0105cej sen [1].<\/p>\n
Ta wczesna obserwacja nie potwierdzi\u0142a jednak fizjologicznej roli DSIP u ludzi. P\u00f3\u017aniejsze przegl\u0105dy podkre\u015bla\u0142y, \u017ce badaczom nie uda\u0142o si\u0119 zidentyfikowa\u0107 unikalnego genu koduj\u0105cego DSIP, typowego prekursora peptydowego ani specyficznego receptora DSIP. Pomiary okre\u015blane jako \u201eimmunoreaktywno\u015b\u0107 podobna do DSIP\u201d mog\u0105 wykrywa\u0107 DSIP b\u0119d\u0105cy cz\u0119\u015bci\u0105 wi\u0119kszych cz\u0105steczek lub materia\u0142 chemicznie do niego podobny, a nie swobodnie kr\u0105\u017c\u0105cy, niezmieniony DSIP. Jego naturalne st\u0119\u017cenia, wzorzec wydzielania, metabolizm oraz fizjologiczna funkcja pozostaj\u0105 wi\u0119c niepewne [2,3]. Okre\u015blenie DSIP jako peptydu indukuj\u0105cego sen odzwierciedla okoliczno\u015bci jego odkrycia, ale nie oznacza, \u017ce wsp\u00f3\u0142czesne badania kliniczne potwierdzi\u0142y go jako naturalny ludzki hormon snu.<\/p>\n
Sam sen obejmuje kilka odmiennych stan\u00f3w fizjologicznych. Polisomnografia \u0142\u0105czy zapis EEG z rejestracj\u0105 ruch\u00f3w ga\u0142ek ocznych i napi\u0119cia mi\u0119\u015bniowego, aby odr\u00f3\u017cni\u0107 sen NREM od snu REM. Wsp\u00f3\u0142czesna klasyfikacja dzieli sen NREM na fazy N1, N2 i N3, przy czym N3 odpowiada snu wolnofalowemu, czyli g\u0142\u0119bokiemu. Starsze badania DSIP pos\u0142ugiwa\u0142y si\u0119 okre\u015bleniami takimi jak faza 1, faza 2, fazy 3 i 4, \u201eg\u0142\u0119boki sen wolnofalowy\u201d lub \u201esen paradoksalny\u201d; sen paradoksalny zasadniczo odpowiada fazie REM, natomiast dawne fazy 3 i 4 s\u0105 obecnie \u0142\u0105czone jako N3. R\u00f3\u017cnice terminologiczne maj\u0105 znaczenie, poniewa\u017c wzrost aktywno\u015bci fal delta w EEG nie musi oznacza\u0107 d\u0142u\u017cszego ca\u0142kowitego czasu snu, szybszego zasypiania ani lepszego funkcjonowania nast\u0119pnego dnia.<\/p>\n
DSIP mo\u017ce wp\u0142ywa\u0107 na niekt\u00f3re parametry snu w warunkach eksperymentalnych, jednak dane z bada\u0144 z udzia\u0142em ludzi s\u0105 zbyt ograniczone, stare i niesp\u00f3jne, aby mo\u017cna by\u0142o stwierdzi\u0107, \u017ce peptyd niezawodnie poprawia sen.<\/p>\n
Cz\u0119\u015b\u0107 najbardziej korzystnych wynik\u00f3w pochodzi\u0142a z niewielkich bada\u0144 Schneider-Helmert i wsp\u00f3\u0142pracownik\u00f3w. W jednym podw\u00f3jnie za\u015blepionym badaniu krzy\u017cowym obejmuj\u0105cym zaledwie sze\u015bciu zdrowych ochotnik\u00f3w powolne do\u017cylne podanie DSIP rano wi\u0105za\u0142o si\u0119 z wi\u0119ksz\u0105 presj\u0105 snu i d\u0142u\u017cszym snem podczas dziennej mo\u017cliwo\u015bci za\u015bni\u0119cia; p\u00f3\u017aniejszy nocny zapis wykaza\u0142 kr\u00f3tszy czas zasypiania, mniej snu w fazie 1 oraz wi\u0119ksz\u0105 efektywno\u015b\u0107 snu [4]. W innym eksperymencie z udzia\u0142em sze\u015bciu os\u00f3b w \u015brednim wieku z przewlek\u0142\u0105 bezsenno\u015bci\u0105 DSIP wi\u0105za\u0142 si\u0119 z d\u0142u\u017cszym, mniej przerywanym snem oraz niewielkim wzrostem fazy REM, przy czym najbardziej zauwa\u017calny efekt promuj\u0105cy sen pojawia\u0142 si\u0119 dopiero w drugiej godzinie [5]. Obserwacje te sugeruj\u0105 ewentualne op\u00f3\u017anione dzia\u0142anie regulacyjne, a nie szybkie i przewidywalne uspokojenie typowe dla klasycznych lek\u00f3w nasennych.<\/p>\n
Kilka p\u00f3\u017aniejszych publikacji tej samej lub powi\u0105zanej grupy badawczej opisywa\u0142o popraw\u0119 po powtarzanym do\u017cylnym podawaniu DSIP w ma\u0142ych grupach os\u00f3b z przewlek\u0142\u0105 bezsenno\u015bci\u0105 [6\u20139]. Publikacji tych nie nale\u017cy jednak interpretowa\u0107 jako serii du\u017cych, niezale\u017cnych replikacji. Pochodzi\u0142y one z ograniczonej sieci badawczej, obejmowa\u0142y niewielkie pr\u00f3by, a niekt\u00f3re podsumowywa\u0142y nak\u0142adaj\u0105ce si\u0119 eksperymenty lub obserwacje bez grupy kontrolnej. Jedno otwarte badanie obj\u0119\u0142o siedmiu pacjent\u00f3w, z kt\u00f3rych u sze\u015bciu opisano przed\u0142u\u017con\u0105 popraw\u0119, ale bez za\u015blepionej grupy placebo nie by\u0142o mo\u017cliwe odr\u00f3\u017cnienie wp\u0142ywu DSIP od oczekiwa\u0144 uczestnik\u00f3w, regresji do \u015bredniej, zmian harmonogramu snu czy naturalnie zmiennego przebiegu bezsenno\u015bci [7].<\/p>\n
Niezale\u017cne badania kontrolowane dawa\u0142y znacznie mniej przekonuj\u0105ce wyniki. W podw\u00f3jnie za\u015blepionym badaniu krzy\u017cowym Monti i wsp\u00f3\u0142pracownicy zaobserwowali liczbowy spadek liczby wybudze\u0144, czasu do rozpocz\u0119cia snu NREM, ca\u0142kowitego czasu czuwania oraz czasu czuwania po za\u015bni\u0119ciu, jednak r\u00f3\u017cnice te nie by\u0142y statystycznie istotne w por\u00f3wnaniu z warto\u015bci\u0105 wyj\u015bciow\u0105 ani placebo. Ca\u0142kowity czas snu i czas snu NREM zwi\u0119ksza\u0142y si\u0119 g\u0142\u00f3wnie wskutek wyd\u0142u\u017cenia fazy 2, a nie g\u0142\u0119bokiego snu wolnofalowego, natomiast fazy 3 i 4 oraz REM pozostawa\u0142y zasadniczo bez zmian. Autorzy uznali, \u017ce obserwowane zmiany mia\u0142y niewielkie znaczenie kliniczne [10]. W p\u00f3\u017aniejszym, podw\u00f3jnie za\u015blepionym badaniu r\u00f3wnoleg\u0142ym obejmuj\u0105cym 16 os\u00f3b z przewlek\u0142\u0105 bezsenno\u015bci\u0105 DSIP pozornie poprawia\u0142 efektywno\u015b\u0107 snu i skraca\u0142 czas zasypiania, jednak efekt by\u0142 s\u0142aby i cz\u0119\u015bciowo wynika\u0142 z przypadkowej zmiany w grupie placebo. Uczestnicy nie zg\u0142aszali poprawy subiektywnej jako\u015bci snu, a autorzy uznali, \u017ce istotna korzy\u015b\u0107 terapeutyczna jest ma\u0142o prawdopodobna [11].<\/p>\n
\u0141\u0105cznie wyniki te stanowi\u0105 interesuj\u0105cy z historycznego i mechanistycznego punktu widzenia sygna\u0142, ale nie dostarczaj\u0105 wiarygodnych dowod\u00f3w skutecznego leczenia. Nie przeprowadzono du\u017cego, wsp\u00f3\u0142czesnego, wieloo\u015brodkowego randomizowanego badania, kt\u00f3re wykaza\u0142oby istotn\u0105 popraw\u0119 nasilenia bezsenno\u015bci, funkcjonowania w ci\u0105gu dnia, cz\u0119sto\u015bci nawrot\u00f3w czy d\u0142ugoterminowej jako\u015bci \u017cycia.<\/p>\n
Nie wykazano, aby DSIP powodowa\u0142 natychmiastow\u0105 senno\u015b\u0107, a niewielkie badania z udzia\u0142em ludzi sugeruj\u0105, \u017ce ewentualne dzia\u0142anie zwi\u0105zane ze snem mo\u017ce by\u0107 op\u00f3\u017anione, nieregularne i odmienne od dzia\u0142ania typowych lek\u00f3w uspokajaj\u0105cych.<\/p>\n
W badaniu krzy\u017cowym obejmuj\u0105cym sze\u015bciu ochotnik\u00f3w badacze opisali zwi\u0119kszon\u0105 presj\u0119 snu, ale nie typowy obraz dzia\u0142ania sedacyjnego [4]. W badaniu z udzia\u0142em sze\u015bciu os\u00f3b z bezsenno\u015bci\u0105 w pierwszej godzinie po podaniu obserwowano nawet \u0142agodne pobudzenie, natomiast bardziej korzystne zmiany pojawia\u0142y si\u0119 g\u0142\u00f3wnie w drugiej godzinie [5]. P\u00f3\u017aniejsze podsumowanie tej samej grupy badawczej sugerowa\u0142o pocz\u0105tek dzia\u0142ania po oko\u0142o godzinie i utrzymywanie si\u0119 efektu poza samym okresem podawania, ale interpretacja ta opiera\u0142a si\u0119 na kilku bardzo ma\u0142ych, powi\u0105zanych badaniach, a nie na rozstrzygaj\u0105cym badaniu farmakodynamicznym [6].<\/p>\n
Czas zasypiania jest tylko jednym z element\u00f3w snu. Osoba mo\u017ce zasn\u0105\u0107 szybciej, a jednocze\u015bnie sp\u0119dza\u0107 wi\u0119cej czasu na czuwaniu w dalszej cz\u0119\u015bci nocy, nie uzyska\u0107 dodatkowego snu g\u0142\u0119bokiego ani nie czu\u0107 si\u0119 lepiej nast\u0119pnego dnia. Z drugiej strony dana interwencja mo\u017ce zmienia\u0107 aktywno\u015b\u0107 EEG lub proporcje poszczeg\u00f3lnych faz snu bez wywo\u0142ywania odczuwalnej senno\u015bci. Dost\u0119pne badania DSIP nie wykaza\u0142y sp\u00f3jnego zwi\u0105zku mi\u0119dzy obiektywnymi wynikami polisomnografii a subiektywnym poczuciem wypocz\u0119cia, czujno\u015bci\u0105 w ci\u0105gu dnia czy popraw\u0105 funkcjonowania. Z tego wzgl\u0119du twierdzenia, \u017ce DSIP po prostu \u201eusypia\u201d, wykraczaj\u0105 poza to, co rzeczywi\u015bcie wykazano w badaniach.<\/p>\n
Nie istnieje tak\u017ce oparty na dowodach spos\u00f3b przeliczenia etykiety produktu, takiej jak \u201eDSIP (delta sleep-inducing peptide) \u2013 5 mg\u201d, na przewidywany czas zasypiania. Historyczne badania z udzia\u0142em ludzi wykorzystywa\u0142y zazwyczaj kontrolowane podawanie do\u017cylne, a ekspozycj\u0119 okre\u015blano wzgl\u0119dem masy cia\u0142a lub w jednostkach molowych, a nie na podstawie mocy handlowej fiolki. Czysto\u015b\u0107, to\u017csamo\u015b\u0107 cz\u0105steczki, formulacja, droga podania i farmakokinetyka mog\u0105 wp\u0142ywa\u0107 na ekspozycj\u0119. Ilo\u015b\u0107 podana na fiolce nie jest protoko\u0142em leczenia klinicznego, a dost\u0119pne badania nie potwierdzaj\u0105 samodzielnego stosowania DSIP w celu poprawy snu.<\/p>\n
W niekt\u00f3rych eksperymentach DSIP zwi\u0119ksza\u0142 aktywno\u015b\u0107 charakterystyczn\u0105 dla g\u0142\u0119bokiego snu wolnofalowego, jednak nie wykazano, aby konsekwentnie poprawia\u0142 ca\u0142\u0105 architektur\u0119 snu u ludzi.<\/p>\n
Architektura snu odnosi si\u0119 do przebiegu i proporcji faz NREM i REM w ci\u0105gu nocy, w tym cyklicznych przej\u015b\u0107 pomi\u0119dzy l\u017cejszym snem N1\/N2, g\u0142\u0119bokim snem N3 i faz\u0105 REM. Klinicznie u\u017cyteczna interwencja powinna przede wszystkim poprawia\u0107 konkretny problem, taki jak d\u0142ugi czas zasypiania czy nadmierne czuwanie po za\u015bni\u0119ciu, bez powodowania szkodliwych efekt\u00f3w nast\u0119pnego dnia i bez zaburzania regeneracyjnych faz snu. Wi\u0119ksza aktywno\u015b\u0107 fal delta nie oznacza wi\u0119c automatycznie lepszego snu.<\/p>\n
Badania z udzia\u0142em ludzi nie pokazuj\u0105 sp\u00f3jnego wzorca zmian poszczeg\u00f3lnych faz. Wczesny eksperyment obejmuj\u0105cy sze\u015bciu pacjent\u00f3w z bezsenno\u015bci\u0105 wykaza\u0142 mniej przerw w \u015bnie i niewielki wzrost fazy REM, jednak pr\u00f3ba by\u0142a bardzo ma\u0142a [5]. Monti i wsp\u00f3\u0142pracownicy odnotowali zwi\u0119kszenie snu NREM g\u0142\u00f3wnie wskutek wyd\u0142u\u017cenia fazy 2, podczas gdy fazy wolnofalowe 3 i 4 oraz REM pozostawa\u0142y praktycznie niezmienione [10]. Podw\u00f3jnie za\u015blepione badanie z udzia\u0142em 16 os\u00f3b wykaza\u0142o jedynie niewielkie zmiany obiektywne bez odpowiadaj\u0105cej im poprawy odczuwanej jako\u015bci snu [11]. Niesp\u00f3jno\u015b\u0107 tych wynik\u00f3w uniemo\u017cliwia wiarygodne stwierdzenie, \u017ce natywny DSIP zwi\u0119ksza u ludzi faz\u0119 N3, REM lub okre\u015blony, korzystny profil snu regeneracyjnego.<\/p>\n
Badania na zwierz\u0119tach dodatkowo pokazuj\u0105, dlaczego proste wnioski s\u0105 nieuzasadnione. W jednym badaniu z udzia\u0142em dziesi\u0119ciu kot\u00f3w podanie DSIP do m\u00f3zgu zwi\u0119ksza\u0142o ca\u0142kowity i g\u0142\u0119boki sen wolnofalowy oraz skraca\u0142o czas zasypiania [12]. Podanie podsk\u00f3rne u o\u015bmiu kot\u00f3w zwi\u0119ksza\u0142o g\u0142\u0119boki sen wolnofalowy i aktywno\u015b\u0107 delta w EEG, ale nie wp\u0142ywa\u0142o istotnie na ca\u0142kowity czas czuwania, \u0142\u0105czny czas snu wolnofalowego, czas zasypiania ani d\u0142ugo\u015b\u0107 fazy REM [13]. Z kolei w innym badaniu podanie dootrzewnowe DSIP ogranicza\u0142o sen, zw\u0142aszcza lekki sen wolnofalowy i REM, jednocze\u015bnie wyd\u0142u\u017caj\u0105c czas do wyst\u0105pienia REM [14]. Wyniki te pochodz\u0105 z r\u00f3\u017cnych warunk\u00f3w eksperymentalnych i pokazuj\u0105 biologiczn\u0105 zmienno\u015b\u0107, a nie potwierdzony efekt snu u ludzi.<\/p>\n
Badania nad fosforylowanym DSIP dodatkowo komplikuj\u0105 obraz. Fosforylowany analog zwi\u0119ksza\u0142 sen wolnofalowy i paradoksalny\/REM u szczur\u00f3w, a inne badanie na szczurach wykaza\u0142o wzrost obu typ\u00f3w snu podczas d\u0142ugotrwa\u0142ej infuzji do m\u00f3zgu [15,16]. Fosfo-DSIP jest jednak chemicznie inn\u0105 cz\u0105steczk\u0105 ni\u017c natywny DSIP. Wynik\u00f3w dotycz\u0105cych tego analogu nie mo\u017cna traktowa\u0107 jako dowodu, \u017ce zwyk\u0142y DSIP wywo\u0142uje u ludzi taki sam efekt, w tym samym czasie i w takim samym nasileniu.<\/p>\n