Epitalon in Neusspray: Bewijs, Formulering en Onderzoeksvragen

Epitalon-neusspray betekent de intranasale toediening van Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) via de neusholte, hoewel het gepubliceerde bewijs voornamelijk beperkt blijft tot dierstudies bij ratten en niet tot gecontroleerde menselijke studies. Intranasale Epitalon wekte meetbare neurale en pijnappelklierreacties op bij dieren, maar de biologische beschikbaarheid bij mensen, de optimale formulering, de toegediende dosis en de veiligheid die specifiek is voor deze toedieningsweg blijven onbepaald. [1–3]

De zoekinteresse naar de term Epitalon-neusspray is vaak gebaseerd op de aanname dat de intranasale route reeds klinisch goed is gekarakteriseerd. De wetenschappelijke literatuur bevestigt dit niet.

Het sterkste directe bewijs is afkomstig van een kleine groep preklinische studies waarin intranasaal Epitalon bij ratten werd gebruikt. Deze experimenten analyseerden de activiteit van hersenschorsneuronen en de reacties van de pijnappelklier onder stressomstandigheden. Ze tonen aan dat intranasale toediening meetbare biologische effecten kan veroorzaken in een diermodel, maar ze stellen geen farmacokinetiek bij mensen, absolute biologische beschikbaarheid, hersenconcentratie, klinische werkzaamheid of een op bewijs gebaseerd protocol voor het gebruik van de spray vast. [1–3]

De neusspray omvat tevens twee afzonderlijke wetenschappelijke elementen: de werkzame stof en het toedieningssysteem. Zelfs als twee producten nominaal dezelfde hoeveelheid Epitalon bevatten, kunnen ze verschillende hoeveelheden aan het neusslijmvlies afleveren, omdat ze kunnen verschillen in concentratie, het volume dat door het pompje wordt afgegeven, de druppelgrootte, het sproeipatroon, de viscositeit van de formulering, de pH, conserveermiddelen en het ontwerp van de applicator. De FDA-richtlijnen voor neusproducten houden precies rekening met dit verband tussen de formulering en het hulpmiddel.

Wat is Epitalon Neusspray?

Epitalon-neusspray is een formulering die bedoeld is om het tetrapeptide AEDG via de neusholte toe te dienen in plaats van via een injectie of door inname. In gepubliceerde onderzoeken naar Epitalon werd bij ratten de nasale toedieningsweg gebruikt, maar er is geen gestandaardiseerde sprayformulering voor mensen, geen klinisch gevalideerde dosis per verstuiving en geen vastgestelde nasale biologische beschikbaarheid aangetoond. [1–3]

De term nasale toediening verwijst naar het inbrengen van een stof in de neusleningsholte, waar deze in contact kan komen met het neusslijmvlies.

Het neusslijmvlies is sterk doorbloed, wat het een aantrekkelijke route maakt voor de lokale of systemische toediening van geneesmiddelen. Voor bepaalde verbindingen onderzoeken wetenschappers tevens de mogelijkheid om de toegang tot het centrale zenuwstelsel te vergemakkelijken via routes die verband houden met het olfactorische systeem en de nervus trigeminus.

Dat was precies het uitgangspunt van klassiek neurofysiologisch onderzoek naar Epitalon.

Sibarov en collega’s beschreven intranasale toediening als een niet-invasieve methode die werd gekozen om de opname van Epitalon in het centrale zenuwstelsel te vergemakkelijken. Bij mannelijke Wistar-ratten die met urethaan waren verdoofd, werd de extracellulaire activiteit van corticale neuronen geregistreerd na intranasale blootstelling aan Epitalon. [1]

In een gerelateerde Russischtalige publicatie van dezelfde onderzoeksgroep werd eveneens de modulatie van de activiteit van de neuronen in de hersenschors beschreven na intranasale toediening van Epitalon. [2]

In een ander onderzoek bij ratten werd Epitalon via de neus toegediend tijdens een analyse van de C-Fos-expressie in de pijnappelklier en van structurele veranderingen als gevolg van osmotische stress. [3]

Deze experimenten bevestigen dat Epitalon via de neus experimenteel is onderzocht.

Ze tonen echter niet aan dat in de handel verkrijgbare neussprays dezelfde samenstelling, concentratie, afzettingspatroon, systemische blootstelling of blootstelling van het centrale zenuwstelsel hebben.

Een breder overzicht van de toedieningswegen is te vinden in het artikel Epitalon Injection and Administration Routes in Research.

Is Epitalon voor de neus bij mensen onderzocht?

Er zijn geen robuuste gecontroleerde onderzoeken bij mensen die de farmacokinetiek, biologische beschikbaarheid, klinische werkzaamheid of veiligheid van intranasaal Epitalon hebben vastgesteld. De directe literatuur over deze toedieningsweg omvat voornamelijk studies bij ratten, en dierlijke resultaten mogen daarom niet worden geïnterpreteerd als bewijs voor een voorspelbare systemische blootstelling of blootstelling van het centrale zenuwstelsel bij mensen. [1–3]

Dit is de belangrijkste beperking van het bewijsmateriaal.

Gepubliceerde onderzoeken bij ratten tonen biologische reacties aan na intranasale blootstelling, maar geven geen antwoord op vragen die relevant zijn voor de toepassing bij mensen.

Zij leggen onder andere niet vast:

• welk deel van de intranasale dosis wordt opgenomen in de systemische bloedsomloop;
• welke concentratie intacte AEDG wordt bereikt in menselijk plasma;
• wat is de tijd tot het bereiken van de maximale concentratie;
• welk deel achterblijft in de neusholte en welk deel na inslikken in het maag-darmkanaal terechtkomt;
• welke concentraties worden bereikt in de hersenen of het cerebrospinale vocht;
• hoe ziet de farmacokinetiek eruit na herhaalde toediening;
• in hoeverre wordt blootstelling van het neusslijmvlies verdragen;
• zijn er klinische effecten op de slaap, cognitieve functies, levensduur of het hormonale systeem.

In een studie uit 2007 naar de hersenschors van ratten werden veranderingen in neuronale activiteit geregistreerd kort na intranasale toediening. [1]

Dit was een acuut elektrofysiologisch eindpunt bij verdovingde ratten, en geen bewijs van therapeutisch voordeel of gekwantificeerde hersentoediening bij mensen.

Ook uit een experiment met pijnappelklierstress bleken veranderingen in de expressie van C-Fos en een gedeeltelijke afname van stressgerelateerde structurele veranderingen in het weefsel van de pijnappelklier bij ratten. [3]

Ook dit valt onder de preklinische fysiologie.

Beweringen zoals „Epitalon in de vorm van een neusspray passeert de bloed-hersenbarrière bij mensen”, „nasale Epitalon wordt bij mensen snel opgenomen” of „nasale Epitalon heeft een grotere biologische beschikbaarheid dan een injectie” vereisen daarom directe farmacokinetische gegevens bij mensen, die momenteel ontbreken.

Waarin verschilt een neusdruppel van een injectie?

Epitalon voor intranasaal gebruik en injectie verschillen in de manier waarop het peptide de weefsels bereikt. Toediening via de neus is afhankelijk van de afzetting van de formulering en de absorptie door het neusslijmvlies, terwijl subcutane of intramusculaire injectie de barrières van de neus en het maagdarmkanaal omzeilt. Er is echter geen degelijk menselijk onderzoek waarin de farmacokinetiek of werkzaamheid van deze toedieningswegen direct wordt vergeleken.

Injectie en intranasale toediening zijn fundamenteel verschillende blootstellingsmethoden.

Injectie

Subcutane toediening heeft een aanzienlijk grotere historische onderzoeksbasis met betrekking tot Epitalon, met name in dierproeven met knaagdieren over veroudering, levensduur en kanker.

Een injectie omzeilt zowel de spijsvertering in het maag-darmkanaal als het neusslijmvlies. Het toegediende peptide moet nog steeds worden geabsorbeerd vanaf de injectieplaats, maar de hoeveelheid hangt niet af van de geometrie van de spraystraal of de afzetting in de neusholte.

Neusspray

Een neusspray moet de formule eerst op de juiste plek in de neusholte aanbrengen.

Vervolgens kunnen er zich verschillende processen voordoen. Het materiaal kan lokaal op het slijmvlies achterblijven, worden opgenomen in de systemische circulatie, worden verwijderd door mucociliaire klaring, worden ingeslikt en in het maag-darmkanaal terechtkomen, of mogelijk wisselwerkingen aangaan met trajecten die naar het centrale zenuwstelsel leiden.

Welk deel van het materiaal via elk van deze wegen volgt, hangt af van de formulering en de kenmerken van het apparaat.

Uitgebreider onderzoek naar neupproducten toont aan dat de spuithoek, de druppelgrootte, de eigenschappen van de formulering en de applicatiegeometrie de plaats van depositie van het materiaal in de neusholte aanzienlijk kunnen veranderen. [4]

De FDA beschouwt de samenstelling en de pomp van de neusspray ook als onderling afhankelijke elementen bij de beoordeling van de productkwaliteit en de biologische beschikbaarheid of bio-equivalentie.

Daarom kan de nominale bewering „1 mg intranasaal” niet automatisch worden vergeleken met „1 mg via een injectie”, alsof beide toedieningswegen tot dezelfde biologische blootstelling leiden.

Er is geen gevalideerde conversiefactor vastgesteld tussen deze toedieningswegen bij mensen voor Epitalon.

Wat bepaalt de hoeveelheid Epitalon die door de spray wordt geleverd?

De hoeveelheid die via de neusspray met Epitalon wordt toegediend, hangt af van de concentratie van het peptide, het vloeistofvolume dat bij één druk op de pomp vrijkomt, de herhaalbaarheid van de pompwerking, de staat waarin deze is voorbereid, de viscositeit van de formulering, het verstuivingspatroon, de druppelgrootte en de constructie van het apparaat. De concentratie in de fles bepaalt dus niet op zichzelf welke hoeveelheid peptide bij één verstuiving het neusslijmvlies bereikt.

Eén verstuiving betekent één enkele activering van het pompsysteem.

Bij een gedoseerd neussprayproduct hangt de theoretische hoeveelheid peptide die bij één druk op de knop vrijkomt af van twee basiswaarden: de concentratie van het peptide in de oplossing en het volume van de vloeistof dat door de pomp wordt uitgestoten.

De daadwerkelijke prestatie van het product is echter complexer dan alleen de aritmetica.

FDA-richtlijnen voor neussprays wijzen op een aantal kwaliteitskenmerken die van invloed kunnen zijn op de afgegeven dosis en de werking van het product, waaronder pompparameters, de homogeniteit van de inhoud per verneveling, het sproeipatroon, de sproeigeometrie, de druppelgrootteverdeling, de formuleringssamenstelling en de eigenschappen van het verpakking-sluitsysteem.

Onafhankelijk onderzoek naar de afzetting van neuspreparaten toont eveneens aan dat de druppelgrootte, de stroomkarakteristieken en de toedieningshoek van invloed kunnen zijn op de plaats waar het materiaal zich in de neuswanden afzet. [4]

Voor een neusspray met Epitalon zou een wetenschappelijk nuttige specificatie daarom meer informatie moeten bevatten dan alleen de totale hoeveelheid peptide in het flesje.

Belangrijke parameters omvatten:

• totale peptideconcentratie;
• geverifieerd volume per pompstoot;
• dosisuniformiteit;
• het aantal gevalideerde vernevelingen;
• vereisten voor de voorbereiding van de pomp;
• druppelgrootteverdeling;
• spuitpatroon en straalgeometrie;
• pH en viscositeit van de formulering;
• stabiliteit van het peptide gedurende de declaratieperiode van gebruik.

Zonder dergelijke gegevens moeten beweringen zoals „elk pufje levert precies X microgram” worden beschouwd als productspecifieke claims van de fabrikant en niet als onafhankelijk vastgestelde farmacologie van Epitalon.

Wat zijn de stabiliteitsuitdagingen van een nasale formulering?

De nasale formulatie van Epitalon moet de identiteit van het peptide, de concentratie, de chemische stabiliteit, de microbiologische kwaliteit en de constante vernevelingscapaciteit behouden tijdens opslag en meervoudig gebruik. Waterige formuleringen kunnen gevoelig zijn voor degradatie, verontreiniging, adsorptie, aggregatie, pH-veranderingen, de invloed van conserveermiddelen en veranderingen in de werking van het pompje, terwijl de stabiliteitsgegevens over nasaal Epitalon beperkt blijven.

Een neusspray is complexer dan alleen het oplossen van het peptide in water en het vloeibare mengsel in een flesje met pompje doen.

Het peptide moet zijn chemische integriteit behouden gedurende de gehele aangegeven opslag- en gebruiksperiode.

De formulering moet bij elke start bovendien een herhaalbare hoeveelheid leveren.

Verschillende categorieën stabiliteit zijn van belang.

Chemische stabiliteit

De concentratie van AEDG kan theoretisch veranderen als gevolg van degradatie of interacties met formulering ingrediënten.

De huidige gereviewde literatuur over Epitalon bepaalt geen universele stabiliteitsperiode van de nasale formulatie in water.

Daarom vereisen beweringen zoals „neusspray met Epitalon blijft 30 dagen stabiel” analytisch onderzoek van het specifieke product, en geen extrapolatie op basis van algemene bewaarregels voor peptiden.

Microbiologische stabiliteit

Het herhaaldelijk openen en starten van het apparaat kan een mogelijke besmettingsroute creëren.

Een nasaal product voor meerdere doses kan dus een conserveringssysteem of een verpakkingsontwerp vereisen dat in staat is om de microbiologische kwaliteit te handhaven gedurende de declareerbare gebruiksduur.

Een conserveermiddel kan de groei van micro-organismen beperken, maar het voorkomt niet automatisch de degradatie van het peptide.

Fysieke stabiliteit

Aggregatie, neerslag, adsorptie aan het oppervlak van de fles of pomp en viscositeitsveranderingen kunnen de toegediende hoeveelheid bij toepassing veranderen.

FDA-richtlijnen voor neussprays benadrukken het belang van het container-sluitsysteem, de werking van het pompje, de deeltjes- of druppelgroottekarakteristieken en de dosisuniformiteit als elementen van de productkwaliteit.

Apparaatstabiliteit

De pomp zelf kan in de loop der tijd haar werking veranderen.

Wijzigingen in de applicatorfunctie kunnen van invloed zijn op het volume, het sproeipatroon of de depositie, zelfs als de peptideconcentratie in de fles ongewijzigd blijft.

Daarom moeten de stabiliteit van de formulering en de werking van het apparaat samen worden beoordeeld.

Uitgebreidere regels met betrekking tot de stabiliteit worden besproken in het artikel Epitalon Reconstitution, Storage and Stability for Laboratory Research.

Is N-Acetyl Epitalon Spray hetzelfde als Epitalon?

Nee. N-acetyl-Epitalon is chemisch gemodificeerd aan het N-uiteinde en mag niet worden beschouwd als identiek aan ongemodificeerd Epitalon, namelijk AEDG. PubChem identificeert N-acetyl-Epitalon als Ac-Ala-Glu-Asp-Gly-OH met een andere molecuulformule en molecuulmassa, en klinische of farmacokinetische gegevens voor de ene vorm kunnen niet automatisch de andere bevestigen.

Ongemodificeerd Epitalon wordt standaard weergegeven als:

H-Ala-Glu-Asp-Gly-OH

N-acetyl Epitalon wordt gepresenteerd als:

Ac-Ala-Glu-Asp-Gly-OH

Die acetylgroep aan het N-uiteinde verandert het molecuul.

PubChem geeft voor N-acetyl Epitalon de molecuulformule C16H24N4O10 en een molecuulmassa van ongeveer 432,38 g/mol. Het FDA-stoffenregister vermeldt N-acetyl Epitalon eveneens als een afzonderlijke geverifieerde chemische stof met de UNII-identificatiecode UXR7AF6R4F.

Dit onderscheid is van belang omdat chemische modificatie invloed kan hebben op eigenschappen zoals gevoeligheid voor enzymen, ladingsverdeling, oplosbaarheid, receptorinteracties, membraantransport of farmacokinetiek.

Dergelijke potentiële effecten moeten echter wel worden gemeten.

Het feit dat N-acetylering theoretisch de stabiliteit kan beïnvloeden, bewijst niet dat N-acetyl Epitalon een betere intranasale biodisponibiliteit, een langere halfwaardetijd, een grotere penetratie in het centrale zenuwstelsel of een grotere werkzaamheid heeft.

Een extra terminologisch probleem doet zich voor bij internetproducten: N-acetyl Epitalon en N-acetyl Epitalon amidate worden soms voorgesteld alsof ze uitwisselbaar zijn.

Ze hoeven niet dezelfde structuur te zijn.

N-acetyl Epitalon in de vorm van een vrij zuur is Ac-AEDG-OH, terwijl het geamideerde derivaat bovendien de C-terminale kant modificeert tot Ac-AEDG-NH2. Deze laatste vorm is dan ook een dubbel gemodificeerd analoog.

Het onderscheid moet worden bevestigd op basis van analytische documentatie en niet alleen op de productnaam.

Het belangrijkste is dat de klassieke literatuur over Epitalon — telomerase, melatonine, levensduur van dieren en intranasale onderzoeken bij ratten — gebruik maakte van ongemodificeerd AEDG en niet van N-acetyl Epitalon.

In gerichte zoekopdrachten zijn chemische registers voor N-acetyl Epitalon geïdentificeerd, maar er is geen vergelijkbare door collegiaal getoetste database van farmacokinetische onderzoeken bij mensen of klinische onderzoeken naar de intranasale vorm van het geacetyleerde peptide gevonden die de reproductie van de biologische effecten van ongewijzigd Epitalon ondersteunt.

Welk bewijs is er nodig om neussprays te vergelijken?

Een betrouwbare vergelijking van neussprays met Epitalon vereist gegevens over chemische identiteit, concentratie, zuiverheid, formulering, pompcapaciteit, doseringsuniformiteit, druppelkenmerken, stabiliteit, microbiologische kwaliteit en bij voorkeur ook farmacokinetiek. Alleen het vergelijken van het aantal milligrammen in een flesje of het aangegeven aantal verstuivingen bevestigt geen equivalente blootstelling of productkwaliteit.

Twee sprays gelabeld als „Epitalon” kunnen aanzienlijk verschillen, zelfs bij dezelfde totale peptide massa.

Een nuttige wetenschappelijke vergelijking moet in de eerste plaats bevestigen dat beide producten dezelfde molecuul bevatten.

Dit is van bijzonder belang wanneer het ene product ongemodificeerd Epitalon bevat en het andere N-acetyl Epitalon of een geamideerd derivaat.

Het volgende niveau is de analytische kwaliteit. Relevante gegevens omvatten:

• de peptidenreeks en de chemische vorm;
• chromatografische zuiverheid;
• identiteitsbevestiging door middel van massaspectrometrie;
• aanduiding van het werkelijke peptidegehalte;
• onzuiverheden en afbraakproducten;
• pH van de formulering en hulpstoffen;
• microbiologische onderzoeken, indien vereist;
• de gevalideerde volumehoeveelheid per verstuiving;
• dosisuniformiteit;
• druppelgrootteverdeling;
• spuitpatroon en straalgeometrie;
• stabiliteit gedurende de gedeclareerde bewaarperiode;
• de documentatie van een specifieke partij.

FDA-richtlijnen voor neupproducten laten zien waarom dit niveau van karakterisering belangrijk is: bij sprays bepalen de formulatie en het hulpmiddel samen de afgegeven dosis en de werking van het product.

Voor de vergelijking van de biologische beschikbaarheid zijn nog meer gegevens nodig.

Onderzoekers zouden farmacokinetische studies moeten uitvoeren die de concentraties van het intacte peptide na toediening meten, bij voorkeur samen met concentratie-tijdcurves en een directe vergelijking van de formuleringen onder gecontroleerde omstandigheden.

Vervolgens zijn er gecontroleerde menselijke studies nodig om de klinische werkzaamheid te vergelijken.

Zonder deze bewijslagen zijn claims zoals „product A is sterker omdat het meer milligram bevat”, „N-acetylspray heeft een hogere biologische beschikbaarheid” of „één spray van het ene merk komt overeen met dezelfde blootstelling als één spray van een ander merk” niet wetenschappelijk vastgesteld.

Wat Laten Bewijzen over Intus-nasale Epitalon Nu Echt Zien?

De algemene staat van het bewijsmateriaal kan daarom het best worden omschreven als preklinisch bewijs van concept voor de intranasale route, in plaats van als gevalideerde intranasale farmacologie bij mensen.

Veelgestelde Vragen over Epitalon Neusspray

Is Epitalon in Neusspray Onderzocht?

Ja, maar voornamelijk bij ratten en niet bij mensen. In gepubliceerd onderzoek werd intranasale Epitalon gebruikt om de activiteit van hersenschorsneuronen en de reactie van de pijnappelklier op stress te analyseren. Deze experimenten tonen biologische activiteit aan na intranasale toediening bij dieren, maar stellen geen biologische beschikbaarheid bij mensen, klinische werkzaamheid of een gevalideerd sprayprotocol vast. [1–3]

Overschrijdt Epitalon in neusspray de bloed-hersenbarrière?

Onderzoekers bij ratten kozen onder andere voor de intranasale route omdat zij deze beschouwden als een mogelijke manier om stoffen aan het centrale zenuwstelsel af te leveren, en zij waarnamen snelle reacties van neuronen in de hersenschors. [1] Deze experimenten metende echter niet direct de doorgang van intact Epitalon door de bloed-hersenbarrière bij mensen, waardoor definitieve beweringen over de levering aan de menselijke hersenen niet zijn bevestigd.

Hoeveel Epitalon levert één spray?

Dit kan niet worden vastgesteld op basis van alleen de grootte van de fles. De geleverde hoeveelheid hangt af van de peptideconcentratie en het daadwerkelijke volume dat per pompje wordt afgegeven, terwijl de formulering en de werking van het apparaat de doseringshomogeniteit extra kunnen beïnvloeden. Een betrouwbare waarde per verstuiving vereist daarom gevalideerde gegevens over het specifieke product.

Heeft nasale Epitalon een hogere biologische beschikbaarheid dan orale?

Dit is niet aangetoond in een gecontroleerd farmacokinetisch onderzoek met Epitalon bij mensen. Toediening via de neus omzeilt directe blootstelling aan een groot deel van het maag-darmkanaal, maar de hoeveelheid die door het neusslijmvlies wordt opgenomen blijft onbekend, waardoor op dit moment geen op bewijs gebaseerd percentage kan worden gegeven of de superioriteit van deze toedieningsweg kan worden vastgesteld.

Is Nasale Epitalon Beter dan Epitalon via een Injectie?

Er zijn geen gecontroleerde bewijzen bij mensen die de voordelen bevestigen van nasale Epitalon boven injectie qua biodisponibiliteit, werkzaamheid, veiligheid of klinische resultaten met inachtneming van gebruiksgemak. Injectie heeft een grotere historische basis van dieronderzoek, terwijl nasale Epitalon voornamelijk is onderzocht in de neurofysiologie van ratten en experimenten met betrekking tot de pijnappelklier.

Is N-Acetyl Epitalon hetzelfde peptide als Epitalon?

Nee. Onverandert Epitalon is AEDG met een onveranderd N-uiteinde, terwijl N-acetyl Epitalon een extra acetylgroep aan dat uiteinde bevat. PubChem en FDA-stoffenregistraties beschouwen N-acetyl Epitalon als een afzonderlijke chemische entiteit, daarom kunnen gegevens over onverandert Epitalon niet automatisch worden toegeschreven aan de geacetyleerde vorm.

Is N-Acetyl Epitalon Amidate hetzelfde als N-Acetyl Epitalon?

Niet per se. N-acetyl-epitalon in de vorm van vrij zuur wordt gepresenteerd als Ac-AEDG-OH, terwijl het geamideerde derivaat bovendien de C-terminale carboxylgroep verandert in een amide, namelijk Ac-AEDG-NH2. Dit zijn verschillende chemische structuren en ze moeten worden onderscheiden op basis van de sequentie en de analytische documentatie, en niet uitsluitend op basis van handelsnamen.

Wat kan het verschil zijn tussen de ene neusspray en de andere?

De chemische vorm, concentratie, zuiverheid, pH, hulpstoffen, het conserveermiddelsysteem, de viscositeit, de opbrengst van het pompje, de druppelgrootte, het sproeipatroon, de stabiliteit en de dosishomogeniteit kunnen van belang zijn. FDA-richtlijnen voor neupproducten erkennen expliciet dat de eigenschappen van de formulering en het hulpmiddel gezamenlijk de werking van het product beïnvloeden.

Beperkingen van bewijs over neusspray

De belangrijkste beperking is het feit dat direct onderzoek naar neusverstuiving met Epitalon bijna uitsluitend van preklinische aard is.

Dierproeven met ratten zijn nuttig omdat ze aantonen dat er na intranasale toediening van Epitalon meetbare biologische reacties kunnen optreden. [1–3] Ze stellen echter geen systemische absorptie of farmacokinetiek in het centrale zenuwstelsel bij mensen vast.

Een andere beperking is dat oudere experimenten geen moderne onderzoeken waren naar de ontwikkeling van nasale formulaties. Ze karakteriseerden niet systematisch de prestatie van de pomp, de spuitgeometrie, de druppelgrootteverdeling, de neusdepositie, de mucociliaire klaring, de farmacokinetiek of de tolerantie bij mensen.

Ten derde bewijzen de waargenomen neurale reacties van de hersenschors geen specifiek afleveringspad. De onderzoeken hebben niet direct gemeten hoe intact Epitalon zich verplaatst van de neuselholte naar specifieke hersenstructuren.

Ten slotte kunnen commerciële sprays formuleringen en apparaten gebruiken die aanzienlijk verschillen van de preparaten die in historisch onderzoek werden gebruikt.

Ten slot, N-acetyl Epitalon introduceert een extra bewijskloof. Chemische registers bevestigen dat het een afzonderlijke geacetyleerde molecuul is, maar de aanwezigheid in een register op zich is geen bewijs voor nasale farmacokinetiek bij mensen, werkzaamheid, veiligheid of gelijkwaardigheid aan AEDG.

Ten slotte kan de werking van het apparaat zelf van invloed zijn op de blootstelling. Algemeen onderzoek naar neussprayproducten toont aan dat de eigenschappen van de formulering en de verstuivingsgeometrie de plaats beïnvloeden waar het materiaal in de neus neerslaat. Bijgevolg mogen zelfs twee chemisch identieke oplossingen niet automatisch als gelijkwaardig worden beschouwd als ze gebruikmaken van verschillende pompsystemen.

Disclaimer

Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve, wetenschappelijke en informatieve doeleinden en vormt geen medisch advies, doseringsrichtlijnen, gebruiksinstructies voor neusspray, formuleringsinstructies of aanbevelingen voor het gebruik van Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) blijft een experimenteel peptide en direct bewijs met betrekking tot de intranasale toedieningsweg is afkomstig uit dierstudies, en niet uit gecontroleerde klinische onderzoeken bij mensen. De nasale biobeschikbaarheid bij mensen, de blootstelling van het centrale zenuwstelsel, de veiligheid die specifiek is voor deze toedieningsweg, de optimale formulering en de gevalideerde dosering zijn niet vastgesteld. N-acetyl-Epitalon en geamideerde derivaten zijn chemisch gemodificeerde vormen en er mag niet worden aangenomen dat deze dezelfde farmacologie of bewijsbasis hebben als ongemodificeerd AEDG.

Referenties

[1] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Effecten van intranasale toediening van Epitalon op de neuronactiviteit in de neocortex van de rat. Neuroscience and Behavioral Physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[2] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Intranasale toediening van Epitalon moduleert de neuronale activiteit in de neocortex van de rat. Rossiiskii Fiziologicheskii Zhurnal Imeni I. M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/

[3] Sibarov, D. A., Nozdrachev, A. D., & Khavinson, V. K. (2002). Epitalon beïnvloedt de pijnappelkliirsecretie bij aan stress blootgestelde ratten overdag. Neuro Endocrinologie Brieven, 23(5–6), 452–454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/

[4] Foo, M. Y., Cheng, Y.-S., Su, W.-C., & Donovan, M. D. (2007). The influence of spray properties on intranasal deposition. Journal of Aerosol Medicine, 20(4), 495–508. https://doi.org/10.1089/jam.2007.0638

[5] Araj, S. K., Brzezik, J., Mądra-Gackowska, K., & Szeleszczuk, Ł. (2025). Overzicht van Epitalon—Zeer bioactief epifyse-tetrapeptide met veelbelovende eigenschappen. International Journal of Molecular Sciences, 26(6), 2691. https://doi.org/10.3390/ijms26062691

[6] Amerikaanse Food and Drug Administration. (2002). Neusspray en inhalatieoplossing, suspensie en spraygeneesmiddelen — Documentatie inzake chemie, productie en controles: richtsnoeren voor de industrie.

[7] Amerikaanse Voedsel- en Warenautoriteit. (2003). Biobeschikbaarheid- en bio-equivalentiestudies voor nasaal aërosol en neussprays voor lokaal gebruik: Ontwerp van richtsnoer voor de industrie.

[8] National Center for Biotechnology Information. (2026). PubChem-verbindingsoverzicht voor CID 171390141, N-Acetyl Epitalon.

[9] U.S. Food and Drug Administration. (2026). Global Substance Registration System: N-Acetyl Epitalon, UNII UXR7AF6R4F.