„Епиталон“ в спрей за носа: доказателства, състав и изследователски въпроси

Епиталон под формата на спрей за нос означава интраназално приложение на Епиталон (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) през носната кухина, но публикуваните данни се ограничават предимно до изследвания върху плъхове, а не до контролирани проучвания с участието на хора. Назалният Епиталон предизвикваше измерими невронни и епифизни реакции при животни, но биодостъпността при хора, оптималната формула, доставяната доза и безопасността, специфични за този начин на приложение, остават неустановени. [1–3]

Интересът към търсенето на термина „Епиталон“ под формата на спрей за нос често се основава на предположението, че състоянието на носната лигавица вече е добре клинично охарактеризирано. Научната литература не потвърждава това.

Най-убедителните преки доказателства произтичат от малка група предклинични проучвания, при които интраназалният Епиталон е бил прилаган при плъхове. Тези експерименти са анализирали активността на невроните в мозъчната кора, както и реакциите на епифизата в стресови условия. Те показват, че интраназалното приложение може да предизвика измерими биологични ефекти в животински модел, но не установяват фармакокинетиката при хора, абсолютната биодостъпност, концентрацията в мозъка, клиничната ефективност, нито основан на доказателства протокол за употреба на спрея. [1–3]

Спреят за носа включва също така два отделни научни елемента: активното вещество и системата за доставка. Дори ако два продукта съдържат номинално едно и също количество Епиталон, те могат да доставят различни количества до носната лигавица, тъй като могат да се различават по концентрация, обем, освобождаван от помпата, размер на капките, модел на разпръскване, вискозитет на формулата, pH, консерванти и конструкция на апликатора. Насоките на FDA относно продуктите за нос отчитат именно тази зависимост между формулата и устройството.

Какво представлява „Епиталон“ под формата на спрей за нос?

Епиталон под формата на спрей за нос е лекарствена форма, предназначена за прилагане на тетрапептида AEDG през носната кухина, вместо чрез инжекция или поглъщане. В публикуваните проучвания за Епиталон е използван интраназален път на приложение при плъхове, но не са представени стандартизирана формула на спрея за хора, клинично валидирана доза за едно впръскване, нито установена интраназална биодостъпност. [1–3]

Терминът „назално приложение“ означава поставянето на вещество в носната кухина, където то може да влезе в контакт със слузната мембрана на носа.

Слизистата мембрана на носа е силно васкуларизирана, което я превръща в привлекателен път за локално или системно прилагане на лекарства. При някои съединения изследователите анализират също така възможността за улесняване на достъпа до централната нервна система чрез пътища, свързани с обонятелната област и тригеминалния нерв.

Именно това беше отправната точка на класическите неврофизиологични изследвания върху Епиталон.

Сибаров и колегите му описаха интраназалното приложение като неинвазивен метод, избран с цел улесняване на доставянето на Епиталон до централната нервна система. При мъжки плъхове от породата Wistar, упоени с уретан, е регистрирана извънклетъчна активност на корковите неврони след интраназално излагане на Епиталон. [1]

Свързана публикация на същата изследователска група на руски език също описваше модулацията на активността на невроните в мозъчната кора след интраназално приложение на Епиталон. [2]

В друго проучване върху плъхове интраназалният Епиталон бе използван при анализа на експресията на C-Fos в епифизата и на структурните промени, предизвикани от осмотичен стрес. [3]

Тези експерименти потвърждават, че интраназалният „Епиталон“ е бил изследван експериментално.

Те обаче не доказват, че наличните на пазара спрейове за носа възпроизвеждат същата формула, концентрация, модел на натрупване, системна експозиция или експозиция на централната нервна система.

По-подробно сравнение на начините на приложение можете да намерите в статията „Epitalon Injection and Administration Routes in Research“.

Проучван ли е „Епиталон“ за нос при хора?

Липсват надеждни контролирани проучвания с участието на хора, които да установят фармакокинетиката, биодостъпността, клиничната ефективност или безопасността на интраназалния „Епиталон“. Пряката литература, отнасяща се до този начин на приложение, включва предимно изследвания върху плъхове, поради което резултатите от изследванията върху животни не трябва да се тълкуват като доказателство за предвидима системна експозиция или експозиция на централната нервна система при хора. [1–3]

Това е най-важното ограничение по отношение на доказателствата.

Публикуваните проучвания върху плъхове показват биологични реакции след интраназално излагане, но не дават отговор на въпросите, които са от значение за приложението при хора.

Те не определят, наред с другото:

• каква част от интраназалната доза се абсорбира в системното кръвообращение;
• каква концентрация на неразграден AEDG се достига в човешката плазма;
• колко време отнема достигането на максималната концентрация;
• коя част остава в носната кухина, а коя постъпва в храносмилателния тракт след поглъщане;
• какви концентрации се достигат в мозъка или в спинномозъчната течност;
• какво е фармакокинетичното поведение при многократно приложение;
• до каква степен се понася дразненето на лигавицата на носа;
• има ли клинични ефекти, свързани със съня, когнитивните функции, дълголетието или хормоналната система.

В проучване на мозъчната кора на плъхове от 2007 г. са регистрирани промени в невронната активност малко след интраназално приложение. [1]

Ставаше дума за остър електрофизиологичен крайъгълен показател при упоени плъхове, а не за доказателство за терапевтична полза или количествено определено доставяне до мозъка при хора.

По същия начин експериментът, свързан със стреса на епифизата, показа промени в експресията на C-Fos и частично намаляване на структурните промени, свързани със стреса, в тъканта на епифизата при плъхове. [3]

Това също е предклинична физиология.

Твърдения като „Епиталон под формата на спрей за нос преминава кръвно-мозъчната бариера при хората”, „назалният Епиталон се абсорбира бързо при хората” или „назалният Епиталон има по-голяма биодостъпност от инжекционната форма”, изискват пряко фармакокинетични данни при хора, които към момента липсват.

С какво интраназалното приложение се различава от инжекцията?

Епиталон за назално приложение и за инжектиране се различават по начина, по който пептидът достига до тъканите. Назалното приложение зависи от отлагането на препарата и абсорбцията му през носната лигавица, докато подкожната или мускулната инжекция заобикаля бариерите на носа и храносмилателния тракт. Няма обаче солидно проучване при хора, което директно да сравнява фармакокинетиката или ефективността на тези начини на приложение.

Инжекцията и интраназалното приложение са принципно различни начини на експозиция.

Инжекция

Подкожното приложение разполага с значително по-богата история на изследвания, свързани с Епиталон, особено в експерименти с гризачи, отнасящи се до стареенето, продължителността на живота и раковите заболявания.

Инжекцията заобикаля както усвояването в храносмилателния тракт, така и лигавицата на носа. Въведеният пептид все пак трябва да се абсорбира от мястото на инжектиране, но количеството му не зависи от геометрията на струята на спрея или от отлагането му в носната кухина.

Назално приложение

Спреят за носа трябва първо да разпръсне състава в съответната област на носната кухина.

След това могат да настъпят няколко процеса. Веществото може да остане локално върху лигавицата, да бъде абсорбирано в системното кръвообращение, да бъде отстранено чрез транспорта по лигавицата-ресничен транспорт, да бъде погълнат и да попадне в храносмилателния тракт или потенциално да взаимодейства с пътища, водещи към централната нервна система.

Това, каква част от материала преминава по всеки от тези пътища, зависи от състава и характеристиките на устройството.

По-обширни проучвания на продуктите за нос показват, че ъгълът на разпръскване, размерът на капките, свойствата на формулата и геометрията на прилагане могат значително да променят мястото на отлагане на веществото в носната кухина. [4]

FDA също разглежда формулата и помпата на спрея за нос като взаимосвързани елементи при оценката на качеството на продукта, както и на биодостъпността или биоеквивалентността.

Ето защо номиналното указание „1 mg интраназално” не може автоматично да се сравнява с „1 mg инжекционно”, сякаш двата начина на приложение водят до еднаква биологична експозиция.

Не е установен валидиран коефициент за превръщане между тези пътища при хората за Епиталон.

Какво определя количеството Епиталон, което се доставя чрез спрея?

Количеството, доставяно от назалния спрей с Епиталон, зависи от концентрацията на пептида, обема на течността, освобождавана при едно натискане, повторяемостта на действието на помпата, състоянието ѝ, вискозитета на формулата, модела на разпръскване, размера на капките и конструкцията на устройството. Самата концентрация във флакона не определя колко пептид достига до лигавицата на носа при едно разпръскване.

Едно разпръскване означава еднократно задействане на механизма на помпата.

При дозираните назални продукти теоретичното количество пептид, освобождавано при едно натискане, зависи от две основни величини: концентрацията на пептида в разтвора и обема на течността, изтласквана от помпата.

Реалната производителност на продукта обаче е по-сложна от самата аритметика.

Насоките на FDA относно назалните спрейове посочват редица качествени характеристики, които могат да повлияят на доставяната доза и действието на продукта, включително параметрите на помпата, хомогенността на съдържанието в аерозола, моделът на разпръскване, геометрията на струята, разпределението на размера на капките, съставът на формулата и свойствата на системата „контейнер–затварящ елемент“.

Независими проучвания относно отлагането на назални препарати също показват, че размерът на капката, характеристиките на струята и ъгълът на прилагане могат да повлияят на мястото, където веществото се отлага в носната кухина. [4]

Поради това, що се отнася до назалния препарат с Епиталон, научно обоснованата спецификация следва да съдържа повече информация, отколкото само общото количество пептид във флакона.

Сред основните параметри са:

• общата концентрация на пептида;
• проверен обем, подаван при едно натискане;
• хомогенност на дозата;
• броя на валидираните разпръсквания;
• изисквания за подготовката на помпата;
• разпределение на размера на капките;
• модел на разпръскване и геометрия на струята;
• pH и вискозитет на формулата;
• стабилността на пептида през посочения срок на употреба.

Без такива данни твърдения от типа „всяко впръскване доставя точно X микрограма” трябва да се разглеждат като специфични за продукта декларации на производителя, а не като независимо установени фармакологични свойства на Епиталон.

Какви са предизвикателствата пред стабилността на назалните формулировки?

Назалната формула на „Епиталон“ трябва да запази идентичността на пептида, неговата концентрация, химическата стабилност, микробиологичното качество и постоянната ефективност на разпръскването по време на съхранение и многократна употреба. Водните формулировки могат да бъдат изложени на разграждане, замърсяване, адсорбция, агрегация, промени в рН, въздействието на консерванти и промени в работата на помпичката, докато данните относно стабилността на интраназалния „Епиталон“ остават ограничени.

Спреят за носа е по-сложен процес, отколкото простото разтваряне на пептида във вода и наливането на разтвора в бутилка с помпа.

Пептидът трябва да запази химическата си цялост през целия деклариран срок на съхранение и употреба.

Формулата трябва също така да осигурява едно и също количество при всяко пускане.

Има няколко категории стабилност.

Химична стабилност

Концентрацията на AEDG теоретично може да се променя в резултат на разграждане или взаимодействие с компонентите на формулата.

Наличната рецензирана литература относно Епиталон не посочва универсален срок на годност за водната назална формула.

Ето защо твърдения като „спреят за нос с Епиталон остава стабилен в продължение на 30 дни” изискват аналитични изследвания на конкретния продукт, а не екстраполация въз основа на общите правила за съхранение на пептидите.

Микробиологична стабилност

Многократното отваряне и пускане в действие на устройството може да създаде потенциален път за замърсяване.

Следователно многодозовият продукт за интраназално приложение може да изисква система за консервиране или конструкция на опаковката, способна да поддържа микробиологичното качество през декларирания срок на годност.

Консервантът може да ограничи растежа на микроорганизмите, но не предотвратява автоматично разграждането на пептида.

Физическа стабилност

Агрегацията, утаяването, адсорбцията към повърхността на бутилката или помпата, както и промените във вискозитета, могат да повлияят на количеството, което се подава при нанасянето.

Насоките на FDA относно спрейовете за нос подчертават значението на системата „контейнер–затварящ механизъм“, функционирането на помпичката, характеристиките на частиците или капките и еднородността на дозата като елементи на качеството на продукта.

Стабилност на устройството

Самата помпа може да променя работата си с течение на времето.

Промените във функцията на апликатора могат да повлияят на обема, модела на разпръскване или отлагането, дори ако концентрацията на пептида във флакона остане непроменена.

Ето защо стабилността на състава и стабилността на работата на устройството трябва да се оценяват заедно.

По-общите принципи относно стабилността са разгледани в статията „Epitalon: възстановяване, съхранение и стабилност за лабораторни изследвания“.

N-ацетил-епиталонът под формата на спрей същият ли е като епиталонът?

Не. N-ацетил-Епиталон е химически модифициран в N-терминалния край и не трябва да се разглежда като идентичен с немодифицирания Епиталон, т.е. AEDG. PubChem идентифицира N-ацетил Епиталон като Ac-Ala-Glu-Asp-Gly-OH с различна молекулна формула и молекулно тегло, а клиничните или фармакокинетичните данни за едната форма не могат автоматично да потвърдят другата.

Немодифицираният Епиталон обикновено се представя като:

H-Ala-Glu-Asp-Gly-OH

N-ацетил-Епиталон се представя като:

Ac-Ala-Glu-Asp-Gly-OH

Тази ацетилна група в N-терминалния край променя молекулата.

PubChem посочва за N-ацетил-Епиталон молекулна формула C16H24N4O10 и молекулна маса около 432,38 g/mol. Регистърът на веществата на FDA също посочва N-ацетил-епиталон като отделно проверено химично вещество с идентификационен номер UNII UXR7AF6R4F.

Това разграничение е важно, тъй като химичната модификация може да повлияе на свойства като чувствителност към ензими, разпределение на заряда, разтворимост, взаимодействия с рецептори, транспорт през мембрани или фармакокинетика.

Тези потенциални ефекти обаче трябва да бъдат измерени.

Фактът, че N-ацетилирането теоретично може да повлияе на стабилността, не доказва, че N-ацетил-Епиталон има по-добра интраназална биодостъпност, по-дълъг период на полуразпад, по-голямо проникване в централната нервна система или по-голяма ефективност.

Допълнителен терминологичен проблем възниква при продуктите, предлагани в интернет: N-ацетил Епиталон и N-ацетил Епиталон амидат понякога се представят така, сякаш са взаимозаменяеми.

Не е необходимо да имат една и съща структура.

N-ацетил-Епиталонът под формата на свободна киселина е Ac-AEDG-OH, докато амидираното производно допълнително модифицира С-терминалния край до Ac-AEDG-NH2. Следователно тази втора форма е двойно модифициран аналог.

Разграничението трябва да се потвърждава въз основа на аналитичната документация, а не само въз основа на наименованието на продукта.

Най-важното е, че в класическата литература, посветена на Епиталон — теломеразата, мелатонина, продължителността на живота на животните и интраназалните изследвания върху плъхове — е използван немодифициран AEDG, а не N-ацетил-Епиталон.

При целенасочените търсения бяха идентифицирани химични регистри, отнасящи се до N-ацетил Епиталон, но не беше открита сравнима рецензирана база данни с фармакокинетични изследвания при хора, нито клинични проучвания относно ацетилираната интраназална форма, които да потвърждават възпроизвеждането на биологичните ефекти на немодифицирания Епиталон.

Какви доказателства са необходими за сравнение на назалните спрейове?

За да се направи обективно сравнение на спрейовете за нос с „Епиталон“, са необходими данни относно химичния състав, концентрацията, чистотата, формулата, производителността на помпичката, хомогенността на подаваната доза, характеристиките на капките, стабилността, микробиологичното качество и, за предпочитане, също така фармакокинетиката. Самото сравнение на броя милиграми в бутилката или на декларирания брой впръсквания не потвърждава равностойна експозиция, нито качеството на действието на продукта.

Два спрея, обозначени като „Епиталон”, могат да се различават значително дори при една и съща обща маса на пептида.

Едно полезно научно сравнение трябва преди всичко да потвърди, че и двата продукта съдържат едно и също молекула.

Това има особено значение, когато единият продукт съдържа немодифициран епиталон, а другият – N-ацетил-епиталон или амидирано производно.

Следващото ниво е аналитичното качество. Съществените данни биха включвали:

• пептидната последователност и химичната форма;
• хроматографска чистота;
• потвърждаване на самоличността чрез масова спектрометрия;
• определяне на действителното съдържание на пептида;
• замърсители и продукти на разграждане;
• pH на формулировката и спомагателните вещества;
• микробиологични изследвания, ако се изискват;
• валидираният обем, подаван при едно разпръскване;
• хомогенност на дозата;
• разпределение на размера на капките;
• модел на разпръскване и геометрия на струята;
• стабилност през декларирания срок на съхранение;
• документацията, отнасяща се до конкретна партида.

Насоките на FDA относно продуктите за интраназално приложение показват защо това ниво на характеристиките е важно: при спрейовете формулата и устройството заедно оказват влияние върху доставяната доза и функционирането на продукта.

За сравнение на биодостъпността са необходими още повече данни.

Изследователите би трябвало да проведат фармакокинетични изследвания, измерващи концентрациите на непроменения пептид след приложението, за предпочитане заедно с криви „концентрация-време“ и пряко сравнение на формулировките при контролирани условия.

За да се сравни клиничната ефективност, биха били необходими последващи контролирани проучвания с участието на хора.

Без тези слоеве от доказателства твърдения като „продукт А е по-силен, защото съдържа повече милиграми”, „спреят с N-ацетил има по-голяма биодостъпност” или „едно натискане на една марка съответства на същата експозиция като едно натискане на друга марка”, не са научно доказани.

Какво всъщност показват доказателствата относно Епиталон за назално приложение?

Следователно общото състояние на доказателствата може най-добре да се опише като предклинично потвърждение на концепцията за интраназалния път, а не като валидирана интраназална фармакология при хора.

Често задавани въпроси за „Епиталон“ спрей за нос

Проучван ли е „Епиталон“ под формата на спрей за нос?

Да, но предимно при плъхове, а не при хора. В публикуваните проучвания интраназалният „Епиталон“ е бил използван за анализ на активността на невроните в мозъчната кора и на реакцията на епифизата към стрес. Тези експерименти показват биологична активност след интраназално приложение при животни, но не установяват биодостъпността при хора, клиничната ефективност или валидиран протокол за употреба на спрея. [1–3]

Преминава ли „Епиталон“ в спрея за нос кръвно-мозъчната бариера?

Изследователите избраха интраназалния път при плъховете, между другото, защото го считаха за потенциален начин за доставка до централната нервна система, и наблюдаваха бързи реакции на невроните в мозъчната кора. [1] Тези експерименти обаче не измерваха директно преминаването на непокътнат Епиталон през кръвно-мозъчната бариера при хора, поради което окончателните твърдения относно достигането до човешкия мозък не са потвърдени.

Колко Епиталон се доставя с едно впръскване?

Това не може да се определи само въз основа на размера на бутилката. Доставяното количество зависи от концентрацията на пептида и действителния обем, изтласкван от помпата при едно задействане, докато съставът и начинът на действие на устройството могат допълнително да повлияят на еднородността на дозата. Затова за да се получи надеждна стойност за едно впръскване, са необходими валидирани данни за конкретния продукт.

Има ли интраназалният „Епиталон“ по-висока биодостъпност от пероралния?

Това не е било доказано в контролирано фармакокинетично проучване на „Епиталон“ при хора. Назалното приложение избягва прякото излагане на значителна част от храносмилателния тракт, но количеството, усвоявано през носната лигавица, остава неизвестно, поради което към момента не е възможно да се посочи процент, основан на доказателства, нито да се установи превъзходството на този начин на приложение.

Дали „Епиталон“ за носа е по-добър от „Епиталон“ за инжектиране?

Няма контролирани доказателства при хора, които да потвърждават предимството на интраназалния „Епиталон“ пред инжекционния вариант по отношение на биодостъпността, ефективността, безопасността или клиничните резултати, като се вземе предвид удобството при употреба. Инжекционната форма разполага с по-богата история на изследвания върху животни, докато интраназалният Епиталон е изследван предимно в областта на неврофизиологията на плъхове и в експерименти, свързани с епифизната жлеза.

Дали N-ацетил-епиталонът е същият пептид като епиталона?

Не. Немодифицираният Епиталон е AEDG с немодифициран N-терминален край, докато N-ацетил Епиталон съдържа допълнителна ацетилна група на този край. PubChem и регистрите на веществата на FDA третират N-ацетил-Епиталон като отделна химична единица, поради което данните за немодифицирания Епиталон не могат автоматично да се приписват на ацетилираната форма.

N-ацетил-епиталон амидатът същият ли е като N-ацетил-епиталонът?

Не непременно. N-ацетил-Епиталон във формата на свободна киселина се представя като Ac-AEDG-OH, докато амидираното производно допълнително превръща С-терминалната карбоксилна група в амид, т.е. Ac-AEDG-NH2. Това са различни химически структури и трябва да се разграничават въз основа на аминокиселинната последователност и аналитичната документация, а не само по търговските наименования.

Какво може да различава един спрей за нос от друг?

Значение могат да имат химичната форма, концентрацията, чистотата, рН, спомагателните вещества, консервантната система, вискозитета, производителността на помпата, големината на капките, моделът на разпръскване, стабилността и еднородността на дозата. Насоките на FDA за назални продукти изрично признават, че свойствата на формулата и устройството съвместно влияят върху функционирането на продукта.

Ограничения на доказателствата, свързани с назалния спрей

Най-голямото ограничение е фактът, че директните изследвания върху Епиталон за назално приложение са почти изцяло в предклинична фаза.

Изследванията върху плъхове са полезни, тъй като показват, че след интраназално приложение на Епиталон могат да възникнат измерими биологични реакции. [1–3] Те обаче не установяват системното усвояване, нито фармакокинетиката в централната нервна система при хората.

Второто ограничение е, че по-старите експерименти не представляваха съвременни изследвания за разработването на назални формулировки. Те не са характеризирали систематично производителността на помпата, геометрията на струята, разпределението на размера на капките, мястото на отлагане в носа, мукоцилиарния клирънс, фармакокинетиката или поносимостта при хора.

Трето, наблюдаваните невронни реакции в мозъчната кора не доказват наличието на конкретен път на доставка. Изследванията не са измервали директно неразградения Епиталон, придвижващ се от носната кухина към определени структури на мозъка.

Четвърто, търговските спрейове могат да използват формули и устройства, които се различават значително от препаратите, използвани в историческите изследвания.

Пето, N-ацетил-Епиталон създава допълнителна празнина в доказателствената база. Химичните регистри потвърждават, че това е отделно ацетилирано съединение, но самото му присъствие в регистъра не е доказателство за интраназална фармакокинетика при хора, ефикасност, безопасност или равностойност с AEDG.

Накрая, самото действие на устройството може да повлияе на експозицията. Общите изследвания на продуктите за носа показват, че свойствата на формулата и геометрията на разпръскването променят мястото на отлагане на веществото в носа. В резултат на това дори два химически идентични разтвора не трябва автоматично да се считат за равностойни, ако използват различни системи на помпи.

Забележка

Настоящата статия има изцяло образователен и научно-информационен характер и не представлява медицински съвет, указания за дозиране, инструкции за употреба на назалния спрей, инструкции за състава или препоръки за употребата на Епиталон. Епиталон/Епиталон (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) остава експериментален пептид, а преките доказателства относно интраназалния път на приложение произтичат главно от изследвания върху животни, а не от контролирани клинични проучвания при хора. Назалната биодостъпност при хора, експозицията на централната нервна система, специфичната за този начин на приложение безопасност, оптималната формула и валидираното дозиране не са установени. N-ацетил Епиталон и амидираните му производни са химически модифицирани форми и не трябва да се приема, че имат същата фармакология или доказателствена база като немодифицирания AEDG.

Препратки

[1] Сибаров, Д. А., Волнова, А. Б., Фролов, Д. С. и Ноздрачев, А. Д. (2007). Ефекти от интраназалното прилагане на Епиталон върху невронната активност в неокортекса на плъхове. „Невронаука и поведенческа физиология“, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[2] Сибаров, Д. А., Волнова, А. Б., Фролов, Д. С. и Носдрачев, А. Д. (2006). Интраназалната инфузия на „Епиталон“ модулира невронната активност в неокортекса на плъхове. Руски физиологичен вестник „И. М. Сеченов“, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/

[3] Сибаров, Д. А., Ноздрачев, А. Д. и Хавинсон, В. К. (2002). Епиталон влияе върху секрецията на епифизната жлеза при плъхове, подложени на стрес през деня. Neuro Endocrinology Letters, 23(5–6), 452–454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/

[4] Foo, M. Y., Cheng, Y.-S., Su, W.-C. и Donovan, M. D. (2007). Влиянието на свойствата на спрея върху интраназалното отлагане. Списание „Journal of Aerosol Medicine“, 20(4), 495–508. https://doi.org/10.1089/jam.2007.0638

[5] Арай, С. К., Бжезик, Й., Мадра-Гацковска, К. и Шелещук, Л. (2025). Общ преглед на „Епиталон“ — високобиоактивен тетрапептид от епифизата с обещаващи свойства. Международно списание за молекулярни науки, 26(6), 2691. https://doi.org/10.3390/ijms26062691

[6] Агенция за храните и лекарствата на САЩ. (2002). Лекарствени продукти под формата на назален спрей, разтвор за инхалация, суспензия и спрей — документация за химичния състав, производството и контрола: Насоки за промишлеността.

[7] Агенция за храните и лекарствата на САЩ. (2003). Проучвания за биодостъпност и биоеквивалентност на назални аерозоли и назални спрейове с локално действие: Проект на насоки за индустрията.

[8] Национален център за биотехнологична информация. (2026). Обобщение на съединението в PubChem за CID 171390141, N-ацетил епиталон.

[9] Агенция за храните и лекарствата на САЩ. (2026). Глобална система за регистрация на вещества: N-ацетил епиталон, UNII UXR7AF6R4F.