Epitalon im Nasenspray: Evidenz, Formulierung und Forschungsfragen

Epitalon als Nasenspray bedeutet die nasale Verabreichung von Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) über die Nasenhöhle, jedoch beschränken sich die veröffentlichten Beweise hauptsächlich auf Studien an Ratten und nicht auf kontrollierte Studien am Menschen. Nasales Epitalon hat bei Tieren messbare neuronale und zirbeldrüsenbezogene Reaktionen hervorgerufen, aber die Bioverfügbarkeit beim Menschen, die optimale Formulierung, die verabreichte Dosis und die spezifische Sicherheit für diesen Weg bleiben unbestimmt. [1–3]

Das Suchinteresse an Epitalon als Nasenspray beruht oft auf der Annahme, dass der intranasale Weg bereits klinisch gut charakterisiert ist. Die wissenschaftliche Literatur bestätigt dies nicht.

Die stärksten direkten Beweise stammen aus einer kleinen Gruppe präklinischer Studien, in denen Epitalon intranasal bei Ratten angewendet wurde. Diese Experimente analysierten die Aktivität von Neuronen der Großhirnrinde und die Reaktionen der Zirbeldrüse unter Stressbedingungen. Sie zeigen, dass eine intranasale Verabreichung messbare biologische Effekte in einem Tiermodell hervorrufen kann, begründen jedoch weder die Pharmakokinetik beim Menschen noch die absolute Bioverfügbarkeit, die Konzentration im Gehirn, die klinische Wirksamkeit oder ein evidenzbasiertes Protokoll für die Anwendung als Spray. [1–3]

Das Nasenspray umfasst zudem zwei getrennte wissenschaftliche Komponenten: den Wirkstoff und das Verabreichungssystem. Selbst wenn zwei Produkte nominell dieselbe Menge Epitalon enthalten, können sie unterschiedliche Mengen an die Nasenschleimhaut abgeben, da sie sich hinsichtlich Konzentration, Sprühvolumen, Tropfengröße, Sprühbild, Formulierungsviskosität, pH-Wert, Konservierungsmitteln und Applikatordesign unterscheiden. Die FDA-Leitlinien für Nasenprodukte berücksichtigen genau diese Abhängigkeit zwischen Formulierung und Gerät.

Was ist Epitalon Nasenspray?

Epitalon als Nasenspray ist eine Formulierung, die darauf ausgelegt ist, das Tetrapeptid AEDG über die Nasenhöhle statt durch Injektion oder Schlucken zu verabreichen. In veröffentlichten Studien zu Epitalon wurde der nasale Weg bei Ratten angewendet, aber es wurde weder eine standardisierte Sprayformulierung für den Menschen noch eine klinisch validierte Dosis pro Sprühstoß oder eine etablierte nasale Bioverfügbarkeit nachgewiesen. [1–3]

Der Begriff „nasale Verabreichung“ bedeutet, dass eine Substanz in die Nasenhöhle eingebracht wird, wo sie mit der Nasenschleimhaut in Kontakt kommen kann.

Die Nasenschleimhaut ist stark vaskularisiert, was sie zu einem attraktiven Weg für die lokale oder systemische Verabreichung von Arzneimitteln macht. Bei einigen Verbindungen untersuchen Forscher auch die Möglichkeit, den Zugang zum zentralen Nervensystem über Wege zu erleichtern, die mit dem Riechbereich und dem Nervus trigeminus zusammenhängen.

Genau das war der Ausgangspunkt der klassischen neurophysiologischen Untersuchungen zu Epitalon.

Sibarov und Mitarbeiter beschrieben die intranasale Verabreichung als einen nicht-invasiven Weg, der gewählt wurde, um die Abgabe von Epitalon an das zentrale Nervensystem zu erleichtern. Bei Urethan-anästhesierten männlichen Wistar-Ratten wurde nach intranasaler Exposition gegenüber Epitalon die extrazelluläre Aktivität kortikaler Neuronen aufgezeichnet. [1]

Eine verwandte russischsprachige Publikation derselben Forschungsgruppe beschrieb ebenfalls die Modulation der Aktivität von Neuronen der Großhirnrinde nach intranasaler Verabreichung von Epitalon. [2]

In einer anderen Studie an Ratten wurde intranasales Epitalon während der Analyse der C-Fos-Expression in der Zirbeldrüse und durch osmotischen Stress verursachter struktureller Veränderungen eingesetzt. [3]

Diese Experimente bestätigen, dass intranasales Epitalon experimentell untersucht wurde.

Sie beweisen jedoch nicht, dass kommerziell erhältliche Nasensprays dieselbe Formulierung, Konzentration, Ablagerungsmuster, systemische Exposition oder Exposition des zentralen Nervensystems reproduzieren.

Ein umfassenderer Vergleich der Verabreichungswege findet sich im Artikel Epitalon Injection and Administration Routes in Research.

Wurde Epitalon nasal an Menschen getestet?

Es gibt keine robusten, kontrollierten Studien am Menschen, die die Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, klinische Wirksamkeit oder Sicherheit von nasalem Epitalon ermittelt haben. Die direkte Literatur zu diesem Verabreichungsweg umfasst hauptsächlich Studien an Ratten, weshalb tierische Ergebnisse nicht als Beweis für eine vorhersehbare systemische Exposition oder Exposition des zentralen Nervensystems beim Menschen interpretiert werden sollten. [1–3]

Dies ist die wichtigste Einschränkung der Beweise.

Veröffentlichte Studien an Ratten zeigen biologische Reaktionen nach nasaler Exposition, geben jedoch keine Antwort auf Fragen, die für die Anwendung am Menschen relevant sind.

Sie bestimmen unter anderem:

• Welcher Teil der Dosis wird bei nasaler Anwendung in den Systemkreislauf aufgenommen;
• Welche Konzentration von intaktem AEDG wird im menschlichen Plasma erreicht?;
• Wie lautet die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration?;
• welcher Teil in der Nasenhöhle verbleibt und welcher nach dem Schlucken in den Verdauungstrakt gelangt;
• welche Konzentrationen im Gehirn oder Liquor cerebrospinalis erreicht werden;
• Wie sieht die Pharmakokinetik nach wiederholter Verabreichung aus?;
• wie wird die Exposition der Nasenschleimhaut vertragen;
• Gibt es klinische Effekte in Bezug auf Schlaf, kognitive Funktionen, Langlebigkeit oder das Hormonsystem?.

Eine Studie der Großhirnrinde von Ratten aus dem Jahr 2007 registrierte Veränderungen der neuronalen Aktivität kurz nach der intranasalen Verabreichung. [1]

Dies war ein harter elektrophysiologischer Endpunkt bei narkotisierten Ratten und kein Nachweis eines therapeutischen Nutzens oder einer quantifizierten Verabreichung an das Gehirn beim Menschen.

Ähnlich zeigte ein Experiment zum Thema Zirbeldrüsenstress Veränderungen in der C-Fos-Expression und eine teilweise Verringerung der stressbedingten strukturellen Veränderungen im Zirbeldrüsengewebe von Ratten. [3]

Das ist auch vorklinische Physiologie.

Aussagen wie „Epitalon-Nasenspray überwindet beim Menschen die Blut-Schranke”, „Epitalon nasal wird beim Menschen schnell resorbiert” oder „Epitalon nasal hat eine höhere Bioverfügbarkeit als eine Injektion” erfordern daher direkte pharmakokinetische Daten beim Menschen, die derzeit fehlen.

Was unterscheidet die nasale Verabreichung von einer Injektion?

Das nasale und das injizierbare Epitalon unterscheiden sich in der Art und Weise, wie das Peptid das Gewebe erreicht. Die nasale Verabreichung hängt von der Ablagerung der Formulierung und der Absorption über die Nasenschleimhaut ab, während die subkutane oder intramuskuläre Injektion die Barrieren der Nase und des Magen-Darm-Trakts umgeht. Es gibt jedoch keine solide Humanstudie, die die Pharmakokinetik oder Wirksamkeit dieser Verabreichungswege direkt vergleicht.

Die Injektion und die nasale Verabreichung sind im Wesentlichen unterschiedliche Applikationssysteme.

Injektion

Die subkutane Verabreichung verfügt über eine deutlich größere historische Forschungsbasis in Bezug auf Epithalon, insbesondere bei Nagetierexperimenten zu Alterung, Lebensdauer und Krebs.

Eine Injektion umgeht sowohl die Verdauung im Magen-Darm-Trakt als auch die Nasenschleimhaut. Das verabreichte Peptid muss zwar immer noch von der Injektionsstelle aus absorbiert werden, aber seine Menge hängt weder von der Geometrie des Sprühstrahls noch von der Ablagerung in der Nasenhöhle ab.

Nasale Verabreichung

Das Nasenspray muss die Formulierung zunächst im entsprechenden Bereich der Nasenhöhle absetzen.

Danach kann es zu mehreren Prozessen kommen. Das Material kann lokal auf der Schleimhaut verbleiben, in den Systemkreislauf aufgenommen werden, durch den mukoziliären Transport entfernt werden, verschluckt werden und in den Magen-Darm-Trakt gelangen oder möglicherweise mit Signalwegen interagieren, die zum zentralen Nervensystem führen.

Welcher Teil des Materials jeden dieser Wege nimmt, hängt von der Formulierung und den Eigenschaften des Geräts ab.

Umfassendere Untersuchungen zu Nasensprays zeigen, dass der Sprühwinkel, die Tröpfchengröße, die Eigenschaften der Formulierung und die Geometrie der Anwendung den Ort der Ablagerung des Wirkstoffs in der Nasenhöhle erheblich beeinflussen können. [4]

Die FDA betrachtet bei der Bewertung der Produktqualität sowie der Bioverfügbarkeit oder Bioäquivalenz auch die Formulierung und die Nasenspraypumpe als voneinander abhängige Elemente.

Deshalb kann die nominelle Angabe „1 mg intranasal” nicht automatisch mit „1 mg als Injektion” verglichen werden, als ob beide Verabreichungswege zu derselben biologischen Exposition führen würden.

Für Epitalon wurde kein validierter Umrechnungsfaktor zwischen diesen Werten beim Menschen ermittelt.

Was bestimmt die Menge an Epitalon, die durch das Spray abgegeben wird?

Die durch das Epitalon-Nasenspray abgegebene Menge hängt von der Peptidkonzentration, dem bei einem einzigen Druck freigesetzten Flüssigkeitsvolumen, der Wiederholgenauigkeit der Pumpe, ihrem Betriebszustand, der Viskosität der Formulierung, dem Sprühmuster, der Tröpfchengröße und der Konstruktion des Geräts ab. Die Konzentration in der Flasche allein bestimmt also nicht, welche Menge des Peptids bei einem Sprühvorgang die Nasenschleimhaut erreicht.

Ein Sprühstoß entspricht einer einmaligen Betätigung des Pumpmechanismus.

Bei einem dosierten Nasenprodukt hängt die theoretische Menge an Peptid, die bei einem Hub freigesetzt wird, von zwei Grundwerten ab: der Peptidkonzentration in der Lösung und dem Volumen der durch die Pumpe abgegebenen Flüssigkeit.

Die tatsächliche Produktleistung ist jedoch komplexer als die reine Arithmetik.

Die FDA-Leitlinien zu Nasensprays weisen auf zahlreiche Qualitätsmerkmale hin, die die abgegebene Dosis und die Wirksamkeit des Produkts beeinflussen können, darunter Pumpenparameter, die Gehaltseinheitlichkeit im Sprühstoß, das Sprühbild, die Sprühgeometrie, die Tröpfchengrößenverteilung, die Zusammensetzung der Formulierung und die Eigenschaften des Behältnis-Verschluss-Systems.

Unabhängige Studien zur Deposition von Nasenpräparationen zeigen ebenfalls, dass Tropfengröße, Strömungseigenschaften und Applikationswinkel den Ort der Materialdeposition in der Nasenhöhle beeinflussen können. [4]

Für ein nasales Produkt mit Epitalon sollte eine wissenschaftlich sinnvolle Spezifikation daher mehr Informationen enthalten als nur die Gesamtmenge des Peptids in der Flasche.

Wichtige Parameter umfassen:

• Gesamtpeptidkonzentration;
• die bei einem Hub abgegebene, verifizierte Menge;
• Dosisgleichförmigkeit;
• die Anzahl der validierten Sprühvorgänge;
• Anforderungen an die Vorbereitung der Pumpe;
• Tropfengrößenverteilung;
• Sprühbild und Strahlgeometrie;
• pH-Wert und Viskosität der Formulierung;
• Peptidstabilität während des deklarierten Anwendungszeitraums.

Ohne solche Daten sind Behauptungen wie „jeder Sprühstoß liefert genau X Mikrogramm” als produktspezifische Aussagen des Herstellers und nicht als unabhängig ermittelte Pharmakologie von Epitalon zu betrachten.

Was sind die Herausforderungen bei der Stabilität nasaler Formulierungen?

Die nasale Formulierung von Epitalon muss während der Lagerung und mehrfachen Anwendung die Identität des Peptids, seine Konzentration, chemische Stabilität, mikrobiologische Qualität und eine konstante Sprühleistung beibehalten. Wässrige Formulierungen können anfällig für Degradation, Kontamination, Adsorption, Aggregation, pH-Änderungen, den Einfluss von Konservierungsmitteln und Veränderungen der Pumpenfunktion sein, während die Daten zur Stabilität von nasalem Epitalon begrenzt bleiben.

Nasenspray ist komplexer als nur das Auflösen des Peptids in Wasser und das Füllen der Lösung in eine Pumpflasche.

Das Peptid muss während der gesamten deklarierten Lagerungs- und Verwendungsdauer seine chemische Integrität bewahren.

Die Formulierung muss bei jedem Start zudem eine reproduzierbare Menge liefern.

Mehrere Stabilitätskategorien sind von Bedeutung.

Chemische Stabilität

Die AEDG-Konzentration kann sich theoretisch durch Abbau oder Wechselwirkungen mit Formulierungsinponenten verändern.

Die aktuelle begutachtete Literatur zu Epitalon definiert keinen universellen Zeitraum für die wässrige Stabilität der Nasenformulierung.

Daher erfordern Aussagen wie „Nasenspray mit Epitalon bleibt 30 Tage lang stabil” analytische Untersuchungen des konkreten Produkts und keine Extrapolation aus den allgemeinen Prinzipien der Peptidlagerung.

Mikrobiologische Stabilität

Das wiederholte Öffnen und Inbetriebnehmen des Geräts kann einen potenziellen Verschmutzungspfad darstellen.

Ein nasaler Mehrdosis-Produkt kann daher ein Konservierungssystem oder eine Verpackungskonstruktion erfordern, die in der Lage ist, die mikrobiologische Qualität während der deklarierten Anwendungsdauer aufrechtzuerhalten.

Ein Konservierungsmittel kann das Wachstum von Mikroorganismen hemmen, verhindert jedoch nicht automatisch den Abbau des Peptids.

Physische Stabilität

Agglomeration, Fällung, Adsorption an die Oberfläche der Flasche oder des Pumpspenders sowie Viskositätsänderungen können die bei der Anwendung abgegebene Menge verändern.

FDA-Leitlinien zu Nasenspürays betonen die Bedeutung des Behälter-Verschluss-Systems, der Pumpenfunktion, der Partikel- oder Tropfengrößenverteilung und der Dosiseinheitlichkeit als Elemente der Produktqualität.

Gerätestabilität

Die Pumpe selbst kann ihre Funktion im Laufe der Zeit verändern.

Änderungen am Applikatordesign können das Volumen, das Sprühbild oder die Ablagerung beeinflussen, selbst wenn die Peptidkonzentration in der Flasche unverändert bleibt.

Deshalb sollten die Stabilität der Formulierung und die Funktionsstabilität des Geräts zusammen bewertet werden.

Ausführlichere Richtlinien zur Stabilität werden im Artikel Epitalon Reconstitution, Storage and Stability for Laboratory Research behandelt.

Ist N-Acetyl-Epitalon-Spray dasselbe wie Epitalon?

Nein. N-Acetyl-Epitalon ist am N-Terminus chemisch modifiziert und sollte nicht als identisch mit dem unmodifizierten Epitalon, also AEDG, betrachtet werden. PubChem identifiziert N-Acetyl-Epitalon als Ac-Ala-Glu-Asp-Gly-OH mit einer anderen Summenformel und einem anderen Molekulargewicht, und klinische oder pharmakokinetische Daten für eine Form können nicht automatisch die andere bestätigen.

Unmodifiziertes Epitalon wird standardmäßig dargestellt als:

H-Ala-Glu-Asp-Gly-OH

N-Acetyl-Epitalon wird dargestellt als:

Ac-Ala-Glu-Asp-Gly-OH

Diese Acetylgruppe am N-Terminus verändert das Molekül.

PubChem gibt für N-Acetyl-Epitalon die Summenformel C16H24N4O10 und eine molare Masse von etwa 432,38 g/mol an. Das FDA-Substanzregister führt N-Acetyl-Epitalon ebenfalls als eigenständige, verifizierte chemische Substanz mit der UNII-Kennung UXR7AF6R4F auf.

Diese Unterscheidung ist von Bedeutung, da eine chemische Modifikation Eigenschaften wie die Anfälligkeit gegenüber Enzymen, die Ladungsverteilung, die Löslichkeit, Rezeptorwechselwirkungen, den Membrantransport oder die Pharmakokinetik beeinflussen kann.

Solche potenziellen Effekte müssen jedoch gemessen werden.

Die Tatsache, dass eine N-Acetylierung theoretisch die Stabilität beeinflussen kann, beweist nicht, dass N-Acetyl-Epitalon eine bessere nasale Bioverfügbarkeit, eine längere Halbwertszeit, eine größere Penetration in das Zentralnervensystem oder eine größere Wirksamkeit aufweist.

Ein weiteres terminologisches Problem tritt bei Internetprodukten auf: N-Acetyl-Epitalon und N-Acetyl-Epitalon-Amidat werden bisweilen so dargestellt, als wären sie austauschbar.

Sie müssen nicht dieselbe Struktur haben.

N-Acetyl-Epitalon in Form der freien Säure ist Ac-AEDG-OH, während die amidierte Derivat zusätzlich den C-terminus zu Ac-AEDG-NH2 modifiziert. Letztere Form ist folglich ein doppelt modifiziertes Analogon.

Die Unterscheidung sollte anhand der Analytikdokumentation und nicht nur anhand des Produktnamens bestätigt werden.

Vor allem wurde in der klassischen Literatur zum Epitalon – über Telomerase, Melatonin, die Lebensdauer von Tieren und Studien an Ratten mit nasaler Verabreichung – unmodifiziertes AEDG verwendet und nicht N-Acetyl-Epitalon.

In gezielten Recherchen wurden zwar chemische Register zu N-Acetyl-Epitalon identifiziert, jedoch keine vergleichbare begutachtete Datenbank zu pharmakokinetischen Humanstudien oder klinischen Studien zur intranasalen Form des acetylierten Peptids gefunden, die eine Reproduktion der biologischen Wirkungen des unmodifizierten Epitalons belegen würden.

Welche Beweise werden für den Vergleich von Nasensprays benötigt?

Ein zuverlässiger Vergleich von Nasensprays mit Epitalon erfordert Daten zu chemischer Identität, Konzentration, Reinheit, Formulierung, Pumpenleistung, Dosisgleichmäßigkeit, Tropfencharakteristik, Stabilität, mikrobiologischer Qualität und idealerweise auch Pharmakokinetik. Der bloße Vergleich der Milligrammzahl in der Flasche oder der deklarierten Sprühstoßanzahl bestätigt weder eine äquivalente Exposition noch eine gleichwertige Produktqualität.

Zwei als „Epitalon” gekennzeichnete Sprays können sich selbst bei gleicher Gesamtpeptidmenge deutlich voneinander unterscheiden.

Ein nützlicher wissenschaftlicher Vergleich sollte vor allem bestätigen, dass beide Produkte dasselbe Molekül enthalten.

Dies ist von besonderer Bedeutung, wenn ein Produkt unmodifiziertes Epitalon und ein anderes N-Acetyl-Epitalon oder ein amidiertes Derivat enthält.

Die nächste Stufe ist die analytische Qualität. Relevante Daten würden umfassen:

• die Peptidsequenz und die chemische Form;
• chromatographische Reinheit;
• Identitätsbestätigung mittels Massenspektrometrie;
• Angabe des tatsächlichen Peptidgehalts;
• Verunreinigungen und Abbauprodukte;
• pH-Wert der Formulierung und Hilfsstoffe;
• mikrobiologische Untersuchungen, sofern erforderlich;
• das validierte Sprühvolumen;
• Dosisgleichförmigkeit;
• Tropfengrößenverteilung;
• Sprühbild und Strahlgeometrie;
• Stabilität während der deklarierten Lagerdauer;
• die chargenspezifische Dokumentation.

Die FDA-Leitlinien zu nasal verabreichten Produkten zeigen, warum ein derartiges Maß an Charakterisierung wichtig ist: Bei Sprays wirken Formulierung und Gerät gemeinsam auf die verabreichte Dosis und die Funktion des Produkts ein.

Für einen Vergleich der Bioverfügbarkeit werden noch mehr Daten benötigt.

Die Forscher müssten pharmakokinetische Studien durchführen, die die Konzentrationen des intakten Peptids nach der Verabreichung messen, vorzugsweise zusammen mit Konzentrations-Zeit-Kurven und einem direkten Vergleich der Formulierungen unter kontrollierten Bedingungen.

Für den Vergleich der klinischen Wirksamkeit wären anschließend kontrollierte Studien am Menschen erforderlich.

Ohne diese Beweisschichten sind Behauptungen wie „Produkt A ist stärker, weil es mehr Milligramm enthält”, „N-Acetyl-Spray hat eine höhere Bioverfügbarkeit” oder „ein Sprühstoß einer Marke entspricht derselben Exposition wie ein Sprühstoß einer anderen Marke” wissenschaftlich nicht erwiesen.

Was die Beweise bezüglich intranasalem Epitalon tatsächlich zeigen

Der Gesamtzustand der Evidenz lässt sich daher am besten als präklinischer Machbarkeitsnachweis für den intranasalen Weg beschreiben und nicht als validierte intranasale Pharmakologie beim Menschen.

Häufig gestellte Fragen zu Epitalon im Nasenspray

Wurde Epitalon als Nasenspray untersucht?

Ja, aber hauptsächlich bei Ratten und nicht bei Menschen. In veröffentlichten Studien wurde intranasales Epitalon zur Untersuchung der neuronalen Aktivität der Großhirnrinde und der Reaktion der Zirbeldrüse auf Stress eingesetzt. Diese Experimente zeigen eine biologische Aktivität nach intranasaler Verabreichung bei Tieren, bestimmen jedoch nicht die Bioverfügbarkeit beim Menschen, die klinische Wirksamkeit oder ein validiertes Spray-Protokoll. [1–3]

Überquert Epitalon als Nasenspray die Blut-Schranke?

Forschungsarbeiten an Ratten wählten den intranasalen Weg unter anderem deshalb, weil sie ihn als potenziellen Weg zur Verabreichung an das zentrale Nervensystem betrachteten, und beobachteten rasche Reaktionen von Neuronen der Hirnrinde. [1] Diese Experimente maßen jedoch nicht direkt den Übertritt von intaktem Epitalon durch die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen, weshalb definitive Aussagen über die Verabreichung an das menschliche Gehirn nicht bestätigt sind.

Wie viel Epitalon liefert ein Sprühstoß?

Dies lässt sich nicht allein anhand der Flaschengröße bestimmen. Die abgegebene Menge hängt von der Peptidkonzentration und dem tatsächlichen Volumen ab, das die Pumpe bei einem einzelnen Hub fördert, während die Formulierung und die Funktionsweise des Geräts die Dosierhomogenität zusätzlich beeinflussen können. Ein zuverlässiger Wert pro Sprühstoß erfordert daher validierte Daten für das jeweilige Produkt.

Hat nasales Epitalon eine höhere Bioverfügbarkeit als orales?

Dies wurde in einer kontrollierten pharmakokinetischen Studie mit Epitalon am Menschen nicht nachgewiesen. Die Verabreichung über die Nase umgeht zwar die direkte Exposition gegenüber einem großen Teil des Magen-Darm-Traktes, aber die über die Nasenschleimhaut absorbierte Menge bleibt unbekannt, weshalb derzeit weder ein auf Beweisen basierender Prozentsatz angegeben noch eine Überlegenheit dieses Weges festgestellt werden kann.

Ist nasales Epitalon besser als injizierbares Epitalon?

Es gibt keine kontrollierten Studien am Menschen, die eine Überlegenheit von intranasaler Epitalon gegenüber Injektionen hinsichtlich der Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit, Sicherheit oder klinischer Ergebnisse unter Berücksichtigung der Anwenderfreundlichkeit bestätigen. Die Injektion verfügt über eine größere historische Basis an Tierversuchen, während intranasales Epitalon hauptsächlich in der Rattenneurophysiologie und bei Experimenten zur Zirbeldrüse untersucht wurde.

Ist N-Acetyl-Epitalon dasselbe Peptid wie Epitalon?

Nein. Unmodifiziertes Epitalon ist AEDG mit einem unmodifizierten N-terminalen Ende, während N-Acetyl-Epitalon eine zusätzliche Acetylgruppe an diesem Ende enthält. PubChem und FDA-Substanzregister behandeln N-Acetyl-Epitalon als eine eigene chemische Einheit, weshalb Daten zum unmodifizierten Epitalon nicht automatisch der acetylierten Form zugeordnet werden können.

Ist N-Acetyl-Epitalon-Amidat dasselbe wie N-Acetyl-Epitalon?

Nicht unbedingt. N-Acetyl-Epitalon in Form der freien Säure wird als Ac-AEDG-OH dargestellt, während das amidierte Derivat zusätzlich die C-terminale Carboxylgruppe in ein Amid umwandelt, also Ac-AEDG-NH2. Dies sind unterschiedliche chemische Strukturen, die anhand der Sequenz und der analytischen Dokumentation und nicht ausschließlich anhand von Handelsnamen unterschieden werden sollten.

Was kann ein Nasenspray von einem anderen unterscheiden?

Die chemische Form, die Konzentration, der Reinheitsgrad, der pH-Wert, die Hilfsstoffe, das Konservierungsmittelsystem, die Viskosität, die Pumpenleistung, die Tropfengröße, das Sprühbild sowie die Stabilität und Dosierungsgleichmäßigkeit können von Bedeutung sein. Die FDA-Leitlinien für Nasalprodukte erkennen ausdrücklich an, dass die Eigenschaften der Formulierung und des Geräts gemeinsam die Funktion des Produkts beeinflussen.

Einschränkungen der Beweislage bezüglich Nasensprays

Die wichtigste Einschränkung ist die Tatsache, dass direkte Studien zu intranasalem Epitalon fast ausschließlich präklinischer Natur sind.

Studien an Ratten sind aufschlussreich, da sie zeigen, dass nach intranasaler Verabreichung von Epitalon messbare biologische Reaktionen auftreten können. [1–3] Sie liefern jedoch keine Erkenntnisse über die systemische Resorption oder die Pharmakokinetik im Zentralnervensystem des Menschen.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass es sich bei den älteren Experimenten nicht um moderne Untersuchungen zur Entwicklung nasaler Formulierungen handelte. Sie untersuchten weder systematisch die Leistung der Pumpe, die Strahlgeometrie, die Tröpfchengrößenverteilung, die Ablagerungsstelle in der Nase, die mukoziliäre Clearance noch die Pharmakokinetik oder die Verträglichkeit beim Menschen.

Drittens belegen die beobachteten neuronalen Reaktionen der Großhirnrinde keinen konkreten Transportweg. In den Untersuchungen wurde nicht direkt gemessen, ob intaktes Epitalon von der Nasenhöhle zu bestimmten Hirnstrukturen gelangt.

Viertens können handelsübliche Sprays Formulierungen und Geräte verwenden, die sich erheblich von den in historischen Studien verwendeten Präparaten unterscheiden.

Fünftens führt N-Acetyl-Epitalon eine zusätzliche Beweislücke ein. Chemische Register bestätigen, dass es sich um ein eigenes acetyliertes Molekül handelt, aber das bloße Vorhandensein in einem Register ist kein Beweis für die intranasale Pharmakokinetik beim Menschen, die Wirksamkeit, die Sicherheit oder die Äquivalenz zu AEDG.

Schließlich kann auch die Funktionsweise des Geräts selbst die Exposition beeinflussen. Allgemeine Untersuchungen von Nasensprays zeigen, dass die Eigenschaften der Formulierung und die Sprühgeometrie den Ort der Ablagerung des Wirkstoffs in der Nase beeinflussen. Daher sollten selbst zwei chemisch identische Lösungen nicht automatisch als gleichwertig angesehen werden, wenn sie unterschiedliche Pumpsysteme verwenden.

Haftungsausschluss

Dieser Artikel dient ausschließlich Bildungs- und wissenschaftlich-informativen Zwecken und stellt weder eine medizinische Beratung noch Dosierungshinweise, Anweisungen zur Anwendung des Nasensprays, Angaben zur Zusammensetzung noch Empfehlungen zur Anwendung von Epitalon dar. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) ist nach wie vor ein experimentelles Peptid, und direkte Belege für die nasale Verabreichung stammen hauptsächlich aus Tierversuchen und nicht aus kontrollierten klinischen Studien am Menschen. Die nasale Bioverfügbarkeit beim Menschen, die Exposition des Zentralnervensystems, die für diesen Verabreichungsweg spezifische Sicherheit, die optimale Formulierung und die validierte Dosierung sind noch nicht ermittelt worden. N-Acetyl-Epitalon und seine amidierten Derivate sind chemisch modifizierte Formen, und es sollte nicht davon ausgegangen werden, dass sie dieselbe Pharmakologie oder denselben Evidenzgrundlag wie das unmodifizierte AEDG aufweisen.

Referenzen

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[2] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Intranasale Epitalon-Infusion moduliert die neuronale Aktivität im Neokortex der Ratte. Russisches Physiologisches Journal im. I. M. Sechenow, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/

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