Peptyd Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) by\u0142 podawany w opublikowanych badaniach na zwierz\u0119tach i w eksperymentach laboratoryjnych w bardzo r\u00f3\u017cnych porach, z r\u00f3\u017cn\u0105 cz\u0119stotliwo\u015bci\u0105 i przez r\u00f3\u017cne okresy. \u017badne kontrolowane badania z udzia\u0142em ludzi nie ustali\u0142y jednak najlepszej pory dnia, przewagi stosowania rano nad wieczorem ani ustandaryzowanego cyklu klinicznego. [1\u20138]<\/p>\n
Pytania takie jak \u201ekiedy stosowa\u0107 Epitalon\u201d, \u201eEpitalon rano czy wieczorem\u201d oraz \u201ejak d\u0142ugo powinien trwa\u0107 cykl Epitalon?\u201d s\u0105 cz\u0119sto omawiane w internecie tak, jakby istnia\u0142 jeden standardowy protok\u00f3\u0142. Opublikowana literatura naukowa nie potwierdza takiego uproszczenia.<\/p>\n
W niekt\u00f3rych badaniach stosowano pi\u0119\u0107 kolejnych dni podawania w ka\u017cdym miesi\u0105cu, w innych Epitalon podawano pi\u0119\u0107 razy w tygodniu przez wiele miesi\u0119cy, a jeszcze inne obejmowa\u0142y kr\u00f3tkotrwa\u0142\u0105 ekspozycj\u0119 donosow\u0105 u szczur\u00f3w. Badania z podaniem doustnym trwa\u0142y czasem miesi\u0105c. W badaniach rytmu dobowego mierzono nocne st\u0119\u017cenie melatoniny lub wieczorne odpowiedzi hormonalne, jednak pory wykonywania pomiar\u00f3w nie nale\u017cy uto\u017csamia\u0107 z dowodem na to, \u017ce sam Epitalon powinien by\u0107 podawany wieczorem.<\/p>\n
Epitalon by\u0142 podawany wed\u0142ug wielu r\u00f3\u017cnych schemat\u00f3w badawczych, a nie o jednej standardowej porze. Badania na zwierz\u0119tach obejmowa\u0142y mi\u0119dzy innymi pi\u0119\u0107 kolejnych dni podawania w ka\u017cdym miesi\u0105cu, pi\u0119\u0107 poda\u0144 tygodniowo przez wiele miesi\u0119cy, pojedyncze ostre ekspozycje donosowe oraz miesi\u0119czne schematy doustne. Harmonogram dobierano do badanego punktu ko\u0144cowego, a nie na podstawie zwalidowanego protoko\u0142u leczenia ludzi. [1\u20136]<\/p>\n
Jeden z najbardziej przejrzystych przyk\u0142ad\u00f3w pochodzi z d\u0142ugoterminowego badania starzenia u myszy. Samice myszy SHR pochodzenia szwajcarskiego otrzymywa\u0142y 1 \u03bcg Epitalon podsk\u00f3rnie przez pi\u0119\u0107 kolejnych dni ka\u017cdego miesi\u0105ca, pocz\u0105wszy od trzeciego miesi\u0105ca \u017cycia a\u017c do naturalnej \u015bmierci. [1]<\/p>\n
W innym badaniu na samicach myszy CBA zastosowano podobny schemat miesi\u0119czny, ale ni\u017csz\u0105 ilo\u015b\u0107 eksperymentaln\u0105: 0,1 \u03bcg na zwierz\u0119 przez pi\u0119\u0107 kolejnych dni ka\u017cdego miesi\u0105ca, pocz\u0105wszy od sz\u00f3stego miesi\u0105ca \u017cycia a\u017c do naturalnej \u015bmierci. [2]<\/p>\n
Inne badania nie wykorzystywa\u0142y cykli miesi\u0119cznych. W jednym d\u0142ugoterminowym badaniu karcynogenezy u myszy Epitalon podawano w iniekcji pi\u0119\u0107 razy w tygodniu przez 6,5 miesi\u0105ca. [3]<\/p>\n
Z kolei w badaniu na szczurach Epithalon podawano doustnie przez jeden miesi\u0105c, analizuj\u0105c aktywno\u015b\u0107 enzym\u00f3w jelita cienkiego. [4]<\/p>\n
W badaniu neurofizjologicznym na szczurach zastosowano ostre podanie donosowe, po kt\u00f3rym w kr\u00f3tkim czasie rejestrowano aktywno\u015b\u0107 neuron\u00f3w korowych, zamiast prowadzi\u0107 d\u0142ugotrwa\u0142y cykl podawania. [5]<\/p>\n
Przyk\u0142ady te pokazuj\u0105, \u017ce moment i schemat podawania Epitalon zale\u017ca\u0142y od konkretnego pytania naukowego.<\/p>\n
Opublikowane badania nie wykaza\u0142y, \u017ce Epitalon powinien by\u0107 podawany konkretnie rano lub wieczorem. Chocia\u017c w kilku badaniach mierzono wieczorne lub nocne st\u0119\u017cenie melatoniny ze wzgl\u0119du na zwi\u0105zek Epitalon z funkcj\u0105 szyszynki i rytmem dobowym, wykonywanie pomiar\u00f3w podczas biologicznej nocy nie stanowi dowodu na przewag\u0119 wieczornego podawania. [6\u20138]<\/p>\n
Pytanie dotycz\u0105ce stosowania rano lub wieczorem wynika w du\u017cej mierze z bada\u0144 nad melatonin\u0105.<\/p>\n
Melatonina naturalnie podlega rytmowi dobowemu, a jej st\u0119\u017cenie wzrasta podczas biologicznej nocy. Badacze analizuj\u0105cy mo\u017cliwo\u015b\u0107 wp\u0142ywu Epitalon na zwi\u0105zane z wiekiem zmiany funkcji szyszynki cz\u0119sto mierzyli wi\u0119c melatonin\u0119 wieczorem lub w nocy.<\/p>\n
Na przyk\u0142ad w badaniu na naczelnych Epitalon znacz\u0105co stymulowa\u0142 wieczorn\u0105 syntez\u0119 melatoniny u starzej\u0105cych si\u0119 rezus\u00f3w i by\u0142 zwi\u0105zany z normalizacj\u0105 rytmu dobowego kortyzolu. [6]<\/p>\n
W innym badaniu na rezusach stwierdzono ni\u017csze nocne st\u0119\u017cenie melatoniny u starszych zwierz\u0105t i analizowano, czy Epitalon mo\u017ce wp\u0142ywa\u0107 na zwi\u0105zane z wiekiem zaburzenia hormonalne. [7]<\/p>\n
W osobnej publikacji obejmuj\u0105cej stare ma\u0142py i osoby starsze opisano przywr\u00f3cenie nocnego poziomu endogennej melatoniny oraz normalizacj\u0119 jej rytmu dobowego po zastosowaniu peptyd\u00f3w szyszynki. [8]<\/p>\n
\u017badne z tych wynik\u00f3w nie ustanawia jednak klinicznej zasady, zgodnie z kt\u00f3r\u0105 Epitalon powinien by\u0107 podawany przed snem.<\/p>\n
Pokazuj\u0105 one przede wszystkim, \u017ce noc jest wa\u017cnym okresem pomiarowym w badaniach hormon\u00f3w zwi\u0105zanych z rytmem dobowym.<\/p>\n
Nie ustalono najlepszej pory dnia na stosowanie Epitalon. W opublikowanej literaturze nie ma kontrolowanego badania z udzia\u0142em ludzi bezpo\u015brednio por\u00f3wnuj\u0105cego podanie rano i wieczorem oraz wykazuj\u0105cego lepsz\u0105 skuteczno\u015b\u0107, wch\u0142anianie, bezpiecze\u0144stwo, wp\u0142yw na sen, odpowied\u017a melatoninow\u0105 lub efekty zwi\u0105zane z d\u0142ugowieczno\u015bci\u0105 o jednej z tych p\u00f3r.<\/p>\n
Rzetelna odpowied\u017a oparta na dowodach na pytanie \u201ejaka jest najlepsza pora na stosowanie Epitalon?\u201d wymaga\u0142aby badania bezpo\u015brednio por\u00f3wnuj\u0105cego podanie o r\u00f3\u017cnych porach dnia.<\/p>\n
Badacze mogliby na przyk\u0142ad por\u00f3wna\u0107 podawanie rano i wieczorem przy zachowaniu tej samej dawki, drogi podania, czasu trwania, badanej populacji oraz warunk\u00f3w eksperymentalnych. Nast\u0119pnie mo\u017cna by\u0142oby oceni\u0107 farmakokinetyk\u0119, melatonin\u0119, faz\u0119 rytmu dobowego, sen, dzia\u0142ania niepo\u017c\u0105dane lub inny wcze\u015bniej okre\u015blony punkt ko\u0144cowy.<\/p>\n
Dost\u0119pna literatura dotycz\u0105ca Epitalon nie zawiera takiego badania.<\/p>\n
Rozr\u00f3\u017cnienie to jest istotne, poniewa\u017c chronobiologia mo\u017ce sprawia\u0107, \u017ce pora podania ma znaczenie biologiczne, nie wskazuj\u0105c jednocze\u015bnie, jaka konkretnie pora jest w\u0142a\u015bciwa.<\/p>\n
Sama melatonina jest silnie zale\u017cna od czasu. W innych kontekstach eksperymentalnych odpowied\u017a biologiczna na melatonin\u0119 mo\u017ce zmienia\u0107 si\u0119 zale\u017cnie od fazy rytmu dobowego. Ta og\u00f3lna zasada chronobiologii nie oznacza jednak, \u017ce Epitalon ma taki sam profil zale\u017cno\u015bci od pory podania.<\/p>\n
Zalecanie stosowania Epitalon rano lub wieczorem wy\u0142\u0105cznie na podstawie bada\u0144 dotycz\u0105cych melatoniny by\u0142oby wi\u0119c wyj\u015bciem poza dost\u0119pne dowody.<\/p>\n
Cykle badawcze Epitalon obejmowa\u0142y okresy od pojedynczej ostrej ekspozycji, przez powtarzane pi\u0119ciodniowe cykle miesi\u0119czne i miesi\u0119czne badania z podaniem doustnym, a\u017c po wielomiesi\u0119czne powtarzane podawanie oraz schematy obejmuj\u0105ce znaczn\u0105 cz\u0119\u015b\u0107 \u017cycia zwierz\u0119cia. Nie istnieje jedna opublikowana d\u0142ugo\u015b\u0107 cyklu, kt\u00f3ra zosta\u0142aby zwalidowana jako optymalny schemat dla ludzi. [1\u20135]<\/p>\n
Czas trwania w du\u017cej mierze zale\u017ca\u0142 od tego, co badacze zamierzali mierzy\u0107.<\/p>\n
W kilku klasycznych badaniach dotycz\u0105cych starzenia i nowotwor\u00f3w stosowano pi\u0119\u0107 kolejnych dni podawania w ka\u017cdym miesi\u0105cu.<\/p>\n
W eksperymencie dotycz\u0105cym d\u0142ugowieczno\u015bci u myszy SHR pi\u0119ciodniowy cykl miesi\u0119czny rozpoczynano w trzecim miesi\u0105cu \u017cycia i kontynuowano a\u017c do naturalnej \u015bmierci. [1]<\/p>\n
W badaniu na myszach CBA stosowano taki sam pi\u0119ciodniowy schemat miesi\u0119czny, rozpoczynaj\u0105c go w sz\u00f3stym miesi\u0105cu \u017cycia. [2]<\/p>\n
W eksperymencie na transgenicznych myszach HER-2\/neu Epithalon r\u00f3wnie\u017c podawano przez pi\u0119\u0107 kolejnych dni ka\u017cdego miesi\u0105ca, pocz\u0105wszy od drugiego miesi\u0105ca \u017cycia. [9]<\/p>\n
Inne badania wykorzystywa\u0142y bardziej ci\u0105g\u0142y schemat.<\/p>\n
W jednym d\u0142ugoterminowym eksperymencie na myszach C3H\/He Epitalon podawano pi\u0119\u0107 razy w tygodniu przez 6,5 miesi\u0105ca. [3]<\/p>\n
Stare szczury Wistar otrzymywa\u0142y Epithalon doustnie przez jeden miesi\u0105c w badaniu dotycz\u0105cym enzym\u00f3w jelitowych. [4]<\/p>\n
Badania neurofizjologiczne z podaniem donosowym mia\u0142y zupe\u0142nie inn\u0105 konstrukcj\u0119. Epitalon podawano jednorazowo znieczulonym szczurom, a nast\u0119pnie w kr\u00f3tkim oknie eksperymentalnym rejestrowano aktywno\u015b\u0107 neuron\u00f3w korowych. [5]<\/p>\n
Okre\u015blenie \u201ecykl Epitalon\u201d opisuje wi\u0119c wiele r\u00f3\u017cnych historycznych protoko\u0142\u00f3w, a nie jeden oparty na dowodach standard kliniczny.<\/p>\n
W opublikowanych badaniach Epitalon stosowano z cz\u0119stotliwo\u015bci\u0105 od pojedynczej ekspozycji eksperymentalnej, przez codzienne podawanie podczas kr\u00f3tkich cykli, po pi\u0119\u0107 poda\u0144 tygodniowo oraz pi\u0119\u0107 kolejnych dni podawania powtarzanych co miesi\u0105c. Cz\u0119stotliwo\u015b\u0107 r\u00f3\u017cni\u0142a si\u0119 zale\u017cnie od gatunku i punktu ko\u0144cowego, a \u017cadna cz\u0119stotliwo\u015b\u0107 dawkowania u ludzi nie zosta\u0142a ustalona jako klinicznie optymalna. [1\u20135,9]<\/p>\n
Cz\u0119stotliwo\u015b\u0107 i czas trwania nale\u017cy rozpatrywa\u0107 oddzielnie.<\/p>\n
Badanie mo\u017ce wykorzystywa\u0107 kr\u00f3tki, ale powtarzany cykl, na przyk\u0142ad pi\u0119\u0107 kolejnych dni podawania ka\u017cdego miesi\u0105ca.<\/p>\n
Inne mo\u017ce obejmowa\u0107 cz\u0119st\u0105 i d\u0142ugotrwa\u0142\u0105 ekspozycj\u0119, na przyk\u0142ad pi\u0119\u0107 poda\u0144 w tygodniu przez kilka miesi\u0119cy.<\/p>\n
W badaniu na myszach SHR stosowano pi\u0119\u0107 kolejnych codziennych iniekcji ka\u017cdego miesi\u0105ca. [1]<\/p>\n
W badaniu HER-2\/neu r\u00f3wnie\u017c stosowano pi\u0119\u0107 kolejnych dni podawania ka\u017cdego miesi\u0105ca. [9]<\/p>\n
W badaniu na myszach C3H\/He wykonywano pi\u0119\u0107 iniekcji tygodniowo przez 6,5 miesi\u0105ca. [3]<\/p>\n
Natomiast w ostrym badaniu donosowym na szczurach analizowano pojedyncze podanie, po kt\u00f3rym natychmiast rejestrowano aktywno\u015b\u0107 neuronaln\u0105. [5]<\/p>\n
Schemat\u00f3w tych nie mo\u017cna por\u00f3wnywa\u0107 wy\u0142\u0105cznie poprzez liczb\u0119 poda\u0144. Pi\u0119ciodniowy miesi\u0119czny protok\u00f3\u0142 dotycz\u0105cy starzenia i jednorazowy donosowy eksperyment elektrofizjologiczny odpowiadaj\u0105 na ca\u0142kowicie r\u00f3\u017cne pytania biologiczne.<\/p>\n
Efekty Epitalon mierzono w bardzo r\u00f3\u017cnych przedzia\u0142ach czasowych \u2014 od minut po podaniu donosowym, przez nocne pomiary hormon\u00f3w i miesi\u0119czne biochemiczne punkty ko\u0144cowe, po wielomiesi\u0119czne wyniki dotycz\u0105ce nowotwor\u00f3w oraz prze\u017cycie przez ca\u0142e \u017cycie. Nie istnieje wi\u0119c jeden oparty na dowodach \u201eczas pocz\u0105tku dzia\u0142ania\u201d, kt\u00f3ry pozwala\u0142by przewidzie\u0107, kiedy dana osoba odczuje efekt. [1,3\u20138]<\/p>\n
Znaczenie pocz\u0105tku dzia\u0142ania zale\u017cy ca\u0142kowicie od ocenianego punktu ko\u0144cowego.<\/p>\n
W donosowym badaniu kory nowej szczura badacze rejestrowali spontaniczn\u0105 aktywno\u015b\u0107 neuron\u00f3w korowych po ostrej ekspozycji i obserwowali zmiany w kolejnych minutach. [5]<\/p>\n
By\u0142 to elektrofizjologiczny punkt ko\u0144cowy, a nie objaw kliniczny czy efekt terapeutyczny.<\/p>\n
U starszych rezus\u00f3w badacze mierzyli wieczorne lub nocne st\u0119\u017cenie melatoniny, poniewa\u017c hormon ten podlega rytmowi dobowemu. W jednym badaniu opisano znacz\u0105c\u0105 stymulacj\u0119 wieczornego poziomu melatoniny u starzej\u0105cych si\u0119 ma\u0142p. [6]<\/p>\n
W badaniach z udzia\u0142em ludzi i ma\u0142p r\u00f3wnie\u017c oceniano nocn\u0105 melatonin\u0119 w kontek\u015bcie zwi\u0105zanych z wiekiem zaburze\u0144 rytmu dobowego. [8]<\/p>\n
W eksperymencie dotycz\u0105cym enzym\u00f3w jelitowych u szczur\u00f3w wyniki oceniano po miesi\u0105cu podawania doustnego. [4]<\/p>\n
Badanie nowotwor\u00f3w u myszy C3H\/He trwa\u0142o 6,5 miesi\u0105ca, a rozw\u00f3j nowotwor\u00f3w i toksyczno\u015b\u0107 oceniano w tym okresie. [3]<\/p>\n
Niekt\u00f3re badania nad starzeniem rozpoczyna\u0142y podawanie stosunkowo wcze\u015bnie i kontynuowa\u0142y je a\u017c do naturalnej \u015bmierci zwierz\u0105t, dlatego ostatecznymi punktami ko\u0144cowymi by\u0142y d\u0142ugo\u015b\u0107 \u017cycia i rozw\u00f3j spontanicznych nowotwor\u00f3w. [1,2]<\/p>\n
R\u00f3\u017cnice te oznaczaj\u0105, \u017ce stwierdzenie \u201eEpitalon dzia\u0142a po X dniach\u201d nie znajduje potwierdzenia w literaturze.<\/p>\n
Tak, czas i schemat bada\u0144 r\u00f3\u017cni\u0142y si\u0119 zale\u017cnie od drogi podania, ale wynika\u0142o to z konstrukcji eksperyment\u00f3w, a nie z dowod\u00f3w wskazuj\u0105cych, \u017ce ka\u017cda droga wymaga okre\u015blonej pory dnia u ludzi. W badaniach donosowych cz\u0119sto analizowano szybkie odpowiedzi neuronalne, w badaniach doustnych oceniano d\u0142u\u017csze efekty dotycz\u0105ce przewodu pokarmowego, natomiast badania z iniekcjami cz\u0119sto obejmowa\u0142y powtarzane protoko\u0142y dotycz\u0105ce starzenia lub nowotwor\u00f3w, trwaj\u0105ce tygodnie, miesi\u0105ce lub ca\u0142e \u017cycie zwierz\u0105t.<\/p>\n
Epitalon podawany donosowo badano przede wszystkim u szczur\u00f3w.<\/p>\n
W eksperymencie dotycz\u0105cym kory nowej z 2007 roku podanie donosowe wykorzystano specjalnie do analizy szybkich zmian aktywno\u015bci neuronalnej. [5]<\/p>\n
Kr\u00f3tki czas pomiaru by\u0142 wi\u0119c odpowiedni dla tego konkretnego pytania naukowego.<\/p>\n
Nie ustala to jednak, kiedy Epitalon podawany donosowo powinien by\u0107 stosowany przez ludzi.<\/p>\n
Badania z podaniem doustnym zwykle koncentrowa\u0142y si\u0119 na wolniej rozwijaj\u0105cych si\u0119 efektach biologicznych.<\/p>\n
W badaniu jelitowym na starych szczurach Wistar Epithalon podawano doustnie przez jeden miesi\u0105c przed ocen\u0105 aktywno\u015bci enzym\u00f3w. [4]<\/p>\n
Nie ma solidnych danych farmakokinetycznych u ludzi pokazuj\u0105cych, czy stosowanie rano, wieczorem, na czczo lub po posi\u0142ku istotnie zmienia ekspozycj\u0119 na doustny Epitalon.<\/p>\n
Podanie podsk\u00f3rne dominuje w klasycznej literaturze dotycz\u0105cej gerontologii i karcynogenezy.<\/p>\n
Badania te cz\u0119sto wykorzystywa\u0142y powtarzane cykle trwaj\u0105ce wiele miesi\u0119cy lub a\u017c do naturalnej \u015bmierci, zamiast koncentrowa\u0107 si\u0119 na natychmiastowych efektach zale\u017cnych od pory dnia. [1\u20133,9]<\/p>\n
Historyczne protoko\u0142y iniekcyjne dostarczaj\u0105 wi\u0119c informacji przede wszystkim o cz\u0119stotliwo\u015bci i czasie trwania, ale zazwyczaj nie wskazuj\u0105 preferowanej pory podania w rytmie dobowym.<\/p>\n
Badania wskazuj\u0105 na wyra\u017an\u0105 r\u00f3\u017cnic\u0119 pomi\u0119dzy czasem podania, czasem wykonywania pomiar\u00f3w oraz struktur\u0105 cyklu.<\/p>\n