Tymozyna \u03b11 (T\u03b11) to peptyd sk\u0142adaj\u0105cy si\u0119 z 28 aminokwas\u00f3w, kt\u00f3ry od dawna jest bezpiecznie stosowany i ma dobrze znane dzia\u0142anie immunomoduluj\u0105ce. Tymozyna \u03b11 w chorobach w\u0105troby jest tematem licznych bada\u0144 dotycz\u0105cych przewlek\u0142ego wirusowego zapalenia w\u0105troby typu B i C, marsko\u015bci w\u0105troby, raka w\u0105trobowokom\u00f3rkowego (HCC) oraz ostrej niewydolno\u015bci w\u0105troby. Co wa\u017cne, uzyska\u0142 on zatwierdzenie w 35 krajach rozwijaj\u0105cych si\u0119 do leczenia przewlek\u0142ego wirusowego zapalenia w\u0105troby typu B i C, wykazuj\u0105c swoje uznane dzia\u0142anie przeciwwirusowe i wspomagaj\u0105ce uk\u0142ad odporno\u015bciowy.\u00a0<\/span><\/p>\n W przypadku wirusowego zapalenia w\u0105troby typu B i C (HBV\/HCV) randomizowane badania i metaanalizy pokazuj\u0105, \u017ce dodanie T\u03b11 mo\u017ce wzmocni\u0107 odpowied\u017a wirusologiczn\u0105 i biochemiczn\u0105 podczas leczenia, szczeg\u00f3lnie w po\u0142\u0105czeniu ze standardowym leczeniem. Ponadto kilka bada\u0144 sugeruje, \u017ce T\u03b11 mo\u017ce pom\u00f3c w utrzymaniu kontroli wirusa po zako\u0144czeniu leczenia, a jednocze\u015bnie jest lepiej tolerowany ni\u017c sam interferon. T\u03b11 zosta\u0142 przetestowany wraz z schematami opartymi na interferonie, gdzie zmniejszy\u0142 nawroty i poprawi\u0142 odpowied\u017a wirusologiczn\u0105 na koniec leczenia lub utrzyman\u0105 odpowied\u017a wirusologiczn\u0105 u niekt\u00f3rych trudnych do leczenia pacjent\u00f3w. W przypadku marsko\u015bci w\u0105troby zwi\u0105zanej z HBV po\u0142\u0105czenie T\u03b11 z analogami nukleozydowymi, takimi jak entekawir, wydaje si\u0119 bezpieczne, mo\u017ce przyspieszy\u0107 wczesne zahamowanie replikacji wirusa i mo\u017ce nieznacznie zmniejszy\u0107 kr\u00f3tkoterminowe ryzyko HCC, chocia\u017c d\u0142ugoterminowe wyniki cz\u0119sto s\u0105 zgodne z wynikami samej terapii przeciwwirusowej.<\/p>\n Opr\u00f3cz przewlek\u0142ego zapalenia w\u0105troby, T\u03b11 badano r\u00f3wnie\u017c jako dodatek w HCC i ACLF. Wczesne badania kliniczne wskazuj\u0105, \u017ce podawanie T\u03b11 w okresie oko\u0142ooperacyjnym lub podczas chemoembolizacji t\u0119tniczej (TACE) mo\u017ce przyspieszy\u0107 wczesn\u0105 regeneracj\u0119 uk\u0142adu odporno\u015bciowego i op\u00f3\u017ani\u0107 nawr\u00f3t nowotworu lub poprawi\u0107 prze\u017cywalno\u015b\u0107. Ponadto w przypadku ACLF zwi\u0105zanego z HBV T\u03b11 wi\u0105\u017ce si\u0119 z wy\u017cszym prze\u017cyciem bez przeszczepu i mniejsz\u0105 liczb\u0105 infekcji. Co wa\u017cne, wyniki dotycz\u0105ce bezpiecze\u0144stwa pozosta\u0142y korzystne w r\u00f3\u017cnych warunkach. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, dowody wskazuj\u0105, \u017ce T\u03b11 jest og\u00f3lnie dobrze tolerowanym \u015brodkiem wzmacniaj\u0105cym odporno\u015b\u0107, kt\u00f3ry w po\u0142\u0105czeniu ze standardow\u0105 terapi\u0105 mo\u017ce wzmocni\u0107 lub ustabilizowa\u0107 dzia\u0142anie przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe. Jednak jego korzy\u015bci r\u00f3\u017cni\u0105 si\u0119 w zale\u017cno\u015bci od stadium choroby, schematu leczenia i czasu trwania obserwacji.<\/p>\n Tymozyna \u03b11 (T\u03b11) jest peptydem wzmacniaj\u0105cym odporno\u015b\u0107, czasami \u0142\u0105czonym z lekiem przeciwwirusowym entekawirem (ETV) w leczeniu marsko\u015bci w\u0105troby zwi\u0105zanej z wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B. W zbiorczej analizie siedmiu randomizowanych bada\u0144 z udzia\u0142em 1144 pacjent\u00f3w Peng i wsp. (2020) stwierdzili, \u017ce dodanie T\u03b11 do ETV poprawi\u0142o kilka wczesnych wynik\u00f3w leczenia: wi\u0119ksza liczba pacjent\u00f3w osi\u0105gn\u0119\u0142a ca\u0142kowit\u0105 odpowied\u017a kliniczn\u0105, wi\u0119cej mia\u0142o niewykrywalny poziom DNA HBV po 24 tygodniach, a wi\u0119cej osi\u0105gn\u0119\u0142o utrat\u0119 HBeAg w tym momencie. Jednak w miar\u0119 kontynuowania terapii do 48\u201352 tygodni r\u00f3\u017cnice w wynikach wirusologicznych zmniejszy\u0142y si\u0119, a utrata HBsAg pozosta\u0142a podobna w obu grupach. W przypadku terapii skojarzonej zaobserwowano pewn\u0105 popraw\u0119 w wynikach bada\u0144 czynno\u015bciowych w\u0105troby i wynikach oceny zw\u0142\u00f3knienia, chocia\u017c skala korzy\u015bci by\u0142a r\u00f3\u017cna w poszczeg\u00f3lnych badaniach. Co wa\u017cne, dzia\u0142ania niepo\u017c\u0105dane wyst\u0119powa\u0142y rzadziej w przypadku skojarzenia ETV + T\u03b11 ni\u017c w przypadku samego ETV, co wskazuje na dobr\u0105 tolerancj\u0119. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, wyniki te sugeruj\u0105 szybsze wczesne zahamowanie replikacji wirusa i potencjalne korzy\u015bci dla zdrowia w\u0105troby, ale nadal nie jest pewne, czy te kr\u00f3tkoterminowe korzy\u015bci przek\u0142adaj\u0105 si\u0119 na wyra\u017ane d\u0142ugoterminowe korzy\u015bci kliniczne [1].<\/p>\n Dalsze dowody pochodz\u0105 z du\u017cego wieloo\u015brodkowego badania przeprowadzonego przez Wu i wsp. (2018) u pacjent\u00f3w z wyr\u00f3wnan\u0105 marsko\u015bci\u0105 w\u0105troby. Por\u00f3wnano w nim monoterapi\u0119 ETV z ETV w po\u0142\u0105czeniu z T\u03b11 (1,6 mg podawane podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu przez 52 tygodnie). W ci\u0105gu mediany okresu obserwacji wynosz\u0105cej 38,2 miesi\u0105ca \u0142\u0105czny wynik dekompensacji czynno\u015bci w\u0105troby, raka w\u0105trobowokom\u00f3rkowego (HCC) lub zgonu by\u0142 podobny w obu grupach. W ci\u0105gu roku terapii T\u03b11 cz\u0119sto\u015b\u0107 wyst\u0119powania HCC by\u0142a nieco ni\u017csza w grupie otrzymuj\u0105cej kombinacj\u0119 lek\u00f3w (1,7% vs. 2,1%), a w okresie od 39. do 77. tygodnia nie odnotowano \u017cadnych nowych przypadk\u00f3w HCC w tej grupie, co sugeruje potencjalne dzia\u0142anie ochronne. W 104. tygodniu wyniki dotycz\u0105ce supresji wirusa, biomarker\u00f3w we krwi i czynno\u015bci w\u0105troby by\u0142y por\u00f3wnywalne w obu grupach terapeutycznych. Bezpiecze\u0144stwo by\u0142o korzystne, a oba schematy by\u0142y dobrze tolerowane. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, T\u03b11 w po\u0142\u0105czeniu z ETV wydaje si\u0119 bezpieczny i mo\u017ce nieznacznie zmniejsza\u0107 ryzyko wyst\u0105pienia HCC w najbli\u017cszej przysz\u0142o\u015bci [2].<\/p>\n Dodanie tymozyny \u03b11 (T\u03b11) do standardowej terapii zapalenia w\u0105troby typu C mo\u017ce zmniejszy\u0107 ryzyko nawrotu i wspom\u00f3c utrzymanie odpowiedzi wirusologicznej u pacjent\u00f3w, u kt\u00f3rych poprzednie leczenie zako\u0144czy\u0142o si\u0119 niepowodzeniem. Ciancio i wsp. (2012) przeprowadzili du\u017ce randomizowane badanie kontrolowane z udzia\u0142em 552 uczestnik\u00f3w, kt\u00f3rzy nie odpowiedzieli na wcze\u015bniejsze schematy leczenia przeciwwirusowego. Pacjenci otrzymywali T\u03b11 w dawce 1,6 mg podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu wraz ze standardowym peginterferonem alfa-2a i rybawiryn\u0105 przez 48 tygodni. W analizie og\u00f3lnej d\u0142ugotrwa\u0142e usuni\u0119cie wirusa \u2014 mierzone jako trwa\u0142a odpowied\u017a wirusologiczna (SVR) \u2014 by\u0142o podobne w grupie T\u03b11 i grupie kontrolnej (12,7% vs 10,5%; p = 0,407). Jednak w\u015br\u00f3d pacjent\u00f3w, kt\u00f3rzy uko\u0144czyli ca\u0142y cykl leczenia, wska\u017aniki SVR by\u0142y znacznie wy\u017csze w przypadku T\u03b11 (41,0% vs 26,3%; p = 0,048). Co wa\u017cne, oznacza to, \u017ce chocia\u017c T\u03b11 nie przyspiesza\u0142 wczesnego klirensu wirusa, wydawa\u0142 si\u0119 pomaga\u0107 w utrzymaniu supresji wirusa i zmniejsza\u0107 ryzyko nawrotu po terapii. Skutki uboczne by\u0142y por\u00f3wnywalne w obu grupach, co wskazuje, \u017ce dodanie T\u03b11 by\u0142o bezpieczne i dobrze tolerowane [3].<\/p>\n W innym badaniu po\u0142\u0105czenie T\u03b11 z interferonem da\u0142o bardziej obiecuj\u0105ce wyniki. W otwartym badaniu trwaj\u0105cym 52 tygodnie Kullavanuaya i wsp. (2001) leczyli 12 pacjent\u00f3w interferonem alfa-2a (3 miliony jednostek trzy razy w tygodniu) w po\u0142\u0105czeniu z T\u03b11 (1,6 mg dwa razy w tygodniu). W 24. tygodniu u jednej trzeciej (33,3%) pacjent\u00f3w nie wykryto wirusa, a u 41,7% stwierdzono prawid\u0142owy poziom enzym\u00f3w w\u0105trobowych. W 48. tygodniu prawie po\u0142owa pacjent\u00f3w (45,5%) osi\u0105gn\u0119\u0142a zar\u00f3wno eliminacj\u0119 wirusa, jak i normalizacj\u0119 poziomu ALT. Co ciekawe, czterech z pi\u0119ciu pacjent\u00f3w, kt\u00f3rzy nigdy wcze\u015bniej nie byli leczeni, osi\u0105gn\u0119\u0142o pe\u0142n\u0105 odpowied\u017a, podczas gdy pacjenci wcze\u015bniej leczeni wykazywali mniejsze korzy\u015bci. Wyniki bada\u0144 laboratoryjnych (AST, ALT i HCV RNA) znacznie spad\u0142y w por\u00f3wnaniu z warto\u015bciami wyj\u015bciowymi (p < 0,05). Skutki uboczne by\u0142y w wi\u0119kszo\u015bci \u0142agodne, takie jak b\u00f3le mi\u0119\u015bni i niewielkie przerzedzenie w\u0142os\u00f3w. Wyniki te sugeruj\u0105, \u017ce T\u03b11 mo\u017ce wzmocni\u0107 terapi\u0119 interferonem, szczeg\u00f3lnie u os\u00f3b, kt\u00f3re nie by\u0142y wcze\u015bniej leczone, chocia\u017c konieczna jest d\u0142u\u017csza obserwacja [4]. Ponadto wczesne badania z randomizacj\u0105 sugerowa\u0142y r\u00f3wnie\u017c, \u017ce dodanie tymalfazyny (inna nazwa T\u03b11) do peginterferonu mo\u017ce pom\u00f3c pacjentom, u kt\u00f3rych poprzednie leczenie zako\u0144czy\u0142o si\u0119 niepowodzeniem. Rustgi (2004) podsumowa\u0142 badanie z randomizacj\u0105, w kt\u00f3rym wst\u0119pne wyniki przemawia\u0142y na korzy\u015b\u0107 po\u0142\u0105czenia z peginterferonem w por\u00f3wnaniu z samym peginterferonem i wykaza\u0142y akceptowalny profil bezpiecze\u0144stwa [5]. Na podstawie tych wynik\u00f3w, T\u03b11 w po\u0142\u0105czeniu z terapi\u0105 opart\u0105 na interferonie mo\u017ce zmniejszy\u0107 ryzyko nawrotu i poprawi\u0107 odpowied\u017a na koniec leczenia u niekt\u00f3rych pacjent\u00f3w z wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu C, zw\u0142aszcza u tych, kt\u00f3rzy s\u0105 trudni do leczenia.<\/p>\n Ponadto badania pokazuj\u0105, \u017ce dodanie tymozyny-\u03b11 (T\u03b11) mo\u017ce wzmocni\u0107 wczesn\u0105 odpowied\u017a na leczenie, chocia\u017c d\u0142ugoterminowe wska\u017aniki wyleczenia nie zawsze ulegaj\u0105 poprawie. Moscarella i wsp. (1998) badali pacjent\u00f3w, kt\u00f3rzy nigdy wcze\u015bniej nie byli leczeni. Jednej grupie podawano interferon-\u03b12b (3 miliony jednostek, trzy razy w tygodniu) plus T\u03b11 (1 mg, dwa razy w tygodniu) przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy. Druga grupa otrzymywa\u0142a sam interferon. Po zako\u0144czeniu leczenia grupa otrzymuj\u0105ca T\u03b11 osi\u0105gn\u0119\u0142a lepsze wczesne wyniki. Wi\u0119cej pacjent\u00f3w wykaza\u0142o popraw\u0119 w badaniach enzym\u00f3w w\u0105trobowych (ALT) i usuni\u0119cie RNA wirusa zapalenia w\u0105troby typu C (p < 0,05). Jednak po obserwacji pacjent\u00f3w przez kolejne 12 miesi\u0119cy d\u0142ugoterminowe wska\u017aniki wyleczenia by\u0142y tylko nieznacznie wy\u017csze w przypadku T\u03b11 [6]. Dalsza analiza nie wykaza\u0142a wyra\u017anych korzy\u015bci u pacjent\u00f3w z HCV-1b, ale pacjenci z HCV-2c wydawali si\u0119 lepiej reagowa\u0107 na leczenie. Leczenie by\u0142o dobrze tolerowane i nie wyst\u0105pi\u0142y \u017cadne nieoczekiwane dzia\u0142ania niepo\u017c\u0105dane. W innych badaniach testowano kr\u00f3tsze schematy leczenia T\u03b11. Andreone i wsp. (2004) przeprowadzili badanie pilota\u017cowe z udzia\u0142em nieleczonych pacjent\u00f3w, stosuj\u0105c interferon-\u03b12b z T\u03b11 (900 \u00b5g\/m\u00b2, dwa razy w tygodniu) lub bez niego przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy, a nast\u0119pnie obserwuj\u0105c pacjent\u00f3w przez kolejne sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy. Dodanie T\u03b11 znacznie zwi\u0119kszy\u0142o liczb\u0119 pacjent\u00f3w, u kt\u00f3rych wirus zosta\u0142 wyeliminowany do ko\u0144ca leczenia (p = 0,03). Jednak sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy po zako\u0144czeniu terapii nie stwierdzono znacz\u0105cej r\u00f3\u017cnicy w trwa\u0142ym wyleczeniu lub poprawie aktywno\u015bci enzym\u00f3w w\u0105trobowych mi\u0119dzy grupami. Oba leki by\u0142y dobrze tolerowane [7]. Autorzy sugeruj\u0105, \u017ce aby wczesne korzy\u015bci przekszta\u0142ci\u0107 w trwa\u0142e wyleczenie, konieczne mo\u017ce by\u0107 stosowanie wy\u017cszych dawek T\u03b11, d\u0142u\u017csze stosowanie lub po\u0142\u0105czenie z pegylowanymi interferonami.<\/p>\n W przypadku pacjent\u00f3w trudnych do leczenia, zw\u0142aszcza tych z zaka\u017ceniem genotypem 1, potr\u00f3jna terapia obejmuj\u0105ca tymalfazyn\u0119 (form\u0119 T\u03b11) wykaza\u0142a bardziej obiecuj\u0105ce wyniki d\u0142ugoterminowe. Poo i wsp. (2008) leczyli 40 pacjent\u00f3w pochodzenia latynoskiego, kt\u00f3rzy nie odpowiedzieli na wcze\u015bniejsze leczenie. Pacjenci otrzymywali tymalfazyn\u0119 (1,6 mg dwa razy w tygodniu), peginterferon-\u03b12a (180 \u03bcg tygodniowo) i rybawiryn\u0119 (800\u20131000 mg\/dob\u0119) przez 48 tygodni, a nast\u0119pnie byli obserwowani do 72. tygodnia. Wczesna odpowied\u017a wirusologiczna wyst\u0105pi\u0142a u 52,5% pacjent\u00f3w w 12. tygodniu i u 50% w 24. tygodniu. Pod koniec leczenia 52,6% pacjent\u00f3w (zgodnie z protoko\u0142em) pozby\u0142o si\u0119 wirusa i odnotowa\u0142o popraw\u0119 poziomu enzym\u00f3w w\u0105trobowych. Co wa\u017cne, 21,1% osi\u0105gn\u0119\u0142o trwa\u0142\u0105 odpowied\u017a wirusologiczn\u0105 (SVR) w 72. tygodniu, w tym 23,5% pacjent\u00f3w z genotypem 1. Niekt\u00f3rzy pacjenci wymagali dostosowania dawki peginterferonu lub rybawiryny, ale sam tymalfasin by\u0142 dobrze tolerowany [8]. Wczesne badania kontrolowane potwierdzaj\u0105 r\u00f3wnie\u017c, \u017ce T\u03b11 wzmacnia dzia\u0142anie interferonu na w\u0105trob\u0119 i wirusa, chocia\u017c jego d\u0142ugoterminowy wp\u0142yw pozostaje umiarkowany. Sherman i wsp. (1998) przeprowadzili randomizowane, podw\u00f3jnie \u015blepe, kontrolowane placebo badanie por\u00f3wnuj\u0105ce T\u03b11 (1,6 mg dwa razy w tygodniu) w po\u0142\u0105czeniu z interferonem-\u03b1 (3 miliony jednostek trzy razy w tygodniu) z samym interferonem lub placebo. Po\u0142\u0105czenie tych lek\u00f3w poprawi\u0142o normalizacj\u0119 enzym\u00f3w w\u0105trobowych (37,1% vs 16,2%), klirens wirusa (37,1% vs 18,9%) oraz zdrowie tkanki w\u0105trobowej (wi\u0119kszy spadek wska\u017anika aktywno\u015bci histologicznej). Poziom wirusa znacznie spad\u0142 w 8., 16. i 24. tygodniu tylko w grupie T\u03b11. Mimo to liczba pacjent\u00f3w, u kt\u00f3rych po terapii utrzyma\u0142o si\u0119 trwa\u0142e wyleczenie, pozosta\u0142a niska (14,2% w por\u00f3wnaniu z 8,1%). Bezpiecze\u0144stwo by\u0142o dobre, nie odnotowano \u017cadnych nieoczekiwanych zdarze\u0144 niepo\u017c\u0105danych [9].<\/p>\n Ponadto tymalfazyna (inna nazwa tymozyny \u03b11, T\u03b11) w po\u0142\u0105czeniu z peginterferonem i rybawiryn\u0105 mo\u017ce pom\u00f3c w szybszym obni\u017ceniu poziomu wirusa u os\u00f3b z trudnym do leczenia wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu C. W 24-tygodniowym badaniu pilota\u017cowym Poo i wsp. (2004) poddali 23 pacjent\u00f3w, u kt\u00f3rych poprzednia terapia zako\u0144czy\u0142a si\u0119 niepowodzeniem, potr\u00f3jnej terapii peginterferonem \u03b1-2a, rybawiryn\u0105 i tymalfasin\u0105. W 12. tygodniu u 60,8% pacjent\u00f3w odnotowano spadek miana wirusa, a w 24. tygodniu 47,8% pacjent\u00f3w utrzyma\u0142o t\u0119 odpowied\u017a. Leczenie by\u0142o og\u00f3lnie bezpieczne i dobrze tolerowane. Te wst\u0119pne wyniki sugeruj\u0105, \u017ce tymalfazyna mo\u017ce wzmacnia\u0107 dzia\u0142anie przeciwwirusowe podczas leczenia w trudnych do wyleczenia przypadkach zapalenia w\u0105troby typu C, chocia\u017c nadal potrzebne s\u0105 wi\u0119ksze i d\u0142u\u017csze badania, aby potwierdzi\u0107 trwa\u0142e korzy\u015bci [10].<\/p>\n Sze\u015bciomiesi\u0119czna kuracja tymozyn\u0105 \u03b11 (T\u03b11) mo\u017ce zapewni\u0107 trwalsz\u0105 popraw\u0119 po leczeniu ni\u017c interferon, chocia\u017c og\u00f3lne wska\u017aniki odpowiedzi pozostaj\u0105 umiarkowane. You i wsp. (2006) przeprowadzili randomizowane badanie kontrolowane z udzia\u0142em 62 pacjent\u00f3w, kt\u00f3rzy byli pozytywni pod wzgl\u0119dem antygenu e wirusa zapalenia w\u0105troby typu B (HBeAg) i DNA HBV. Uczestnicy otrzymywali T\u03b11 w dawce 1,6 mg dwa razy w tygodniu lub interferon \u03b1 przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy, a wyniki por\u00f3wnano r\u00f3wnie\u017c z historyczn\u0105 grup\u0105 kontroln\u0105, kt\u00f3ra nie by\u0142a leczona. Pod koniec terapii ca\u0142kowita odpowied\u017a, definiowana jako normalizacja ALT wraz z utrat\u0105 HBV DNA i HBeAg, wynios\u0142a 31,0% w przypadku T\u03b11 i 45,5% w przypadku interferonu (r\u00f3\u017cnica nie by\u0142a statystycznie istotna). Jednak po sze\u015bciu miesi\u0105cach obserwacji ca\u0142kowita odpowied\u017a wzros\u0142a do 48,3% w grupie T\u03b11 w por\u00f3wnaniu z 27,3% w grupie interferonu (nadal nieistotne statystycznie). Trwa\u0142a poprawa ALT i HBV DNA by\u0142a prawie trzykrotnie bardziej prawdopodobna w przypadku T\u03b11. Zar\u00f3wno T\u03b11, jak i interferon osi\u0105gn\u0119\u0142y lepsze wyniki ni\u017c nieleczona grupa kontrolna. Co wa\u017cne, T\u03b11 by\u0142 dobrze tolerowany i nie odnotowano \u017cadnych skutk\u00f3w ubocznych, podczas gdy interferon powodowa\u0142 typowe objawy grypopodobne i inne oczekiwane dzia\u0142ania niepo\u017c\u0105dane. Wyniki te sugeruj\u0105, \u017ce T\u03b11 mo\u017ce pom\u00f3c w utrzymaniu d\u0142ugotrwa\u0142ych korzy\u015bci po zako\u0144czeniu leczenia, chocia\u017c do zwi\u0119kszenia og\u00f3lnego wska\u017anika odpowiedzi mo\u017ce by\u0107 konieczne zastosowanie terapii skojarzonej [11].<\/p>\n Warto zauwa\u017cy\u0107, \u017ce po\u0142\u0105czenie tymozyny \u03b11 (T\u03b11) z interferonem da\u0142o znacznie lepsze d\u0142ugoterminowe wyniki w zakresie supresji wirusa i normalizacji enzym\u00f3w w\u0105trobowych ni\u017c sam interferon lub interferon w po\u0142\u0105czeniu z lamiwudyn\u0105 w przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniu w\u0105troby typu B z ujemnym wynikiem HBeAg. Saruc i wsp. (2003) przeprowadzili badanie z udzia\u0142em 52 pacjent\u00f3w podzielonych na trzy grupy terapeutyczne: T\u03b11 w po\u0142\u0105czeniu z interferonem-\u03b12b, a nast\u0119pnie leczeniem podtrzymuj\u0105cym interferonem, sam interferon lub interferon w po\u0142\u0105czeniu z lamiwudyn\u0105, a nast\u0119pnie leczeniem podtrzymuj\u0105cym lamiwudyn\u0105. Po 12 miesi\u0105cach od zako\u0144czenia terapii trwa\u0142a odpowied\u017a, definiowana jako normalizacja ALT z supresj\u0105 HBV DNA, wynios\u0142a 70,3% w grupie T\u03b11 plus interferon, w por\u00f3wnaniu z 20,0% w przypadku samego interferonu i 26,6% w przypadku interferonu w po\u0142\u0105czeniu z lamiwudyn\u0105 (p = 0,036). Po 18 miesi\u0105cach obserwacji trwa\u0142a odpowied\u017a pozosta\u0142a wysoka i wynios\u0142a 71,4% w przypadku T\u03b11 w po\u0142\u0105czeniu z interferonem, ale gwa\u0142townie spad\u0142a do 10% i 20% w pozosta\u0142ych grupach (p = 0,0003). Kombinacja T\u03b11 by\u0142a dobrze tolerowana i nie zg\u0142oszono \u017cadnych nieoczekiwanych problem\u00f3w zwi\u0105zanych z bezpiecze\u0144stwem [12]. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, stosowanie T\u03b11 w po\u0142\u0105czeniu z interferonem zapewni\u0142o znacznie silniejsz\u0105 i d\u0142u\u017csz\u0105 kontrol\u0119 wirusa i enzym\u00f3w w\u0105trobowych w przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniu w\u0105troby typu B z ujemnym HBeAg, przy zachowaniu korzystnego profilu bezpiecze\u0144stwa.<\/p>\n Tymozyna \u03b11 (T\u03b11) mo\u017ce pom\u00f3c w ponownym uruchomieniu obrony przeciwwirusowej organizmu u os\u00f3b z HBeAg-dodatnim wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B poprzez wzmocnienie wa\u017cnych sygna\u0142\u00f3w immunologicznych. W randomizowanym badaniu Jiang i wsp. (2010) przydzielili 25 pacjent\u00f3w do grup otrzymuj\u0105cych 1,6 mg lub 3,2 mg rekombinowanego T\u03b11 przez 52 tygodnie. Z czasem T\u03b11 zwi\u0119kszy\u0142a poziom kluczowych cytokin, w tym IFN-\u03b3, IL-2, TNF-\u03b1 i IL-4. Zwi\u0119kszy\u0142a r\u00f3wnie\u017c liczb\u0119 kom\u00f3rek odporno\u015bciowych wytwarzaj\u0105cych te sygna\u0142y ochronne, cz\u0119sto przywracaj\u0105c, a czasem nawet przekraczaj\u0105c poziomy obserwowane u os\u00f3b zdrowych. Wy\u017csza dawka 3,2 mg wywo\u0142a\u0142a silniejsz\u0105 odpowied\u017a immunologiczn\u0105 ni\u017c dawka 1,6 mg [13]. Wyniki te pokazuj\u0105, \u017ce T\u03b11 wzmacnia odporno\u015b\u0107 przeciwwirusow\u0105 organizmu w spos\u00f3b zale\u017cny od dawki, co czyni go obiecuj\u0105c\u0105 terapi\u0105 immunologiczn\u0105 przewlek\u0142ego HBV. Ponadto stosowanie niskich dawek interferonu wraz z T\u03b11 pomog\u0142o r\u00f3wnie\u017c pacjentom, u kt\u00f3rych wcze\u015bniej terapia interferonem zako\u0144czy\u0142a si\u0119 niepowodzeniem, wykazuj\u0105c lepsz\u0105 kontrol\u0119 wirusa, popraw\u0119 enzym\u00f3w w\u0105trobowych i regeneracj\u0119 tkanek. Rasi i wsp. (1996) leczyli 15 pacjent\u00f3w z przewlek\u0142\u0105 infekcj\u0105 HBV DNA-dodatni\u0105, w tym 11, kt\u00f3rzy wcze\u015bniej nie reagowali na interferon. Schemat leczenia rozpoczyna\u0142 si\u0119 od T\u03b11 (1 mg dziennie przez cztery dni) w po\u0142\u0105czeniu z nisk\u0105 dawk\u0105 interferonu-\u03b1 limfoblastycznego (3 MU), a nast\u0119pnie dwa razy w tygodniu podawano T\u03b11 i interferon przez 25 tygodni. W sumie u 60% (9\/15) pacjent\u00f3w dosz\u0142o do eliminacji HBV DNA i normalizacji poziomu enzym\u00f3w w\u0105trobowych (ALT). W\u015br\u00f3d pacjent\u00f3w, kt\u00f3rzy wcze\u015bniej nie reagowali na leczenie, 55% osi\u0105gn\u0119\u0142o popraw\u0119, a sze\u015bciu pacjent\u00f3w ca\u0142kowicie utraci\u0142o HBsAg. Biopsja wykaza\u0142a r\u00f3wnie\u017c popraw\u0119 stanu tkanki w\u0105trobowej (ni\u017cszy wska\u017anik Knodella). Leczenie by\u0142o dobrze tolerowane bez nieoczekiwanych problem\u00f3w zwi\u0105zanych z bezpiecze\u0144stwem [14]. Wyniki te sugeruj\u0105, \u017ce dodanie T\u03b11 do niskiej dawki interferonu mo\u017ce pom\u00f3c w uzyskaniu odpowiedzi w trudnych do leczenia przypadkach HBV.<\/p>\n W por\u00f3wnaniu z interferonem-\u03b1, tymozyna \u03b11 (T\u03b11) mo\u017ce zapewni\u0107 d\u0142u\u017csz\u0105 kontrol\u0119 wirusa po zako\u0144czeniu terapii, przy lepszej tolerancji. You i wsp. (2005) przydzielili losowo 56 pacjent\u00f3w z dodatnim wynikiem anty-HBe i dodatnim wynikiem HBV DNA do grupy otrzymuj\u0105cej T\u03b11 (1,6 mg dwa razy w tygodniu) lub interferon-\u03b1 przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy i por\u00f3wnali obie grupy z 30 pacjentami nieleczonymi. Pod koniec leczenia ca\u0142kowita odpowied\u017a, definiowana jako normalizacja ALT i utrata HBV DNA, wynios\u0142a 30,8% w przypadku T\u03b11 i 46,7% w przypadku interferonu (r\u00f3\u017cnica nieistotna statystycznie). Sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy p\u00f3\u017aniej sytuacja uleg\u0142a zmianie: 42,3% pacjent\u00f3w leczonych T\u03b11 utrzyma\u0142o ca\u0142kowit\u0105 odpowied\u017a w por\u00f3wnaniu z 23,3% pacjent\u00f3w leczonych interferonem. Obie grupy osi\u0105gn\u0119\u0142y lepsze wyniki ni\u017c nieleczona grupa kontrolna (3,3%, p < 0,0001). Co wa\u017cne, op\u00f3\u017anione odpowiedzi wirusowe by\u0142y znacznie cz\u0119stsze w przypadku T\u03b11 (42,9% w por\u00f3wnaniu z 0% w przypadku interferonu). Pacjenci leczeni interferonem do\u015bwiadczali wi\u0119cej nawrot\u00f3w, podczas gdy T\u03b11 by\u0142 lepiej tolerowany [15]. Kr\u00f3tko m\u00f3wi\u0105c, T\u03b11 zapewnia\u0142 d\u0142u\u017csz\u0105 kontrol\u0119 wirusa po terapii i powodowa\u0142 mniej skutk\u00f3w ubocznych. W wielu randomizowanych badaniach tymozyna \u03b11 (T\u03b11) nie przewy\u017csza interferonu podczas aktywnego leczenia, ale osi\u0105ga lepsze wyniki po zako\u0144czeniu terapii, zw\u0142aszcza w przypadku HBeAg-ujemnego wirusowego zapalenia w\u0105troby typu B. Yang i wsp. (2008) przeprowadzili metaanaliz\u0119 czterech randomizowanych bada\u0144 kontrolowanych (n = 199) por\u00f3wnuj\u0105cych T\u03b11 z interferonem-\u03b1. Po sze\u015bciu miesi\u0105cach leczenia nie stwierdzono istotnych r\u00f3\u017cnic mi\u0119dzy tymi dwoma lekami pod wzgl\u0119dem wska\u017anik\u00f3w odpowiedzi wirusowej, biochemicznej lub \u0142\u0105cznej. Jednak podczas sze\u015bciomiesi\u0119cznej obserwacji T\u03b11 zapewnia\u0142 wi\u0119ksze prawdopodobie\u0144stwo utrzymania supresji wirusa (OR 3,71), normalizacji enzym\u00f3w w\u0105trobowych (OR 3,12) i ca\u0142kowitej odpowiedzi (OR 2,69) w por\u00f3wnaniu z interferonem. Poniewa\u017c wi\u0119kszo\u015b\u0107 uwzgl\u0119dnionych bada\u0144 dotyczy\u0142a pacjent\u00f3w HBeAg-ujemnych, korzy\u015b\u0107 ta wydaje si\u0119 najsilniejsza w tej grupie [16]. Wyniki te wskazuj\u0105, \u017ce T\u03b11 wydaje si\u0119 wspiera\u0107 trwa\u0142\u0105 kontrol\u0119 wirusa po zako\u0144czeniu terapii, co czyni go cenn\u0105 opcj\u0105 d\u0142ugoterminowej immunoterapii przewlek\u0142ego HBV.<\/p>\n Ponadto tymozyna \u03b11 (T\u03b11) w po\u0142\u0105czeniu z interferonem mo\u017ce poprawi\u0107 zar\u00f3wno kr\u00f3tko-, jak i d\u0142ugoterminowe wyniki leczenia u os\u00f3b z HBeAg-dodatnim wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B, bez zwi\u0119kszania skutk\u00f3w ubocznych. Mao i Shi (2011) przeanalizowali siedem randomizowanych bada\u0144 z udzia\u0142em 535 pacjent\u00f3w. Stwierdzili, \u017ce T\u03b11 w po\u0142\u0105czeniu z interferonem osi\u0105ga\u0142o lepsze wyniki ni\u017c sam interferon pod koniec terapii i podczas obserwacji follow-up. Wi\u0119cej pacjent\u00f3w stosuj\u0105cych kombinacj\u0119 uzyska\u0142o wynik HBV-DNA ujemny (54,9% w por\u00f3wnaniu z 36,3% na koniec leczenia; 58,6% w por\u00f3wnaniu z 30,7% podczas obserwacji). Normalizacja ALT by\u0142a r\u00f3wnie\u017c wy\u017csza (74,5% w por\u00f3wnaniu z 60,9% na koniec leczenia; 74,0% w por\u00f3wnaniu z 55,6% podczas obserwacji). Utrata HBeAg (56,9% vs 36,7% na koniec leczenia; 62,2% vs 33,2% podczas obserwacji) i serokonwersja (40,1% vs 29,0% na koniec leczenia; 47,0% vs 29,5% podczas obserwacji) wyst\u0119powa\u0142y cz\u0119\u015bciej w przypadku T\u03b11. Ponadto utrata HBsAg podczas obserwacji by\u0142a wi\u0119ksza w przypadku T\u03b11 (9,8% w por\u00f3wnaniu z 3,7%). Co wa\u017cne, bezpiecze\u0144stwo by\u0142o podobne w obu grupach. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, ta kombinacja zapewni\u0142a silniejsze i trwalsze poprawy w zakresie wirusa, enzym\u00f3w w\u0105trobowych i marker\u00f3w immunologicznych [17].<\/p>\n Samym tymozyn\u0105 \u03b11 (T\u03b11) mo\u017cna r\u00f3wnie\u017c pom\u00f3c pacjentom z przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B, a wy\u017csze dawki wydaj\u0105 si\u0119 szczeg\u00f3lnie przydatne w przypadku os\u00f3b z zaawansowanym zw\u0142\u00f3knieniem w\u0105troby. Iino i wsp. (2005) przydzielili losowo 316 japo\u0144skich pacjent\u00f3w do grupy otrzymuj\u0105cej T\u03b11 w dawce 0,8 mg lub 1,6 mg dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie, a nast\u0119pnie obserwowali ich przez 12 miesi\u0119cy. Pod koniec terapii poziom ALT unormowa\u0142 si\u0119 u oko\u0142o 36% pacjent\u00f3w otrzymuj\u0105cych wy\u017csz\u0105 dawk\u0119 1,6 mg, przy podobnych wska\u017anikach w przypadku dawki 0,8 mg. Klirens HBV DNA osi\u0105gn\u0105\u0142 oko\u0142o 30% w te\u015bcie bDNA i 15% w te\u015bcie TMA, natomiast HBeAg zosta\u0142 usuni\u0119ty u 22,8% pacjent\u00f3w. Co ciekawe, pacjenci z ci\u0119\u017cszym zw\u0142\u00f3knieniem w\u0105troby lepiej reagowali na wy\u017csz\u0105 dawk\u0119 1,6 mg. Skutki uboczne by\u0142y \u0142agodne i por\u00f3wnywalne dla obu dawek. Wyniki te pokazuj\u0105, \u017ce T\u03b11 zapewnia znaczn\u0105 popraw\u0119 stanu w\u0105troby i wirusa przy dobrym profilu bezpiecze\u0144stwa, a wy\u017csze dawki mog\u0105 by\u0107 korzystne dla os\u00f3b z zaawansowan\u0105 chorob\u0105 [18]. W codziennej praktyce klinicznej tymozyna \u03b11 (T\u03b11) wydaje si\u0119 bezpieczna i mo\u017ce zapewni\u0107 umiarkowane, ale trwa\u0142e korzy\u015bci, nawet dla pacjent\u00f3w, u kt\u00f3rych terapia interferonem zako\u0144czy\u0142a si\u0119 niepowodzeniem. Amarapurkar i Das (2002) przebadali 20 pacjent\u00f3w z Indii, 15 z przewlek\u0142ym zapaleniem w\u0105troby i 5 z marsko\u015bci\u0105 w\u0105troby. Wszyscy otrzymywali T\u03b11 w dawce 1,6 mg dwa razy w tygodniu przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy. Pod koniec leczenia czterech pacjent\u00f3w odpowiedzia\u0142o na terapi\u0119; w ci\u0105gu sze\u015bciu miesi\u0119cy po zako\u0144czeniu terapii dw\u00f3ch kolejnych osi\u0105gn\u0119\u0142o op\u00f3\u017anion\u0105 odpowied\u017a; jeden pacjent mia\u0142 nawr\u00f3t choroby po roku. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, trwa\u0142a odpowied\u017a wynios\u0142a 25% (5\/20). Chocia\u017c u \u017cadnego pacjenta nie dosz\u0142o do ust\u0105pienia HBsAg, poziomy ALT znacznie spad\u0142y i pozosta\u0142y na poprawionym poziomie po up\u0142ywie roku. Nie zaobserwowano \u017cadnych powa\u017cnych skutk\u00f3w ubocznych. Chocia\u017c skuteczno\u015b\u0107 by\u0142a umiarkowana, T\u03b11 wykaza\u0142 dobre bezpiecze\u0144stwo i zapewni\u0142 stabiln\u0105 popraw\u0119 stanu w\u0105troby, nawet u os\u00f3b, kt\u00f3re nie odpowiedzia\u0142y na interferon [19].<\/p>\n Wczesne badania kontrolowane placebo r\u00f3wnie\u017c potwierdzaj\u0105 potencja\u0142 tymozyny \u03b11 (T\u03b11) w przywracaniu kontroli immunologicznej i promowaniu d\u0142ugotrwa\u0142ej remisji. Mutchnick i wsp. (1991) losowo przydzielili 12 pacjent\u00f3w z przewlek\u0142ym HBV do grupy otrzymuj\u0105cej tymozyn\u0119 (frakcja 5 lub T\u03b11) lub placebo dwa razy w tygodniu przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy. Po roku pacjenci leczeni tymozyn\u0105 wykazywali wi\u0119ksz\u0105 popraw\u0119 ALT i znacznie wy\u017cszy klirens HBV-DNA (86% [6\/7] vs 20% [1\/5], p < 0,04). Biopsje w\u0105troby wykaza\u0142y zmniejszenie replikacyjnego HBV DNA (1\/7 vs 4\/5, p < 0,04). Poprawi\u0142a si\u0119 r\u00f3wnie\u017c aktywno\u015b\u0107 immunologiczna, wraz ze wzrostem liczby limfocyt\u00f3w, kom\u00f3rek CD3\/CD4 i produkcji interferonu-\u03b3. Korzy\u015bci utrzymywa\u0142y si\u0119 \u015brednio przez 26 miesi\u0119cy i nie wyst\u0105pi\u0142y \u017cadne znacz\u0105ce skutki uboczne. Wyniki te wskazuj\u0105, \u017ce tymozyna mo\u017ce wzmacnia\u0107 odporno\u015b\u0107 przeciwwirusow\u0105, zmniejsza\u0107 replikacj\u0119 wirusa i utrzymywa\u0107 d\u0142ugotrwa\u0142\u0105 remisj\u0119 bez uszczerbku dla bezpiecze\u0144stwa [20].<\/p>\n Tymozyna \u03b11 (T\u03b11) w po\u0142\u0105czeniu z interferonem mo\u017ce zwi\u0119ksza\u0107 utrat\u0119 antygenu e wirusa zapalenia w\u0105troby typu B (HBeAg), ale og\u00f3lne korzy\u015bci wykraczaj\u0105ce poza sam interferon pozostaj\u0105 niepewne. Lim i wsp. (2006) przeprowadzili badanie z podw\u00f3jnie \u015blep\u0105 pr\u00f3b\u0105 z udzia\u0142em 98 pacjent\u00f3w z dodatnim wynikiem HBeAg, kt\u00f3rzy nie byli wcze\u015bniej leczeni. Wszyscy uczestnicy otrzymali interferon; po\u0142owa z nich otrzyma\u0142a r\u00f3wnie\u017c T\u03b11 (1,6 mg trzy razy w tygodniu) przez 24 tygodnie. W 72. tygodniu utrata HBeAg by\u0142a wi\u0119ksza w przypadku kombinacji (45,8% vs 28,0%). R\u00f3\u017cnica ta (17,8%, 95% CI \u22121,2%\u201335,3%; p = 0,067) nie osi\u0105gn\u0119\u0142a jednak istotno\u015bci statystycznej. Inne wyniki \u2014 w tym serokonwersja HBeAg, normalizacja ALT, klirens HBV DNA i histologia w\u0105troby \u2014 by\u0142y podobne w obu grupach. Schemat leczenia by\u0142 dobrze tolerowany. Podsumowuj\u0105c, T\u03b11 wykaza\u0142 korzystn\u0105 tendencj\u0119 w zakresie utraty HBeAg, ale nie wykaza\u0142 znacz\u0105cej og\u00f3lnej przewagi [21]. T\u03b11 mo\u017ce r\u00f3wnie\u017c sprzyja\u0107 d\u0142u\u017cszej kontroli wirusa i lepszej poprawie wynik\u00f3w laboratoryjnych w por\u00f3wnaniu z interferonem, przy mniejszych skutkach ubocznych. You i wsp. (2001) przydzielili losowo 81 pacjent\u00f3w z przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B do grupy otrzymuj\u0105cej T\u03b11 (1,6 mg dwa razy w tygodniu przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy), interferon-\u03b1 (standardowy sze\u015bciomiesi\u0119czny schemat) lub historyczn\u0105 grup\u0119 kontroln\u0105 nieleczon\u0105. Pod koniec leczenia klirens HBV DNA wyni\u00f3s\u0142 55,6% w przypadku T\u03b11, 66,7% w przypadku interferonu i 6,7% w przypadku braku leczenia. Po sze\u015bciu miesi\u0105cach obserwacji grupa T\u03b11 wykaza\u0142a dalsz\u0105 popraw\u0119, a klirens HBV DNA wzr\u00f3s\u0142 do 72,2%, przewy\u017cszaj\u0105c interferon (39,4%) i grup\u0119 kontroln\u0105 (6,7%). Serokonwersja HBeAg po okresie obserwacji wynios\u0142a 55,6% w przypadku T\u03b11, 27,3% w przypadku interferonu i 3,3% w grupie kontrolnej. Normalizacja ALT osi\u0105gn\u0119\u0142a 61,1% w przypadku T\u03b11, 30,3% w przypadku interferonu i 10% w grupie kontrolnej. Ca\u0142kowita odpowied\u017a (normalizacja ALT oraz utrata HBV DNA i HBeAg) by\u0142a r\u00f3wnie\u017c wy\u017csza w przypadku T\u03b11 (55,6%) ni\u017c interferonu (27,3%). T\u03b11 powodowa\u0142 jedynie \u0142agodny dyskomfort w miejscu wstrzykni\u0119cia, podczas gdy interferon wywo\u0142ywa\u0142 objawy podobne do grypy. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, T\u03b11 zapewnia\u0142 silniejsz\u0105 i trwalsz\u0105 odpowied\u017a przy lepszej tolerancji [22].<\/p>\n Kr\u00f3tkie cykle leczenia tymozyn\u0105 \u03b11 (T\u03b11) mog\u0105 pom\u00f3c niekt\u00f3rym pacjentom z wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B, zw\u0142aszcza tym z ni\u017cszym wyj\u015bciowym mianem wirusa lub przej\u015bciowym wzrostem ALT podczas leczenia. Arase i wsp. (2003) przeprowadzili pilota\u017cowe badanie z randomizacj\u0105 z udzia\u0142em 16 pacjent\u00f3w. Por\u00f3wnali dwie strategie dawkowania: 0,8 mg vs 1,6 mg T\u03b11 (podawane intensywnie przez dwa tygodnie, a nast\u0119pnie dwa razy w tygodniu przez okres do 24 tygodni). Po 24 miesi\u0105cach 37,5% osi\u0105gn\u0119\u0142o pe\u0142n\u0105 odpowied\u017a (usuni\u0119cie HBeAg, ujemny wynik HBV DNA i normalizacja ALT). Pacjenci, u kt\u00f3rych podczas terapii wyst\u0105pi\u0142o tymczasowe podwy\u017cszenie ALT powy\u017cej 300 IU\/l, mieli wi\u0119ksze prawdopodobie\u0144stwo uzyskania odpowiedzi (p = 0,0029). Lepsze wyniki osi\u0105gn\u0119li r\u00f3wnie\u017c pacjenci, kt\u00f3rzy rozpocz\u0119li leczenie z ni\u017cszym poziomem HBV DNA (<100 Meq\/ml) (p = 0,0063). Nie stwierdzono istotnej r\u00f3\u017cnicy mi\u0119dzy dwiema dawkami T\u03b11 (p = 0,608). Leczenie by\u0142o dobrze tolerowane. Wyniki te sugeruj\u0105, \u017ce T\u03b11 mo\u017ce by\u0107 najskuteczniejszy u pacjent\u00f3w z okre\u015blonym profilem wyj\u015bciowym i aktywno\u015bci\u0105 immunologiczn\u0105 podczas terapii [23].\u00a0<\/span><\/p>\n Polimery kwasu nukleinowego (NAP) mog\u0105 znacznie hamowa\u0107 wirusa zapalenia w\u0105troby typu B i mog\u0105 dzia\u0142a\u0107 jeszcze lepiej w po\u0142\u0105czeniu z tymozyn\u0105 \u03b11 (T\u03b11). Al-Mahtab i wsp. (2016) opublikowali wyniki dw\u00f3ch bada\u0144 przeprowadzonych na pacjentach HBeAg-dodatnich, wcze\u015bniej nieleczonych. Monoterapia REP-2055 (n = 8) i monoterapia REP-2139-Ca (n = 12) spowodowa\u0142y znaczne zmniejszenie poziomu antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia w\u0105troby typu B (HBsAg) o 2\u20137 log i HBV DNA o 3\u20139 log, a jednocze\u015bnie wywo\u0142a\u0142y produkcj\u0119 przeciwcia\u0142 anty-HBs (10\u20131712 mIU\/ml). Dziewi\u0119ciu pacjent\u00f3w otrzyma\u0142o p\u00f3\u017aniej kr\u00f3tkotrwa\u0142\u0105 terapi\u0119 immunologiczn\u0105 pegylowanym interferonem lub T\u03b11. Po dodaniu tych \u015brodk\u00f3w immunologicznych 8 z 9 pacjent\u00f3w utraci\u0142o HBsAg, a u wszystkich przed zako\u0144czeniem leczenia odnotowano silny wzrost poziomu przeciwcia\u0142 anty-HBs. Trwa\u0142o\u015b\u0107 by\u0142a r\u00f3\u017cna: u niekt\u00f3rych bardzo niskie poziomy HBV DNA utrzymywa\u0142y si\u0119 przez 52\u2013290 tygodni, podczas gdy u innych nast\u0105pi\u0142 nawr\u00f3t w ci\u0105gu 12\u2013123 tygodni. REP-2139-Ca by\u0142 lepiej tolerowany ni\u017c REP-2055, chocia\u017c zg\u0142aszano dzia\u0142ania niepo\u017c\u0105dane, takie jak wypadanie w\u0142os\u00f3w, trudno\u015bci w po\u0142ykaniu i zmiany smaku. Podsumowuj\u0105c, wyniki te pokazuj\u0105, \u017ce NAP powoduj\u0105 znaczne zmniejszenie poziomu bia\u0142ek wirusowych i DNA, a po\u0142\u0105czenie ich z T\u03b11 lub pegylowanym interferonem dodatkowo wzmacnia eliminacj\u0119 HBsAg i odpowied\u017a przeciwcia\u0142 [24].\u00a0<\/span><\/p>\n Ponadto tymozyna \u03b11 (T\u03b11) mo\u017ce dor\u00f3wna\u0107 kr\u00f3tkotrwa\u0142emu dzia\u0142aniu interferonu i mo\u017ce utrzymywa\u0107 efekty d\u0142u\u017cej, powoduj\u0105c mniej skutk\u00f3w ubocznych. Andreone i wsp. (1996) przydzielili losowo 33 pacjent\u00f3w z przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B, u kt\u00f3rych stwierdzono obecno\u015b\u0107 antygenu HBe i HBV-DNA, do grupy otrzymuj\u0105cej T\u03b11 lub interferon-\u03b1 (IFN-\u03b1) przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy. Pi\u0119tnastu nieleczonych pacjent\u00f3w stanowi\u0142o grup\u0119 kontroln\u0105. Pod koniec terapii ca\u0142kowita odpowied\u017a, definiowana jako normalny poziom ALT i utrata HBV-DNA, wynios\u0142a 29,4% w przypadku T\u03b11 i 43,8% w przypadku IFN-\u03b1. Po sze\u015bciu miesi\u0105cach obserwacji trwa\u0142o\u015b\u0107 by\u0142a korzystniejsza w przypadku T\u03b11, gdzie 41,2% pacjent\u00f3w utrzyma\u0142o ca\u0142kowit\u0105 odpowied\u017a w por\u00f3wnaniu z 25% w przypadku IFN-\u03b1. Oba aktywne leki osi\u0105gn\u0119\u0142y lepsze wyniki ni\u017c brak terapii. R\u00f3\u017cni\u0142y si\u0119 r\u00f3wnie\u017c skutki uboczne: IFN-\u03b1 powodowa\u0142 typowe objawy grypopodobne, podczas gdy T\u03b11 by\u0142 dobrze tolerowany, powoduj\u0105c jedynie \u0142agodny dyskomfort w miejscu wstrzykni\u0119cia. Na podstawie wynik\u00f3w T\u03b11 zapewni\u0142 bezpieczniejsze leczenie i bardziej trwa\u0142\u0105 kontrol\u0119 po zako\u0144czeniu terapii [25]. Ponadto stosowanie tymozyny \u03b11 (T\u03b11) wraz z famcyklowirem mo\u017ce pom\u00f3c pacjentom z tolerancj\u0105 immunologiczn\u0105 w uzyskaniu kontroli immunologicznej. Lau i wsp. (2002) przydzielili losowo 96 pacjent\u00f3w z dodatnim wynikiem HBeAg w fazie tolerancji immunologicznej do grupy otrzymuj\u0105cej T\u03b11 wraz z famcyklowirem, sam famcyklowir lub brak leczenia przez 26 tygodni, a nast\u0119pnie obserwowali ich przez okres do 52 tygodni. W 26. tygodniu poziom HBV-DNA spad\u0142 bardziej w przypadku leczenia skojarzonego (\u22120,94 log10) ni\u017c w przypadku samego famcyklowiru (\u22120,70 log10; p < 0,001). W 52. tygodniu serokonwersja HBeAg wyst\u0105pi\u0142a u 15,6% pacjent\u00f3w otrzymuj\u0105cych kombinacj\u0119 lek\u00f3w, w por\u00f3wnaniu z 0% pacjent\u00f3w otrzymuj\u0105cych sam famcyklowir lub nieotrzymuj\u0105cych \u017cadnego leczenia (p = 0,053, silna tendencja). Pacjenci, u kt\u00f3rych wyst\u0105pi\u0142a odpowied\u017a na leczenie, wykazywali r\u00f3wnie\u017c silniejsz\u0105 aktywno\u015b\u0107 kom\u00f3rek T CD4\u207a (Th1) specyficznych dla HBV, co \u015bwiadczy\u0142o o poprawie funkcji odporno\u015bciowej. Bezpiecze\u0144stwo by\u0142o podobne we wszystkich grupach. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, T\u03b11 w po\u0142\u0105czeniu z famcyklowirem spowodowa\u0142o g\u0142\u0119bsze zahamowanie replikacji wirusa i wczesn\u0105 serokonwersj\u0119 poprzez reaktywacj\u0119 odpowiedzi immunologicznej [26].<\/p>\n W badaniu naukowym niekt\u00f3rzy pacjenci z wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B lepiej reagowali na terapi\u0119 tymozyn\u0105 \u03b11 (T\u03b11). Chien i wsp. (2006) losowo przydzielili 98 pacjent\u00f3w z przewlek\u0142ym HBV do grupy otrzymuj\u0105cej T\u03b11 przez 26 tygodni (T6), T\u03b11 przez 52 tygodnie (T12) lub bez leczenia. Ca\u0142kowita odpowied\u017a (normalny poziom ALT z klirensem HBeAg i HBV-DNA) by\u0142a silnie zwi\u0105zana ze stosowaniem T\u03b11 (OR 12,05), genotypem B w por\u00f3wnaniu z genotypem C (OR 3,75) oraz mutacjami precore (OR 6,29). Pacjenci z genotypem B reagowali lepiej ni\u017c pacjenci z genotypem C (52% vs 24%; p = 0,036). Przypadki z mutacj\u0105 precore r\u00f3wnie\u017c wykaza\u0142y lepsz\u0105 odpowied\u017a ni\u017c przypadki z typem dzikim (64% vs 19%; p = 0,002). Jednak przed\u0142u\u017cenie stosowania T\u03b11 z 26 do 52 tygodni ( ) nie przynios\u0142o znacz\u0105cej przewagi nad genotypem lub statusem mutacji. Wyniki te pokazuj\u0105, \u017ce dob\u00f3r pacjent\u00f3w na podstawie genotypu i mutacji wirusa mo\u017ce poprawi\u0107 wyniki leczenia T\u03b11 [27]. Ponadto 26-tygodniowa kuracja tymozyn\u0105 \u03b11 (T\u03b11) mo\u017ce przynie\u015b\u0107 op\u00f3\u017anione i trwa\u0142e poprawy, pozostaj\u0105c jednocze\u015bnie bezpieczn\u0105. Chien i wsp. (1998) przydzielili losowo 98 pacjent\u00f3w z przewlek\u0142ym HBV do grupy otrzymuj\u0105cej T\u03b11 przez 26 tygodni (T6), T\u03b11 przez 52 tygodnie (T12) lub do grupy obserwacyjnej. Po 18 miesi\u0105cach ca\u0142kowita odpowied\u017a wirusologiczna, definiowana jako klirens HBV-DNA i HBeAg, wynios\u0142a 40,6% w przypadku T6, 26,5% w przypadku T12 i 9,4% w przypadku braku leczenia. R\u00f3\u017cnica mi\u0119dzy T6 a grup\u0105 kontroln\u0105 by\u0142a statystycznie istotna (p = 0,004), natomiast w przypadku T12 zaobserwowano siln\u0105 tendencj\u0119 (p = 0,068). Odpowied\u017a utrzymywa\u0142a si\u0119 po zako\u0144czeniu leczenia, co sugeruje stopniowe przywracanie odporno\u015bci. Biopsje w\u0105troby wykaza\u0142y popraw\u0119 stanu zapalnego, zw\u0142aszcza w zrazikach, cho\u0107 zmniejszenie zw\u0142\u00f3knienia by\u0142o mniejsze. Nie nast\u0105pi\u0142o usuni\u0119cie HBsAg. Bezpiecze\u0144stwo by\u0142o doskona\u0142e, nie odnotowano \u017cadnych powa\u017cnych zdarze\u0144 niepo\u017c\u0105danych. Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, T\u03b11 by\u0142 skuteczny, dobrze tolerowany i wydawa\u0142 si\u0119 pomaga\u0107 uk\u0142adowi odporno\u015bciowemu w kontrolowaniu wirusa nawet po zako\u0144czeniu terapii [28].<\/p>\n Co wa\u017cne, stosowanie tymozyny \u03b11 wraz z lamiwudyn\u0105 po hepatektomii mo\u017ce hamowa\u0107 wirusa zapalenia w\u0105troby typu B i spowolni\u0107 nawr\u00f3t raka w\u0105troby. Cheng i wsp. (2006) obserwowali 33 pacjent\u00f3w z rakiem w\u0105trobowokom\u00f3rkowym (HCC) zwi\u0105zanym z wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B po operacji, por\u00f3wnuj\u0105c sam\u0105 operacj\u0119 z operacj\u0105 w po\u0142\u0105czeniu z lamivudyn\u0105 i T\u03b11. Po roku po\u0142\u0105czenie tych metod pozwoli\u0142o osi\u0105gn\u0105\u0107 100% zahamowanie HBV-DNA w por\u00f3wnaniu z zaledwie 6% w grupie poddanej samej operacji (p = 0,0016). Ponadto serokonwersja HBeAg by\u0142a wy\u017csza (62,5% vs 5,9%, p = 0,0157). Nawr\u00f3t nowotworu r\u00f3wnie\u017c wyst\u0105pi\u0142 p\u00f3\u017aniej w przypadku leczenia (mediana 7,0 vs 5,0 miesi\u0119cy, p = 0,0052). Co wi\u0119cej, mediana ca\u0142kowitego czasu prze\u017cycia by\u0142a wy\u017csza (10,0 vs 7,0 miesi\u0119cy, p = 0,1005), co sugeruje potencjaln\u0105 korzy\u015b\u0107 w zakresie prze\u017cycia, wart\u0105 dalszych bada\u0144 [29]. Podobnie, inne randomizowane badanie potwierdzi\u0142o te korzy\u015bci. Cheng i wsp. (2005) ponownie por\u00f3wnali sam\u0105 operacj\u0119 z operacj\u0105 w po\u0142\u0105czeniu z lamivudyn\u0105 i T\u03b11 u 33 pacjent\u00f3w z aktywnym HCC zwi\u0105zanym z HBV. Po up\u0142ywie roku terapia skojarzona osi\u0105gn\u0119\u0142a 100% supresj\u0119 HBV-DNA w por\u00f3wnaniu z 6% w przypadku samej operacji (p < 0,01), a serokonwersja HBeAg osi\u0105gn\u0119\u0142a 62,5% w por\u00f3wnaniu z 5,9% (p < 0,05). Ponadto nowotw\u00f3r powraca\u0142 rzadziej (81,3% vs 95,5%) i p\u00f3\u017aniej (mediana 7,0 vs 5,0 miesi\u0119cy, p < 0,01). W rezultacie prze\u017cywalno\u015b\u0107 poprawi\u0142a si\u0119 z 7,0 do 10,0 miesi\u0119cy (p < 0,01). Wyniki te przemawiaj\u0105 za dodaniem terapii przeciwwirusowej i immunomoduluj\u0105cej po zabiegu chirurgicznym w celu zahamowania HBV, op\u00f3\u017anienia nawrot\u00f3w i przed\u0142u\u017cenia prze\u017cywalno\u015bci [30].<\/p>\n Warto zauwa\u017cy\u0107, \u017ce dodanie tymozyny-\u03b11 po przezcewnikowej chemoembolizacji (TACE) mo\u017ce wzmocni\u0107 kr\u00f3tkoterminow\u0105 regeneracj\u0119 uk\u0142adu odporno\u015bciowego w zaawansowanym HCC. Fang i wsp. (2017) przydzielili losowo 30 pacjent\u00f3w do grupy otrzymuj\u0105cej sam\u0105 TACE lub TACE w po\u0142\u0105czeniu z T\u03b11 (1,6 mg podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu przez cztery tygodnie). W por\u00f3wnaniu z sam\u0105 TACE, po\u0142\u0105czenie tych terapii podnios\u0142o poziom kom\u00f3rek odporno\u015bciowych. Po czterech tygodniach liczba kom\u00f3rek T CD4\u207a by\u0142a wy\u017csza ni\u017c p u (43,2% vs 31,2%, p < 0,05), a liczba kom\u00f3rek T CD3\u207a i CD8\u207a r\u00f3wnie\u017c wzros\u0142a. Dodatkowo, markery autofagii (Beclin-1 i LC3) wzros\u0142y wcze\u015bnie, ale po trzech miesi\u0105cach powr\u00f3ci\u0142y do poziomu wyj\u015bciowego. Co wa\u017cne, nie zg\u0142oszono \u017cadnych nowych problem\u00f3w zwi\u0105zanych z bezpiecze\u0144stwem, co potwierdza, \u017ce T\u03b11 jest bezpiecznym sposobem na wczesn\u0105 regeneracj\u0119 uk\u0142adu odporno\u015bciowego po TACE [31]. Ponadto stosowanie tymozyny-\u03b11 wraz z TACE mo\u017ce poprawi\u0107 d\u0142ugoterminowe wyniki poprzez wzmocnienie aktywacji uk\u0142adu odporno\u015bciowego. Stefanini i wsp. (1998) przebadali 12 pacjent\u00f3w z zaawansowanym HCC leczonych T\u03b11 (900 \u03bcg\/m\u00b2 dwa razy w tygodniu przez sze\u015b\u0107 miesi\u0119cy) w po\u0142\u0105czeniu z TACE i por\u00f3wnali ich z dopasowan\u0105 grup\u0105 kontroln\u0105 leczon\u0105 wy\u0142\u0105cznie TACE. Po\u0142\u0105czenie tych metod by\u0142o dobrze tolerowane i poprawi\u0142o ca\u0142kowity czas prze\u017cycia, a korzy\u015bci sta\u0142y si\u0119 znacz\u0105ce od si\u00f3dmego miesi\u0105ca (p < 0,05). Ponadto analiza immunologiczna wykaza\u0142a wzrost liczby kom\u00f3rek T CD3\u207a i CD8\u207a po trzech miesi\u0105cach oraz wy\u017cszy poziom kom\u00f3rek NK (CD16\u207a\/CD56\u207a) po jednym miesi\u0105cu, co wskazuje na silniejsz\u0105 aktywacj\u0119 uk\u0142adu odporno\u015bciowego w po\u0142\u0105czeniu z TACE [32].<\/p>\n Tymozyna-\u03b11 mo\u017ce przyspieszy\u0107 powr\u00f3t do zdrowia i zmniejszy\u0107 powik\u0142ania w zagra\u017caj\u0105cej \u017cyciu ostrej niewydolno\u015bci w\u0105troby zwi\u0105zanej z przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniem w\u0105troby typu B (ACLF). Chen i wsp. (2022) przydzielili losowo 120 pacjent\u00f3w do grupy otrzymuj\u0105cej standardow\u0105 opiek\u0119 lub standardow\u0105 opiek\u0119 w po\u0142\u0105czeniu z T\u03b11 (1,6 mg dziennie przez tydzie\u0144, a nast\u0119pnie dwa razy w tygodniu do 12 tygodnia). Po 90 dniach prze\u017cywalno\u015b\u0107 bez przeszczepu by\u0142a wy\u017csza w przypadku T\u03b11 (75,0% vs 53,4%, p = 0,030). Ponadto nowe zaka\u017cenia wyst\u0119powa\u0142y rzadziej (32,1% vs 58,6%, p = 0,005), podobnie jak encefalopatia w\u0105trobowa (8,9% vs 24,1%, p = 0,029) i zgony zwi\u0105zane z zaka\u017ceniami (8,9% vs 24,1%, p = 0,029). Co wa\u017cne, leczenie by\u0142o dobrze tolerowane, co potwierdza, \u017ce T\u03b11 jest cennym dodatkiem wzmacniaj\u0105cym odporno\u015b\u0107 w przypadku ci\u0119\u017ckiej niewydolno\u015bci w\u0105troby zwi\u0105zanej z HBV [33].<\/p>\n W wi\u0119kszo\u015bci bada\u0144 klinicznych dotycz\u0105cych tymozyny-\u03b11 (T\u03b11) stosowano dawk\u0119 podsk\u00f3rn\u0105 (SC) wynosz\u0105c\u0105 1,6 mg dwa razy w tygodniu, <\/b>zazwyczaj przez 24\u201352 tygodnie. <\/b>W niekt\u00f3rych badaniach testowano dawk\u0119 0,8 mg SC dwa razy w tygodniu lub dawk\u0119 opart\u0105 na powierzchni cia\u0142a (oko\u0142o 900 \u00b5g\/m\u00b2 SC dwa razy w tygodniu). W wybranych ostrych przypadkach, takich jak niewydolno\u015b\u0107 w\u0105troby zwi\u0105zana z HBV, odnotowano kr\u00f3tkie schematy \u201e\u0142adowania\u201d (codzienne dawkowanie przez 1 tydzie\u0144 przed przej\u015bciem na dawk\u0119 dwa razy w tygodniu).<\/p>\n W przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniu w\u0105troby typu B (HBV) zar\u00f3wno pacjenci HBeAg-dodatni, jak i ujemni byli najcz\u0119\u015bciej leczeni dawk\u0105 1,6 mg SC dwa razy w tygodniu przez 6\u201312 miesi\u0119cy; w japo\u0144skim badaniu wykazano lepsz\u0105 odpowied\u017a na dawk\u0119 1,6 mg ni\u017c na dawk\u0119 0,8 mg. W terapii skojarzonej z lekami przeciwwirusowymi (np. entekawirem, famcyklowirem, interferonem) r\u00f3wnie\u017c stosowano zazwyczaj dawk\u0119 1,6 mg dwa razy w tygodniu. W przypadku marsko\u015bci w\u0105troby wywo\u0142anej HBV w du\u017cych badaniach do standardowej terapii analogami nukleozyd\u00f3w (t) dodano dawk\u0119 1,6 mg podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu przez oko\u0142o 52 tygodnie. W przypadku ostrej niewydolno\u015bci w\u0105troby na tle przewlek\u0142ej niewydolno\u015bci w\u0105troby (ACLF) zwi\u0105zanej z HBV w jednym badaniu podawano dawk\u0119 1,6 mg dziennie przez pierwszy tydzie\u0144, a nast\u0119pnie dwa razy w tygodniu do 12. tygodnia. Po operacji w\u0105troby lub przezcewnikowej chemoembolizacji (TACE) w przypadku raka w\u0105trobowokom\u00f3rkowego (HCC) zwi\u0105zanego z HBV, T\u03b11 podawano r\u00f3wnie\u017c w dawce 1,6 mg podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu, podczas gdy w niekt\u00f3rych wcze\u015bniejszych badaniach stosowano dawk\u0119 900 \u00b5g\/m\u00b2 podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu.<\/p>\n W przewlek\u0142ym wirusowym zapaleniu w\u0105troby typu C (HCV) T\u03b11 \u0142\u0105czono z terapi\u0105 opart\u0105 na interferonie w dawce 1\u20131,6 mg podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu przez 24\u201348 tygodni; monoterapia w dawce 900 \u00b5g\/m\u00b2 dwa razy w tygodniu przez 6 miesi\u0119cy by\u0142a nieskuteczna. Badania dawka-odpowied\u017a wykaza\u0142y silniejsze dzia\u0142anie immunologiczne przy dawce 3,2 mg podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu w por\u00f3wnaniu z dawk\u0105 1,6 mg, ale schemat dawkowania 1,6 mg pozostaje najcz\u0119\u015bciej stosowany.<\/p>\n Praktyczne wnioski<\/b><\/p>\n W przypadku wirusowego zapalenia w\u0105troby typu B i C najcz\u0119\u015bciej stosowanym i najlepiej zbadanym schematem jest dawka 1,6 mg podsk\u00f3rnie dwa razy w tygodniu przez 24 do 52 tygodni. Dostosowania s\u0105 uzale\u017cnione od stanu pacjenta:<\/p>\n Og\u00f3lnie rzecz bior\u0105c, 1,6 mg dwa razy w tygodniu stanowi standardow\u0105 podstaw\u0119 dla wi\u0119kszo\u015bci zastosowa\u0144 klinicznych.<\/p>\n Ten artyku\u0142 zosta\u0142 napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwi\u0119kszenie \u015bwiadomo\u015bci na temat omawianej substancji. Wa\u017cne jest, aby zaznaczy\u0107, \u017ce artyku\u0142 dotyczy substancji og\u00f3lnie \u2013 nie jest to opis konkretnego produktu (odczynnika chemicznego). Nie sugerujemy stosowania odczynnik\u00f3w chemicznych na ludziach \u2013 jest to zakazane przez prawo, aby produkt m\u00f3g\u0142 by\u0107 stosowany do leczenia musi by\u0107 zarejestrowany jako lek. Informacje zawarte w tek\u015bcie bazuj\u0105 na dost\u0119pnych badaniach naukowych i nie maj\u0105 s\u0142u\u017cy\u0107 jako porada medyczna ani nie promuj\u0105 samoleczenia. Czytelnik powinien konsultowa\u0107 wszelkie decyzje dotycz\u0105ce zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalist\u0105 zdrowia.<\/p>\n \u6587\u732e\u306b\u57fa\u3065\u304f\u3001\u7269\u8cea\u300c\u30c1\u30e2\u30b7\u30f3\u03b11\u300d\u306e\u6f5c\u5728\u7684\u306a\u4f5c\u7528\u306b\u95a2\u3059\u308b\u8aac\u660e\u3002\uff08\u3053\u308c\u306f\u88fd\u54c1\u306e\u8aac\u660e\u3067\u306f\u3042\u308a\u307e\u305b\u3093\u3002\u30da\u30fc\u30b8\u4e0b\u90e8\u306b\u514d\u8cac\u4e8b\u9805\u304c\u3042\u308a\u307e\u3059\uff09\u200b \u30c1\u30e2\u30b7\u30f3\u03b11\uff08T\u03b11\uff09\u306f\u3001\u2026\u304b\u3089\u69cb\u6210\u3055\u308c\u308b\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u3067\u3059\u3002<\/p>","protected":false},"author":7908,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_monsterinsights_skip_tracking":false,"footnotes":""},"categories":[],"tags":[],"class_list":["post-36869","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","beh-no-thumb"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36869","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7908"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=36869"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/36869\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=36869"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=36869"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/bioevidencehub.com\/ja\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=36869"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}Tymozyna \u03b11 w chorobach w\u0105troby zwi\u0105zanych z marsko\u015bci\u0105<\/strong><\/h2>\n
Tymozyna \u03b11 (T\u03b11) i leczenie wirusowego zapalenia w\u0105troby typu C<\/h2>\n
Tymozyna \u03b11 (T\u03b11) i leczenie zapalenia w\u0105troby typu B<\/h2>\n
Tymozyna \u03b11 (T\u03b11) w raku w\u0105troby i ci\u0119\u017ckim zapaleniu w\u0105troby typu B<\/h2>\n
Typowe dawkowanie kliniczne tymozyny \u03b11 (T\u03b11)<\/h2>\n
\n
Disclaimer<\/h2>\n
Referencje<\/h2>\n
\n