Semaxi annustamine: põhjalik ja usaldusväärne juhend

Milline on Semaxi mõistlik algannus?

Enne kui asume numbrite juurde, räägime ausalt ühest olulisest asjast: Semaxi jaoks ei ole olemas ametlikult kindlaksmääratud ega FDA poolt heaks kiidetud algannust inimestele, kuna Semax ei ole kunagi läbinud lääne kliiniliste uuringute annustamisprotokolle.

Olemas on ulatuslik kogum Venemaa kliinilisi uuringuid ja loomkatsetusi, mis annab mõistliku ülevaate tegelikult katsetatud ja kasutatud annustest. Avaldatud Venemaa kliinilises kirjanduses olid insuldijärgsetele patsientidele manustatavad nina kaudu manustatavad annused vahemikus 12–18 milligrammi päevas [1], samas kui paljudes väiksemates loomade käitumuslikes ja kognitiivsetes uuringutes kasutati märkimisväärselt madalamaid annuseid vahemikus 0,05–0,5 milligrammi kehakaalu kilogrammi kohta [2], [3]. See on üsna lai vahemik ning sobiv annus sõltub tegelikult sellest, mida soovitakse saavutada ja millisele uuringurühmale see viitab.

Semaxi kasutamisega alles alustavale inimesele on uuringutest ilmnev üldpõhimõte – mida järgib enamik nootroopikumide kogukondade liikmeid – alustada madala annusega ja jälgida organismi reaktsiooni enne annuse suurendamist. Loomkatsed näitavad järjekindlalt, et Semax ei järgi lihtsat põhimõtet „mida rohkem, seda parem”. Ühes hüpoksia-vastases uuringus järgisid Semaxi mõjud tegelikult kellakujulist kõverat, mitte sirget joont – tõhusus suurenes koos annusega teatud punktini, seejärel hakkas see suuremate annuste juures vähenema [4]. See on oluline detail, sest see näitab, et annuse suurendamine ei pruugi tingimata tuua rohkem kasu ning enda jaoks sobiva madalama efektiivse vahemiku leidmine on Semaxi puhul olulisem kui mõnede teiste ühendite puhul.

Milline on minimaalne efektiivne annus?

Olemasolevate uuringute põhjal põhjustasid isegi üsna väikesed annused mõõdetavaid tulemusi. Rottidel läbi viidud uuringutes, milles analüüsiti BDNF-i ja geenide ekspressiooni muutusi, piisas vaid 50 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta ühekordsest nina kaudu manustatud annusest, et põhjustada BDNF-i märkimisväärset suurenemist hipokampuses [5]. Inimeste puhul tähendab selline mikrogrammi-kilogrammi suhe suhteliselt väikest kogudoosi. Tuleb siiski rõhutada, et loomade ja inimeste annuste ümberarvestamine ei ole lihtne korrutamine ega tohiks seda ka sellisena käsitleda.

Praktiliselt tähendab see, et Semax ei näi vajavat suuri koguseid, et hakata avaldama bioloogilist mõju. Varastes Venemaa kliinilistes uuringutes, mis käsitlesid kognitiivseid ja tähelepanuvõime eeliseid tervetel inimestel, kasutati annuseid vahemikus 0,015–0,050 milligrammi kehakaalu kilogrammi kohta, manustatuna nina kaudu [6]. Keskmise täiskasvanu puhul tähendab see umbes 1–4 milligrammi. See annab ajalooliste kliiniliste uuringute põhjal mõistliku võrdluspunkti minimaalse efektiivse annuse kohta, kuigi ükski ametlik annuste vahemikku käsitlev uuring ei ole täpset künnist kindlaks määranud.

Kuidas annust aja jooksul suurendada?

Kui alustad nullist, on kättesaadava farmakoloogilise teabe põhjal kõige mõistlikum lähenemisviis alustada uuritud vahemiku alumisest piirist, anda organismile paar päeva aega, et näha, kuidas see reageerib, ning suurendada annust järk-järgult ainult vajaduse korral — selle asemel, et minna otse üle suurematele annustele, mida kasutatakse kliinilistes insuldi raviprotokollides. Insuldi läbinud patsiendid, kes said 12–18 milligrammi päevas [1], võitlesid tõsise terviseprobleemiga arsti järelevalve all, ning see kontekst lihtsalt ei kehti isiku puhul, kes kasutab Semaxit üldise kognitiivse toetuse eesmärgil.

Järkjärguline lähenemine on mõistlik ka seetõttu, et Semaxi toime geenide ekspressiooni tasandil suureneb aja jooksul, mitte ei ilmne kohe. Teadlased, kes jälgisid BDNF-i ja NGF-i geenide ekspressiooni pärast ühekordset annust, täheldasid järgnevate tundide jooksul keerukat ja muutuvat mustrit – tasemed tõusid ja langesid erinevatel ajahetkedel erinevates aju piirkondades [7]. See näitab, et Semaxil on organismis dünaamiline ja pidev toime, mitte lihtsalt ühekordne mõju. Oma reaktsiooni jälgimine mitme päeva jooksul, mitte kiire tõusu ootamine, sobib kokku selle aeglasema ja mitmekihilisema bioloogilise pildiga.

Kas Semaxi annustamise jaoks on olemas usaldusväärne kalkulaator?

Semaxi annustamise kohta ei ole olemas ametlikku, teaduslikult kinnitatud kalkulaatorit, ning kõik internetist leitud kalkulaatorid põhinevad ekstrapoleeritud loomkatsete andmetel ja kasutajate poolt teatatud kogemustel, mitte inimestel läbi viidud annustamisuuringutel.

Lahustamise ja annustamise taga peituv põhiline matemaatika on siiski lihtne, kui kontsentratsioon ja sihtannus on kindlaks määratud. Kui ampull sisaldab näiteks 10 milligrammi Semaxi pulbrit ja seda lahustatakse 2 milliliitri bakteriostaatilise veega, saadakse kontsentratsiooniks 5 milligrammi milliliitri kohta, st 5000 mikrogrammi milliliitri kohta. Seega on 300 mikrogrammi annusele vastava milliliitrite arvu arvutamine lihtne jagamine. Seda, mida ükski kalkulaator vastutustundlikult kindlaks määrata ei suuda, on aga see, millist annust keegi tegelikult peaks püüdma saavutada, sest seda arvu lihtsalt ei ole kontrollitud uuringutega inimestel kindlaks määratud.

Kuidas täpselt näeb välja Semaxi annustamistabel?

Allpool on esitatud praktiline ülevaade annuste vahemikest, mis on tegelikult avaldatud uuringutes esinenud, konteksti järgi järjestatuna. Tasub veel kord rõhutada, et ükski neist ei kujuta endast ametlikult heaks kiidetud annustamisprotokolli inimestele – need peegeldavad seda, mida konkreetsetes uurimis- ja kliinilistes tingimustes uuriti ja kasutati.

See vahemik on lai, kuna sobiv annus sõltub tõepoolest suures osas sellest, millist seisundit ravitakse ja kui tõsine see on. Insuldi järgse taastumise protokollid asuvad skaala ülemises otsas, kuna need ravivad tõsist neuroloogilist kahjustust, samas kui üldised kognitiivsed uuringud tervetel loomadel ja inimestel keskenduvad skaala alumisele otsale.

Kui palju pihustusi annuse kohta see tähendab?

See sõltub täielikult konkreetse toote kontsentratsioonist, kuna üks pihustus ei ole standardiseeritud mõõtühik – see varieerub sõltuvalt pudeli ja pihusti otsiku konstruktsioonist. Üldise võrdluspunktina võib öelda, et ninasprei pumbale ühe korra vajutamisel eraldub tavaliselt umbes 100 mikrolitrit, kuigi see võib varieeruda.

Lahuse 1% puhul — 10 milligrammi milliliitri kohta, st 10 000 mikrogrammi milliliitri kohta — annaks üks 100 mikrolitri mahuga pihustus umbes 1000 mikrogrammi, st 1 milligrammi. Lahuse 0,1% puhul — 1 milligramm milliliitri kohta — annaks sama pihustuse maht umbes 100 mikrogrammi.

Just seetõttu on kontsentratsioon annustamise täpsuse seisukohalt nii oluline. Sama arv pihustusi võib tähendada drastiliselt erinevaid tegelikke annuseid, sõltuvalt sellest, millise tugevusega lahust kasutatakse. Iga ninaspreid kasutav inimene peab teadma nii oma konkreetse pudeli kontsentratsiooni kui ka oma konkreetse pihusti ühe vajutuse mahtu, et olla oma annuse suhtes tõeliselt kindel — mis osaliselt selgitab, miks ninasisene manustamine, kuigi mugav, on tegelikult vähem täpne kui süst.

Milline on Semaxi ja Selanki kombinatsiooni annustamistabel?

Puuduvad avaldatud kliinilised uuringud, milles oleks kindlaks määratud Semaxi ja Selanki kombinatsiooni ametlik annustabel, kuna üheski kontrollitud uuringus ei ole neid koos manustatuna uuritud.

Praktikas tähendab see lihtsalt iga peptiidi annustamist vastavalt selle individuaalselt uuritud vahemikule, manustatuna kas koos või erinevatel kellaaegadel. Selanki enda uuringutes kasutati tavaliselt annuseid sarnases mikrogrammi kuni madala milligrammi vahemikus nagu Semaxil [12], ning Venemaa kliinilises praktikas formuleeritakse ja manustatakse mõlemat peptiidi tavaliselt eraldi ninaspreidena, mitte ühe kombineeritud tootena. Igaüks, kes neid kombineerib, rakendab põhimõtteliselt kahte eraldi doseeritud raviskeemi, mitte ühtegi valideeritud ühist annustamisskeemi.

Kui tihti tuleks Semaxit tegelikult võtta?

Üks kord päevas on annustamissagedus, mis on nii kliinilistes kui ka loomkatsetes kõige järjekindlamalt täheldatud ning see on hästi kooskõlas sellega, mida teame Semaxi toime kestuse kohta. Varastes Venemaa kliinilistes uuringutes märgiti eriti, et ühe nina kaudu manustatud annuse kognitiivsed ja jõudlusega seotud eelised püsisid umbes 20–24 tundi [6], mis toetab loomulikult üks kord päevas manustamise rütmi, mitte päeva jooksul jaotatud korduvaid annuseid. Kui hommikuse annuse toime on 20 või enam tundi hiljem endiselt märkimisväärselt tuntav, puudub selge farmakoloogiline põhjus uue annuse manustamiseks enne selle ajavahemiku lõppu.

Mõned kliinilised protokollid hõlmasid siiski annuse jaotamist päeva jooksul, mitte ühekordset annust. Insuldijärgse taastusravi uuringutes manustati 6000 mikrogrammi suurust ööpäevast kogudoosi struktureeritud 10-päevaste ravikuuride raames [10], kuid täpne ajastus päeva jooksul – ühekordne annus versus jagatud annused – ei olnud avaldatud kokkuvõtetes alati üksikasjalikult määratletud. Praktiline järeldus on see, et üks kord päevas manustamine on olemasolevate tõendite põhjal põhjendatud, kuid päevadoosi jagamine kaheks väiksemaks annuseks on samuti kooskõlas sellega, kuidas seda on teatavates kontekstides kliiniliselt kasutatud.

Kas Semaxi võib võtta iga päev pidevalt?

See on tõepoolest üks olulisemaid lahtiseid küsimusi Semaxi alases kirjanduses, ning aus vastus on see, et andmed pikaajalise pideva kasutamise kohta lihtsalt puuduvad.

Venemaa kliinilises praktikas on väljakujunenud tugev mudel, mille kohaselt kasutatakse Semaxit kindlate ravikuuridena, mitte määramata igapäevaselt – tavaliselt 10-päevased raviperioodid vaheajaga, mida mõnikord korratakse mõne nädala pärast [10]. Just selline tsükliline lähenemisviis, mitte aga kuude või aastate pikkune pidev igapäevane kasutamine, on mudel, millel on kõige rohkem kliinilisi eelkäijaid.

Sellele tsüklilisele lähenemisviisile on ka mõistlik bioloogiline põhjendus. Kuna märkimisväärne osa Semaxi kasulikust mõjust näib tulenevat geenide ekspressiooni ja neurotrofiinide tootmise muutustest – mitte aga retseptori pidevast hõivamisest [5], [7] – on tõenäoline, et perioodiline manustamine vaheaegadega võimaldab neil bioloogilistel kaskaadidel täielikult areneda ja seejärel taastuda, selle asemel et potentsiaalselt vastust pideva, katkematu stimuleerimisega summutada. See on järeldus kättesaadava mehhanismi põhjal, mitte otseselt katsetatud tulemus, kuid aitab selgitada, miks tsükliline lähenemisviis on muutunud standardseks tavaks, mitte aga määratlemata igapäevaseks kasutamiseks.

Milline on mõistlik annustamisskeem?

Võttes aluseks seda, kuidas Semaxi olemasolevates uuringutes tegelikult kasutati, näeb mõistlik raviskeem välja järgmine: üks nina kaudu manustatav annus päevas, mida võetakse hommikul peptiidi tugevama stimuleeriva toime tõttu, kindlaksmääratud ajavahemiku jooksul umbes 10–14 päeva, millele järgneb mitmenädalane paus enne võimalikku ravi jätkamist. See peegeldab Venemaa insuldi järgse rehabilitatsiooni protokollides kasutatavat raviskeemi [10] ning mitmeid pikaajalisi loomkatsi, mis kestisid tavaliselt ühe kuni kahe nädala, mitte kuid [13].

See ei ole range reegel, mis põhineb kontrollitud uuringutel inimestel – see on suunis, mis on kujunenud kogu kättesaadava uuringute andmebaasi läbivaatamise tulemusel. Igaüks, kes kasutab Semaxit ilma arstliku järelevalveta, peaks seda käsitlema üldise raamistikuna, mitte täpse retseptina, ning pöörama erilist tähelepanu oma keha reaktsioonile, selle asemel et eeldada, et kindel ajakava toimib kõigi puhul ühtmoodi.

Kas sagedus peab muutuma sõltuvalt eesmärgist?

Seda on mõistlik arvata, kuigi üheski uuringus ei ole erinevaid sagedusi eri eesmärkidel omavahel otseselt võrreldud.

Insuldi järgsed taastumisprotokollid, mis hõlmavad tõsisemat neuroloogilist kahjustust, kasutasid suuremaid kogudoose, mida manustati struktureeritud 10-päevaste ravikuuride raames [1], [10] — see on intensiivsem ajakava kui see, mida tavaliselt kasutatakse madalama annusega kognitiivsetes ja käitumuslikes uuringutes [2], [6]. See viitab sellele, et nõudlikumad kliinilised eesmärgid olid seotud sagedasemate ja intensiivsemate annustamisskeemidega, samas kui kognitiivse toetuse kergemad rakendused hõlmasid tavaliselt väiksemaid ja lihtsamaid annuseid.

Inimese jaoks, kes kasutab Semaxi üldiste kognitiivsete eesmärkide saavutamiseks, mitte konkreetse terviseprobleemi ravimiseks, puuduvad tõendid, mis viitaksid sellele, et sagedasem manustamine kui üks kord päevas tooks kaasa märkimisväärset kasu. Arvestades mõnedes uuringutes täheldatud kellakujulist annuse-vastuse suhet [4], ei tähenda suurem annus automaatselt paremat tulemust. Alustamine lihtsa üks kord päevas manustamise skeemiga ja selle kohandamine vastavalt isiklikule reaktsioonile on põhjendatum lähenemisviis kui eeldus, et intensiivsem manustamiskava annab proportsionaalselt paremaid tulemusi.

Vastutusest loobumine

Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul, teabe- ja teaduslikul eesmärgil ning seda ei tohi tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena ega iseseisvaks manustamiseks mõeldud annustamisjuhisena. Semax on enamikus riikides, sealhulgas Ameerika Ühendriikides ja enamikus Euroopa riikides, endiselt uurimisfaasis olev ühend ning seda ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt ühegi meditsiinilise seisundi ravimiseks heaks kiidetud. See on heaks kiidetud ja kliiniliselt kasutusel Venemaal ja mõnes Ida-Euroopa riigis. Siin esitatud annustamisalane teave kajastab avaldatud uuringutes ja kliinilises praktikas uuritud või kasutatud koguseid ning selle eesmärk ei ole suunata ega julgustada iseseisvale manustamisele. Väljaspool Venemaa kliinilist praktikat puudub ametlikult kinnitatud annustamisprotokoll inimestele. On vaja täiendavaid, hästi kavandatud kliinilisi uuringuid, et laiemalt kindlaks määrata ohutu ja tõhus annustamine inimestel.

Viited

[1] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu. ja Vanichkin, A. V. (1997). Semaxi efektiivsus hemisfäärilise isheemilise insuldi ägedas faasis. S.S. Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 97(6), 26–34. PMID: 11517472

[2] Inozemtsev, A. N., Agapitova, A. E., Bokieva, S. B., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Semaxi vastandlik mõju rottide vältimisreaktsioonide konditsioneerimisele ja funktsionaalsetele häiretele. I. P. Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, 63(6), 711–718. https://doi.org/10.7868/s0044467713060063

[3] Levitskaya, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2004). Semaxi neuroprotektiivne toime MPTP-st tingitud aju dopamiinergilise süsteemi kahjustuste korral. Neuroscience and Behavioral Physiology, 34(4), 399–405. https://doi.org/10.1023/b:neab.0000018752.59465.28

[4] Iasnetsov, Vik. V. ja Voronina, T. A. (2010). Meksidooli ja semaksi antihüpoksiline ja antiamneesiline toime. Eksperimentaalne ja kliiniline farmakoloogia, 73(4), 2–7. PMID: 20486550

[5] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analoog, millel on kognitiivsed mõjud, reguleerib BDNF-i ja trkB-i ekspressiooni roti hipokampuses. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

[6] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootroopne adrenokortikotroopse hormooni analoog 4-10-semax (15 aastat kogemust selle väljatöötamisel ja uurimisel). I. P. Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, 47(2), 420–430. PMID: 9173745

[7] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF-i ja BDNF-i geeniekspressiooni ajalise dünaamika võrdlus rottide hipokampuses, frontaalkorteksis ja võrkkestas Semaxi toime all. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z

[8] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, adrenokortikotropiini (4-10) analoog, seondub spetsiifiliselt aju päritolu neurotroofse faktori valgu külge ja suurendab selle taset roti eesaju basaalosas. Journal of Neurochemistry, 97(Suppl 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x

[9] Levitskaya, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2004). Semaxi neuroprotektiivne toime MPTP-st tingitud aju dopamiinergilise süsteemi kahjustuste korral. Neuroscience and Behavioral Physiology, 34(4), 399–405. https://doi.org/10.1023/b:neab.0000018752.59465.28

[10] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. ja Bobyreva, S. N. (2018). Semaxi tõhusus isheemilise insuldi erinevates staadiumides olevate patsientide ravis. S.S. Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68

[11] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L. ja Andreeva, L. A. (2000). Uue Venemaa ravimi Semaxi terapeutilise toime hindamine nägemisnärvi haiguste puhul. Oftalmoloogia ajakiri, 116(1), 15–18. PMID: 10741256

[12] Yasenyavskaya, A. L., Samotrueva, M. A., Tsibizova, A. A., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F. ja Andreeva, L. A. (2021). Selanki mõju tsütokiinide tasemele „sotsiaalse” stressi tingimustes. „Current Reviews in Clinical and Experimental Pharmacology”, 16(2), 162-167. https://doi.org/10.2174/1574884715666200704152810

[13] Vilenskiĭ, D. A., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2007). Kroonilise Semaxi manustamise mõju valgetel rottidel uurimisaktiivsusele ja emotsionaalsele reaktsioonile. I. M. Sechenovi nimeline Vene füsioloogiaajakiri, 93(6), 661–669. PMID: 17850024