„Пептиди за жени” е широко търсено ключово изражение в интернет, а не конкретна научна или медицинска категория. В зависимост от контекста може да се отнася до препарати, съдържащи хранителни пептиди, пептидни съставки, използвани в козметиката, съединения, изследвани във връзка с репродуктивните хормони, или конкретни лекарства, които са пептиди или пептидни съединения.
Тези категории не трябва да се считат за равностойни.
Доказателството, че определен препарат, съдържащ колагенови пептиди, влияе върху конкретен параметър по време на възстановителен тренировъчен режим, не означава, че свързан с репродуктивната система пептид причинява същия ефект. Проучване на лекарството по рецепта при жени преди менопауза с определено нарушение не доказва общи ползи за всички жени. По същия начин резултатът за репродуктивните хормони не може автоматично да се пренася към менопаузата, плодовитостта, бременността, кърменето, телесния обем, външния вид на кожата или здравословното остаряване.
Има проучвания с участието на жени относно различни интервенции, свързани с пептиди. Те включват, наред с другото, изследвания на конкретни колагенови препарати, киспептина в физиологията на размножаването и процедурите за спонтанно възпроизвеждане, както и контролирани проучвания с бремелатиниб при жени преди менопауза с определено нарушение на сексуалното желание. [1] [2] [3]
Тези изследвания обаче по същество касаеха различни резултати.
Те не могат да бъдат обединени в едно общо твърдение, че пептидите подобряват „женските хормони”, плодовитостта, хода на менопаузата, либидото, телесната структура или процесите, свързани със стареенето.
Важна е и изследваната популация. Жените преди менопаузата, в перименопаузата, след менопаузата, жените в бременност, кърмещи жени, пациентките, подложени на лечение за безплодие, както и жените с определени ендокринни или сексуални нарушения представляват различни изследователски популации.
В тази статия обясняваме защо тези разлики са важни, как да интерпретираме твърденията за пептидите, насочени към жените, какво всъщност измерват изпитванията с участието на хора и защо безопасността по време на бременност и кърмене изисква отделни данни.
Статията има образователен и научно-информационен характер. Тя не препоръчва никакъв пептид, продукт, лечение, доза, начин на приложение или протокол за употреба. Наречените примери за регулация зависят от юрисдикцията.
Защо доказателствата относно конкретния пол имат значение?
Клиничното изпитване описва преди всичко популацията, която действително е била проучена.
Ако в проучването участват само мъже, резултатите от него могат да предоставят ценна биологична информация, но сами по себе си не позволяват да се установи размерът на ефекта, профила на нежеланите реакции или последствията, свързани с репродуктивната система при жените.
Това не означава, че жените и мъжете трябва да реагират по различен начин на всеки пептид или всяка интервенция.
Ако обаче това твърдение е насочено конкретно към жените, не бива просто да се правят предположения за сходство.
Физиологията на размножаването, естествените хормонални модели, съставът на организма, възрастта, едновременното излагане на хормони, възможността за зачеване и други фактори могат да повлияят както на изследователския въпрос, така и на интерпретацията на резултатите.
Дори ако в изследването участват и жени, и мъже, самото присъствие на жените все още не трябва да означава категорични доказателства, специфични за жените.
Заслужава да се провери колко жени са участвали в изследването, дали резултатите са анализирани поотделно, дали е определен етапът на репродуктивния живот и дали броят на участниците е позволявал надеждно да се оцени потенциалните разлики.
Средният резултат за двата пола може правилно да описва цялата обследувана популация, като същевременно оставя значителна несигурност относно по-малката подгрупа жени.
Могат ли резултатите от изследванията при мъжете да се прилагат автоматично и за жените?
Не. Изследванията при мъжете могат да предоставят ценна информация относно биологичните механизми и да послужат за основа за нови хипотези, но сами по себе си те не установяват същата степен на ефект, профил на нежелани реакции или репродуктивни последствия при жените. Ако твърдението е насочено директно към жените, то следва да бъде подкрепено възможно най-добре с подходящи изследвания при тази популация, а ако се използват косвени доказателства, обхватът на екстраполацията следва да бъде ясно обозначен.
Жените не представляват една единствена обща популация за изследване
Терминът „женски” може да включва няколко биологично и клинично различни популации.
Периодът преди менопаузата, перменопаузата, периодът след менопаузата, бременността и кърменето са свързани с различни физиологични условия.
Самият хронологичен възраст не замества информацията относно етапа на репродуктивния живот.
Две жени на сходна възраст могат да се различават значително по цикълът на менструацията, естествената хормонална експозиция, употребата на контрацепция, лечението на безплодие, менопаузалния статус или хормоналната менопаузална терапия.
Значение има и клиничната ситуация.
Здравите участнички с редовни менструални цикли представляват различна популация от жените, подложени на процедури за спонтанно възпроизвеждане.
Жените, които изпитват симптоми на менопауза, се различават от участничките, включени в изследването, поради намалената минерална плътност на костите.
Жените с диагностицирано нарушение на сексуалното желание представляват още една клинична популация.
Резултатите, получени в една от тези групи, не трябва автоматично да се представят като доказателства за всички жени.
Трябва също да се спазва терминологията, използвана от авторите на първоначалното изследване. Публикацията може да определи участничките въз основа на менструалния цикъл, репродуктивните критерии, диагнозата, възрастта или други клинични характеристики, без да описва всички променливи, които могат да повлияят на възможността за обобщаване на резултатите.
Прегледът на доказателствата следователно трябва да описва популацията така, както всъщност е проучена, вместо да допълва липсващите данни с предположения.
Фазата на менструалния цикъл може да повлияе на хормоналния отговор
Месечният цикъл е пряк пример за това, защо контекстът на репродукцията може да има значение.
В проучване с участието на жени с редовни менструални цикли се анализираше kisspeptin-54 и беше установено, че отговорът на гонадотропина се различаваше в зависимост от фазата на цикъла. Особено силен е бил отговорът на хормона лутеинизиращия хормон (LH), т.е. LH, в пред-еуплозиционния период. [4]
Това е пряк доказателство, че хормоналната среда, присъстваща в момента на изследването, може да повлияе на измерената реакция към сигнал, свързан с репродуктивната система.
Това не означава, че манипулирането на този отговор води до общо подобрение на здравето.
Вместо това показва защо неконтролираното сравняване на участничките, проследени в различни фази на цикъла, може да доведе до затруднения при интерпретацията.
Ако една група бъде оценена във фаза, в която репродуктивната система реагира по-силно по естествен начин, а другата – във фаза с по-слаба реактивност, част от различността, свързана с интервенцията, може всъщност да се дължи на изходните физиологични условия.
При ендокринологичните изследвания при жените е полезно да се вземе предвид фазата на репродуктивния живот, фазата на цикъла, употребата на хормонална контрацепция или други важни лекарства, както и времето за извършване на биологичните измервания.
Ако тези фактори не са описани или контролирани, остава несигурност относно това дали наблюдаваната разлика се дължи на намеса, естествена физиологична променливост или комбинация от двата фактора.
Защо фазата на менструалния цикъл може да има значение при изследванията на пептидите?
Хормоналната среда се променя по време на менструалния цикъл и може да повлияе на реакцията на организма към сигналите, свързани с репродуктивната система. В проучване с kisspeptin-54 е показано, че отговорът на LH се различава в зависимост от фазата на цикъла и е по-силен в пред-еуплозиалното време. [4] Това не означава, че всеки пептид действа по различен начин във всеки отделен период на цикъла, но показва важността от стандартизирането на времето за измерване и точното отчитане при ендокринологичните изследвания.
Изследванията на либидото изискват ясно определен клиничен въпрос.
Терминът „пептид за либидо при жените” е много по-широк от клиничните изпитвания на конкретен лекарствен продукт.
Важен пример е програмата RECONNECT, която включва две рандомизирани, двойнослепи контролирани плацебо проучвания относно бремелатинид при жени преди менопауза с хипоактивна дисфункция на сексуалното желание.
В общо двата проучвания бяха рандомизирани 1267 жени. През контролирания период се наблюдава подобрение в оценката на сексуалното желание и намаляване на стреса, свързан с ниско сексуално желание. Нежеланите реакции, включително гадене, зачервяване на кожата и главоболие, са наблюдавани по-често в групата на бремелатинида, отколкото в групата на плацебото. [3]
Тези резултати представляват данни от изпитвания с участието на хора относно конкретна интервенция при строго определена клинична популация.
Те не показват общо повишаване на сексуалната активност при всяка жена.
Те не потвърждават такова действие при жени без диагностицирано нарушение.
Те също не трябва да се прехвърлят автоматично върху жени след менопаузата и да се тълкуват като доказателства относно плодовитостта.
Актуалната информация за продукта Vyleesi в САЩ определя ограничено показание за жени преди менопаузата и не посочва това лекарство за жени след менопаузата или за подобряване на сексуалната активност. [5]
Това показва защо самото слово „либидо” не е достатъчно, за да се оцени твърдението относно пептидите.
Разпознаването, етапът на репродуктивния живот, интервенцията, сравнителният показател, оценяваният резултат, времето на изследването и регулаторният статут на дадена юрисдикция влияят върху интерпретацията.
Значи ли подобряването на либидото подобряването на плодовитостта?
Не. Сексуалното желание и плодовитостта са отделни резултати. Проучванията с бремеланотид измерваха сексуалното желание и свързания с него стрес, докато проучванията с киспептини анализираха реакциите на мозъка и психологическите и хормоналните измервания при обработката на сексуални стимули. [2] [3] Никое от тези изследвания не потвърждава подобрението на вероятността за оплождане или живо раждане само защото се отнася до сексуалната или репродуктивната биология.
Механистичното изследване на сексуалната реакция отговаря на друг въпрос
Изследванията на киспептина представляват още един пример за това как привидно сходни експерименти могат да отговорят на напълно различни въпроси.
В контролирано плацебо проучване с кръстосано сравнение се оценява киспептина при 40 жени преди менопауза с хипоактивна дисфункция на сексуалното желание. Тридесет и две участнички завършиха и двете изпитвания. Резултатите се анализират по отношение на реакциите на мозъка към еротични стимули и тези, свързани с привлекателността на лицето, както и по отношение на психометричните и хормоналните резултати. [2]
Това изследване може да предостави ценна информация относно механизмите, свързани с обработката на сексуалните стимули.
Това обаче не означава автоматично трайно подобрение на ежедневието в сексуалния живот.
Не потвърждава подобряването на плодовитостта.
Не предоставя доказателства относно жените след менопаузата.
Краткосрочните изследователски посещения също не позволяват да се установи дългосрочната безопасност.
Механистичната реакция, наблюдавана при образно или лабораторно изследване, може да помогне за разбирането на действието на определен биологичен път. Показанието за трайна клинична полза обаче изисква друг вид изследване, включващо съответните функционални резултати и достатъчен период на наблюдение.
Твърденията относно менопаузата изискват посочване на конкретен резултат.
Терминът „пептиди при менопаузата” от научно гледище е твърде широк, ако не се знае какъв ефект той ще има.
Проучванията, свързани с менопаузата, могат да анализират симптомите на съдовите заболявания, като например пристъпи на горещина, сън, сексуални симптоми, минералната плътност на костите, телесната маса, физическата активност, настроението, състоянието на кожата или качеството на живот.
Тези резултати не са равностойни.
Намаляването на количеството мастна тъкан не доказва облекчаване на усещането от топлината.
Промяната в минералната плътност на костите не доказва подобряване на съня.
Положителният резултат по отношение на състоянието на кожата не означава нормализиране на хормоните в целия организъм.
Подобряването на сексуалното желание не е доказателство за предпазване от остеопороза.
Такова определение като „подпомага менопаузата” съдържа твърде малко информация, за да може да бъде научно оценено.
Значително твърдение трябва да определя конкретна интервенция, етап от жизнения цикъл на репродукцията, измерима крайна точка и доказателства, подкрепящи точно този резултат.
Тренировъчното изследване при жени преди менопаузата не е изследване за лечение на менопаузата
Добър пример е рандомизирано проучване на конкретни колагенови пептиди, прилагани заедно с тренировка с възпрепятстване на движението.
Седемдесет и седем жени преди менопаузата завършиха 12-седмичен тренировъчен програма. В проучването бяха отчетени положителни разлики между групите по избрани параметри на телесната маса и сила на захващане. Телесната маса беше оценена чрез електроенцефалография, а участничките от двете групи изпълняваха възстановителен тренировъчен режим. [1]
Резултатите са важни за конкретния хранителен продукт, изследваната популация, използваните методи за измерване и условията на тренировка.
Те не потвърждават лечението на симптомите на менопаузата.
Те не доказват нормализирането на хормоните на репродукцията.
Те също така не показват, че фармакологичният пептид, прилаган по друг начин, предизвиква същите ефекти само защото и двете интервенции се определят като пептиди.
Важно е и методологията на измерването.
Оценка на телесната мастна маса чрез биоимпеданс не е равнозначна на директно измерване на новообразуваната свита мускулна тъкан.
По същия начин подобрението в силата на захващане не трябва автоматично да се тълкува като доказателство, че всички параметри на силата или физическата работоспособност са се подобрили.
Тълкуването трябва да остане свързано с това, което действително е измерено.
Изследванията на костите при жени след менопаузата отговарят на друг въпрос
Проучванията, провеждани след менопаузата, предоставят още един пример за значението на конкретните крайни точки.
В 12-месечното рандомизирано проучване с конкретен пептиден препарат от колагеновите протеини участват 131 жени в постменопаузален период с намалена с възрастта минерална плътност на костите. В сравнение с плацебо са отчетени благоприятни промени в измерената минерална плътност на костите и в избрани маркери на костния метаболизъм. [6]
Това е пряко проучване, проведено сред жени в постменопауза.
Оценките за резултатите обаче се отнасяха най-вече до костите.
Проучването не показа облекчаване на всички симптоми на менопаузата.
Това не потвърди нормализирането на нивата на естрогените.
Там също не беше наблюдавано намаляване на броя на фрактурите като клинична крайна точка.
Минералната плътност на костите е важен параметър, но не е същият като честотата на фрактурите.
Потвърждаването на предотвратяването на фрактури изисква подходяща оценка на клиничните събития и достатъчно дълъг период на наблюдение.
Важно е и самата интервенция.
Проучването се отнасяше до конкретен перорален хранителен продукт. Резултатите не могат да бъдат използвани за потвърждаване на несъвместимостта на продукта с инжекциите, на пакета, предлаган от клиниката, или на друг продукт само защото в маркетинга му също се появява думата „пептид”.
Влияе ли подобряването на минералната плътност на костите върху броя на счупванията?
Не. Магнитната плътност на костите е важен показател, но не е същият крайен резултат като честотата на фрактури. Проучването на костните пептиди при жени в постменопауза обхвана, наред с другото, магнитността на костите и маркерите на костния метаболизъм. [6] Показването на намаляване на броя на фрактурите изисква подходящо проучване на клиничните събития и период на наблюдение. Следователно трябва да се спазва разликата между промяната в средния параметър на костите и посоченото намаляване на риска от фрактури.
Съставът на организма, физическата активност и симптомите на менопаузата трябва да бъдат анализирани поотделно.
Теглото, количеството мастна тъкан, безмастната маса, мускулната маса, силата, физическата активност и интензивността на симптомите са различни резултати.
Те могат да влияят един върху друг, но не трябва да се променят едновременно.
Влиянието на интервенция върху един параметър не трябва автоматично да се свързва с подобрението на останалите.
Промяната в оценката на безмасленото тегло например не доказва подобрение на симптомите на менопаузата.
Промяната в силата на захвата не потвърждава нормализирането на хормоните.
Намаляването на телесното тегло не трябва да означава загуба на мускулна маса.
По същия начин подобрението на един от симптомите на менопаузата не означава благоприятна промяна в състава на тялото.
Проучванията на възрастни хора или на смесени по пол популации могат да предоставят полезни общи данни, но самото възрастово ограничение не потвърждава менопаузален статус.
Твърдението относно конкретното положение на жени след менопаузата има най-силни основания, когато изследването действително определя етап на репродуктивния процес и измерва резултата, свързан с този етап.
Без такава прецизност определението „за жени” може да стане много по-широко от наличните доказателства.
По същия начин трябва да се подхожда към твърденията относно състава на тялото и намаляването на теглото. В статията за пептиди за отслабване Обсъждаме защо телесното тегло, мастната тъкан, апетита и съставът на тялото са отделни резултати, които не трябва да се считат за синоними.
Козметичните пептиди и системното действие изискват други доказателства
Пептидите също често се използват в козметиката.
Локалната форма на препарата, съдържащ пептид, може да бъде изследвана за хидратация на кожата, видимостта на бръчките, еластичността, толерантността и други дерматологични ефекти.
Резултатите се отнасят до конкретна формулировка на козметиката и измерения кожен ефект.
Те не потвърждават общосистемното влияние върху репродуктивната система.
Те не показват подобрение на плодовитостта.
Те не показват промени в телесната структура или нивата на циркулиращите репродуктивни хормони.
Методът на приложение е важна част от това разграничение.
Доказателствата относно локалното приложение не определят автоматично безопасността, системната експозиция или ефективността на лекарствения продукт, прилаган по друг начин, дори ако съдържа съставна част със сходно наименование.
Има и обратното правило.
Общият кръвен анализ не потвърждава автоматично, че локалната козметика води до същата биологична експозиция.
Идентичността на съставката също изисква внимателно проучване.
Ако търсеното изречение съдържа абревиатура, алтернативно правопис, търговско наименование или е възможно грешка, преди да се приложат научни доказателства е необходимо да се определи коя точно субстанция става дума.
Неясното време не трябва да се превръща без обяснение в доказателства за друг пептид.
При козметичните приложения е добре да се анализира отделно конкретен проблем на кожата. Например, наличните изследвания и ограниченията относно чувствителната към дразнене кожа обсъждаме в статията за пептиди за чувствителна и склонна към акне кожа.
Репродуктивната сигнализация не е същото нещо като ефективното лечение на безплодието
Фертилитетът не е едно биологично събитие.
Изследванията могат да измерват отделянето на хормони, развитието на яйчниците, зреенето на оплодените яйцеклетки, овулацията, оплождането, развитието на ембриона, имплантирането, клиничната бременност, продължителната бременност или животороденото бебе.
Те са различни етапи от процеса на размножаване.
Измеримият ръст на хормона на репродукцията може да покаже, че определен биологичен път реагира на стимулация.
Това обаче не доказва, че е настъпила овулация.
Дори ефективната овулация не гарантира оплождане.
По същия начин правилното зреене на оплодената яйцеклетка не гарантира оплождане, имплантация, бременност или раждане на живо същество.
Общото резюме на доказателствата следователно трябва да запазва точното крайно измерване, което действително е било извършено.
Важно е също така и числото, използвано за изчисляване на резултата.
Процентът на бременности, изчислен въз основа на трансфер на ембриона, не означава същото нещо като процентът на бременности сред всички участнички, които първоначално са включени в изследването.
Не всяка жена, започваща лечение за оплождане ин витро, достига до вземане на яйцеклетки, образуване на ембрион, трансфер на ембрион, бременност или раждане на живо бебе.
Промяната на монетата може следователно значително да промени видимата процентна стойност.
Доказва ли повишаването на хормоните на репродукцията овулацията или бременността?
Не. Хормоналният отговор е само един етап от много по-сложен процес. В проучването с многократно излагане на киспептина първоначално се наблюдава отговор на гонадотропините, който намалява с всяко следващо приложение, а в описаните ултразвукови измервания на репродуктивната активност не са отчетени значителни промени. [8] Овулацията, оплождането, бременността и живороденото трябва да се измерват директно, вместо да се предполагат въз основа на краткотрайна хормонална реакция.
Киспептина е била проучена в контролирани условия на репродуктивното здравеопазване
Киспептина е важен пример за пептид, изучаван директно в областта на репродуктивната медицина.
В проучване фаза 2 участват 60 жени, подложени на ин витро оплождане, при които се счита, че рискът от синдром на хиперстимулация на яйчниците е висок. Изследователите анализират kisspeptin-54 като част от стратегията за оплождане на яйцеклетки при специализирани условия за лечение на безплодие и регистрират последващите репродуктивни резултати. [7]
В проучването не е наблюдавано умерено, тежко или критично състояние на хиперстимулация на яйчниците. [7]
Това е клинично значимо наблюдение.
Обхватът на исканията обаче трябва да остане ясно определен.
Проучването обхвана строго определена популация от жени, подложени на ин витро оплождане в специализирана програма.
Проектът включваше рандомизиране между експериментални нива на експозиция, а не демонстриране на предимство пред всички съществуващи интервенции, използвани при лечението на безплодието.
Количеството на пробите също ограничава възможността за изключване на редки нежелани реакции.
Резултатите помагат да се отговори на конкретно научно въпросно за зреенето на оплодените яйцеклетки, зависимо от кисептепин при жени с повишен риск от синдром на хиперстимулация на яйчниците.
Те не потвърждават кисептепина като универсално средство за подобряване на плодовитостта.
Те също не определят ефективността или безопасността на употребата извън специализирана грижа в областта на репродуктивното здраве.
Могат ли изследванията по ИВФ да се прилагат автоматично за всички хора, които се стремят да имат дете?
Не. Проучванията по ИВФ се провеждат в рамките на специализирани процедури в областта на репродуктивното здраве и често обхващат точно избрани популации. Проучването на овулацията с kisspeptin е насочено към жени, които се считат за хора с висок риск от синдром на хиперстимулация на яйчниците. [7] Резултатите следователно пряко се отнасят до този специфичен изследователски контекст. Использование им при естествени опити за зачеване или при всички пациентки, лекувани поради безплодие, би изисквало допълнителни данни.
Очакваната хормонална реакция не трябва да продължава вечно
Друг експеримент с киспептина показва защо незабавната ендокринна реакция не трябва автоматично да се тълкува като траен ефект, свързан с плодовитостта.
В малко рандомизирано проучване при жени с хипогонадизма на хипоталамуса първоначално се наблюдава силна реакция на гонадотропините към киспептина.
При многократно приложение отговорът обаче намаляваше. Също така не са установени значителни промени в описаните ултразвукови параметри на активността на репродуктивната система. [8]
Този резултат има важно концептуално значение.
Биологичният път може да реагира силно на първия стимул, но не е задължително да запазва същата реакция при повторна експозиция.
Представата „взаимодействието стимулира хормоните на репродукцията, така че подобрява плодовитостта” е следователно непълна.
Първата част може да бъде доказана експериментално, докато втората остава непотвърдена.
Твърдението за плодовитост изисква данни, които обхващат съответните етапи на репродуктивния процес и период, достатъчно дълъг, за да се измери декларираният резултат.
Различните причини за безплодие изискват различни доказателства.
Непладността сама по себе си е явление, което е много разнородно.
Проблемите с плодовитостта могат да имат много различни причини.
Сигнализацията на репродуктивните хормони, яйчковата резерва, нарушенията на овулацията, яйчниците и матката, параметрите на спермата, промените, свързани с възрастта, и други обстоятелства създават различни клинични въпроси.
Външната намеса, проучена в един от тези контексти, не може автоматично да се прилага към другите.
Дори в рамките на процедурите за ин витро оплождане значение имат критериите за допустимост и използваните протоколи.
Проучването, което избира жени поради висок риск от синдром на хиперстимулация на яйчниците, не трябва да представлява всички пациентки, лекувани поради безплодие.
Най-полезните доказателства, следователно, определят конкретния репродуктивен проблем, контекста на лечението, популацията и резултата.
Общото обозначение „пептид за плодовитост” не може да замени тези сведения.
Бременността изисква отделни данни относно безопасността
Бременността представлява отделно научно изследване.
Липсата на докладвани вреди при малък брой бременности, изложени на определена субстанция, не доказва нейната безопасност по време на бременност.
Редките нежелани реакции може просто да не се появят при малка група пациенти.
Непълното наблюдение може също така да доведе до пропускане на части от резултатите.
Безопасността по време на бременност включва много повече от видимите вродени дефекти.
Важни могат да бъдат спонтанен аборт, увеличаване на размера на плода, усложнения при майката, преждевременно раждане, новородени резултати и потенциално също и по-късният растеж на детето.
Различните резултати изискват различни брой проби и продължителност на наблюдението.
Проучването, което не показва статистически значим ръст на конкретно събитие, следователно не потвърждава липсата на всички възможни рискове, свързани с бременността.
На интерпретацията влияят броят на пробите, границите на доверителност, моментът на експозиция, интензивността и продължителността му, здравословното състояние на майката и сравнителната група.
Значи ли липсата на съобщени щети, че веществото е безопасно по време на бременност?
Не. Малките проби, непълното наблюдение, ограниченият обхват на оценяемите резултати и кратък период на наблюдение може да не открият редки или забавени рискове. Проспективно проучване на експозицията към GLP-1 рецепторни агонисти предостави успокояващи данни относно анализираните експозиции в ранна бременност, но при някои резултати оценките останаха слабо точни, а авторите посочиха необходимостта от по-големи изследвания. [9] Отсъствието на открит сигнал за безопасност е научна информация, но не е доказателство за изключването на всеки възможен риск.
Наблюдателните данни за бременността могат да бъдат успокояващи, но не решаващи
В проспективно многоцентрово проучване са наблюдавани 168 бременности, при които в първия триместър е настъпила експозиция на агонистите на GLP-1 рецептора.
Изследователите използвали сравнителни групи, които включвали хора с диабет и с наднормено тегло или затлъстяване, и в проведените анализи не открили повишен риск от сериозни вродени дефекти или загуба на бременността. [9]
Това са полезни данни, събрани с участието на хора.
Те могат да намалят несигурността, особено в ситуации на непреднамерена експозиция в началото на бременността.
Проучването обаче не потвърждава универсалната безопасност по време на бременност.
Оценките за вродени дефекти бяха малко точни, а авторите посочиха необходимостта от по-големи изследвания. [9]
Това беше наблюдателно проучване, а не рандомизирана опитност с целенасочено, непрекъснато прилагане на интервенцията през целия период на бременността.
Анализът на цялата група също не доказва идентичност на безопасността на всеки агонист на GLP-1 рецептора, на всеки нива на експозиция или на всеки етап от бременността.
Следователно балансираното тълкуване гласи: в проучването не е открит повишен риск за анализираните резултати, но все още съществуват значими области на несигурност.
Това не е равносилно нито към твърдението, че е доказана вредата, нито към доказателството за пълна безопасност.
Моментът на експозиция по време на бременност е от значение
Моментът на експозиция е особено важен при оценката на данните за бременността.
Краткото излагане преди диагностицирането на бременност се различава биологично от продължителното излагане в по-късните му етапи.
Отделните периоди на развитие са свързани с различни физиологични процеси.
Изследванията следователно следва, доколкото е възможно, да определят момента на експозиция, вместо да обединяват всички случаи в една категория.
Важно е и сравнителното население.
Болестите, които възникват при майката, могат независимо да повлияят на резултатите от бременността.
Например, сравняването на жените с диабет с общата популация без диабет може да доведе до разлики в изходното рисково състояние, които не са пряко свързани с изследваната субстанция.
Статистическата корекция и внимателно подбраните сравнителни групи могат да ограничат този проблем, но в наблюдаваните проучвания все още може да остане част от нарушенията.
Поэтому успокояващият резултат от наблюдението трябва да остане свързан с конкретна популация и период на експозиция.
Това не трябва да се превръща в общо заключение за безопасността на цяла група вещества по време на бременност.
Кърменето изисква друг вид доказателства
Лактацията създава друг път на експозиция в сравнение с бременността.
Изследователите може да трябва да установят дали изходният материал или неговите значими метаболити преминават в млякото, какви концентрации се срещат по време на кърменето, колко мляко консумира бебето, каква част от веществото може да бъде погълната от него и дали възникват някакви биологични ефекти.
Значение може да имат и резултатите за майката, включително потенциалното влияние върху производството на мляко и неговото хранително състояние.
В малко проучване с семаглутид бяха анализирани проби от млякото на осем жени.
С помощта на използваната аналитична методология изследователите не откриха семаглутид в взетите проби и оцениха потенциалната експозиция на бебето при определени предположения. Въпреки това, те също така обърнаха внимание на нерешени въпроси относно дългосрочните резултати и хранителните аспекти. [10]
Те представляват ценни аналитични данни.
Терминът „неоткрит” обаче не означава, че концентрацията е била математически равна на нула.
Това означава, че веществото не е било открито над възможностите за откриване на използваната методология в анализираните проби.
Проучването включваше също само осем жени.
Поради това не може да определи безопасността за всяка възрастова група на бебето, за всяко здравословно състояние на майката, начина на експозиция, времето на приложение или формата на продукта.
Значи ли „неоткрит в майчиното мляко” точно нула експозиция на детето?
Не. „Неусещаем” означава, че използваната аналитична методология не е открила вещество над границата на откриване в анализираните проби. Проучването на семаглутид в женското мляко обхваща осем жени и оставя неизяснени въпроси относно дългосрочните резултати. [10] Това е ценна информация относно проникването в млякото при определени условия, но не е математически доказателство за нулево ниво на експозиция или универсално безопасност за кърмачетата.
Данните от периода на бременност не заместват данните за кърменето.
Бременността и кърменето са свързани с различни пътища на биологичното излагане.
По време на бременността експозицията на плода е свързана с физиологията на майката и транспорта през матката.
По време на кърменето са от значение концентрациите на веществата в майчиното кръвообращение, преминаването им в млякото, количеството мляко, консумирано от детето, абсорбцията в храносмилателната система на бебето, метаболизма и податливостта на организма на детето.
Доказателствата от един период не отговарят автоматично на въпросите относно друг период.
Удовлетворяващите резултати от изследването за бременност не определят начина, по който веществото преминава в млякото.
По същия начин, липсата на откриване на веществото в малко количество проби от мляко не потвърждава безопасността за плода по време на бременност.
Значението продължава да има формата и формулировката.
Резултатите за пероралния, локален или интравенозен препарат не трябва автоматично да се пренасят върху друга форма, ако има различно общо системно действие.
Ако доказателствата са непълни, правилното решение е ясното представяне на несигурността, а не предоставянето на гаранции за безопасност само защото дадена субстанция е определена като „пептид”.
Индивидуалните въпроси относно експозицията по време на бременност или кърмене изискват оценка на конкретната субстанция, формулата, момента на експозиция и клиничната ситуация от съответно квалифициран служител по здравна защита.
Проучената популация определя доколко може да се обобщават резултатите
Правилната интерпретация започва с въпроса кои всъщност са участвали в проучването.
Полезният преглед включва възраст, фаза на репродуктивния живот, диагностициране, важни лекарства, мястото на провеждане на изследването и основните критерии за включване и изключване.
Тези характеристики определят популацията, за която резултатите са най-пряко описани.
Например, изследванията на бремеланотид обхванаха строго определена популация жени преди менопаузата. Публикациите също така съобщаваха, че повечето участнички са били бели, а набирането на участници е било извършено в центрове в Съединените щати. [3]
Това не отменя резултатите.
От друга страна, той описва популацията, към която доказателствата се отнасят най-пряко.
Самото твърдение, че в проучването са участвали жени, не доказва еднаква ефективност или безопасност при различните етапи от репродуктивния живот, етническите групи, здравословните състояния, географските обекти и различните форми на приложение.
Поради това, обобщаването на резултатите извън обхвата на изследваната популация изисква съответна предпазливост.
Участието на жените в изследването не означава автоматично анализ специфичен за жените
Проучване, обхващащо и двата пола, може да включва жени, като същевременно предоставя слабо точен преглед на действието именно в тази група.
Информацията за броя на участващите жени е само началото.
Проучването също така трябва да предоставя подходящи статистически данни, които позволяват да се оцени дали ефектът сред жените е оценен с достатъчна точност.
Формалните анализи на взаимодействията могат да бъдат по-информативни от простото твърдение, че една подгрупа постига статистически значим резултат, а другата – не.
Статистически значим резултат в една група и незначителен в друга автоматично не доказва, че групите са реагирали по различен начин.
Една от подгрупите може просто да включва по-малко участници и да има по-малка статистическа мощност.
Същата принципа важи и за отделните етапи на репродуктивния живот.
Оценките относно жените преди и след менопаузата изискват подходяща характеристика и анализ, а не предположения, основани единствено на възрастта.
Дължината на наблюдението и отказът на участниците влияят върху интерпретацията на дългосрочните данни
По-дългото наблюдение е ценно, но трябва също така да се вземе предвид начина, по който то се провежда.
Хората, които продължават да участват в разширеното проучване, може системно да се различават от тези, които се отказват.
Хората, които не понасят лечението, може по-рядко да остават в проучването.
От друга страна, хората, които се възползват от тях, може да са по-склонни да продължат да ги използват.
Такива явления могат да повлияят на оценките за дългосрочната ефективност и безопасност.
Пример за това е отвореното продължаване на проучванията на бремелатинид.
От квалифициралите се участнички 684 решиха да продължат в продълженията, а 272 завършиха. Условие за квалификацията беше също така да завършат предишната фаза без сериозни нежелани реакции. [11]
В фазата на удължаване не беше идентифициран нов сигнал за безопасност. [11]
Това е полезна информация.
Този етап обаче обхващаше избрана популация и не е имало същото непрекъснато, слепено сравнение с плацебото и е характеризиран с значителен отток на участничките.
Затова не трябва да я приемаме като равностойност на голямото, дългосрочно рандомизирано проучване за безопасност.
По-дългото наблюдение увеличава количеството на наличните данни, но проектът на изследването продължава да определя силата на заключенията.
Резултатът от изследването трябва да съответства на формулираното твърдение.
Ако изследването покаже подобрение в резултата за сексуалното желание, съответният резултат се отнася до желанието или свързания с него стрес в изследваната популация. Не потвърждава самостоятелно подобрението на плодовитостта, овулацията, вероятността от оплождане или безопасността на бременността.
Ако при IVF проучването се установи правилното овулация на яйцеклетките, заявката се отнася именно до този етап от процеса на фертилитета. Тя не доказва универсално подобрение на плодовитостта и не гарантира бременност или раждане на живо.
Ако изследването на жени в менопауза покаже положителна промяна в минералната плътност на костите, резултатът се отнася до костите. То не доказва облекчаване на болките от горещината, проблеми със съня, нарушения в настроението, сексуални симптоми или всички други характеристики, свързани с менопаузата.
Ако изследването на възстановителния тренировъчен процес покаже промени в състава на организма, резултатите се отнасят до параметрите, измерени в рамките на този тренировъчен протокол. Те не потвърждават цялостна нормализация на хормоните или универсално подобрение на физическата работоспособност.
Ако в аналитичното изследване на кърмата не бъде открита субстанция в няколко проби мляко, правилният извод е, че не е открита при използването на дадена методология и при определени условия на вземане на пробите. Това не означава математически нулева експозиция на детето или пълна дългосрочна безопасност.
По същия начин липсата на нежелани събития сред малката група информацията за това, което е наблюдавано в тази конкретна проба. Тя не доказва, че всички възможни репродуктивни или развивателни рискове са били изключени.
Поддържането на връзка между измерването и формулираното твърдение е една от най-важните принципи при оценката на доказателствата относно пептидите при жените.
Най-често задаваните въпроси относно пептидите за жени
Значи ли „пептидите за жени” едно вид лечение?
Не. Определението може да включва хранителни пептиди, козметични съставки, вещества, изследвани в физиологията на размножаването, както и конкретни рецептурни лекарства. Тези интервенции се различават по структура, начин на приложение, биологична цел, експозиция, предназначение и ниво на доказателства. Проучването на колагеновите пептиди по време на възстановителен тренировъчен режим и изследването на бремелатинида по отношение на сексуалното желание показват добре тази разлика. [1] [3] Оценката трябва да започне с конкретна интервенция и конкретно твърдение, а не с обща категория „пептиди за жени”.
Може ли изследването на жени преди менопауза да потвърди ползите по време на менопаузата?
Не пряко. Значение имат както жизненият етап на репродукцията, така и измеримият резултат. Проучването на колагеновите пептиди и възстановителния тренировъчен режим обхвана жени преди менопаузата и включи параметри, оценявани по време на 12-седмична програма за упражнения. [1] Не е проучен лечението на симптомите на менопаузата. Резултатите трябва да останат свързани с изследваната популация, препарата и контекста на тренировката.
Гарантира ли успешното зреене на оплодените яйцеклетки живо раждане?
Не. Възпроизвеждането на оплодената яйцеклетка е само един етап от ин витро оплождането. По-късно настъпват, наред с други неща, оплождането, развитието на ембриона, трансфера, имплантацията и последващият ход на бременността. Изследването на kisspeptin при IVF дава различни резултати по отделно, а част от показателите се изчисляват с помощта на различни определения. [7] Следователно успехът на междинния етап не гарантира окончателния резултат в формата на живо раждане.
Допускат ли успокояващите резултати от наблюдението на бременността целенасоченото използване на веществото през целия период на бременност?
Такъв извод не може да бъде направен само въз основа на наблюдаваните данни за ранното експозиция. Кохортата на агонистите на GLP-1 обхваща експозиция през първия триместър и включва ограничен брой случаи за оценка на редките резултати. [9] Тези данни могат да бъдат полезни при оценката на случайни ранни експозиции, но не потвърждават безопасността на всеки свързан с това съединение, на по-късните етапи на бременността, продължителната експозиция или целенасоченото продължаване на употребата през целия период на бременност.
Могат ли изследванията по време на бременност да потвърдят безопасността при кърмене?
Не. Бременността и кърменето са свързани с различни пътища на експозиция и други резултати. Проучването на експозицията на GLP-1 рецепторните агонисти през първия триместър и проучването на семаглутид в женското мляко отговарят на два различни въпроса. [9] [10] Данните от бременността могат да представляват полезна база, но оценката на кърменето изисква собствени данни за преминаването към млякото, потенциалната експозиция на детето, абсорбцията, влиянието върху майката и съответните клинични резултати.
Съвместими ли са резултатите за пептидите, използвани локално и по други начини?
Не. Пряката дозировка и формулировката силно влияят върху експозицията. Козметиката, използвана локално и изследвана за ефекта върху кожата, не потвърждава общосистемното влияние върху репродуктивната система. От друга страна, резултатите относно общосистемните взаимодействия не могат автоматично да бъдат приписани на козметиката само защото на двете етикети има сходно име на пептид. Твърденията трябва да останат свързани с точно изследваната формулация и резултат.
Значи ли самото включване на жените в изследването наличието на убедителни доказателства относно жените?
Не. Участието на жените само потвърждава, че те са включени в изследваната популация. Това не означава автоматично точното оценяване на ефективността или безопасността именно в тази група. Нужни са подходящ брой участници, характеристика на репродуктивния етап, подходящи крайни точки и подходящ анализ. Проучванията на бремеланотид представляват пример за проект, обхващащ ясно определена популация жени преди менопаузата. [3]
Доказва ли отвореното продължаване на проучването дългосрочната безопасност?
Не. Отворените фази с удължено продължаване могат да предоставят ценни дългосрочни данни, но резултатите могат да бъдат повлияни от селекция на участниците, липса на слепота, липса на непрекъснато сравняване с плацебо и от оттегляния. В фазата с удължено продължаване на проучването на бремелатиниб 684 квалифициращи се участнички решиха да продължат участието си, а 272 завършиха тази фаза. [11] Отсъствието на ново предупреждение за безопасност е важна информация в рамките на този проект, но не доказва, че редките, забавени или дългосрочни нежелани реакции не съществуват.
Какво е най-важното въпрос при оценката на твърдението за „пептид за жени”?
Най-полезната въпросност е: е ли точно тази интервенция била проучена при жени, които са на подходящ етап от репродуктивния си живот, и е ли точно измерен такъв резултат, за който се твърди? Тренировъчното изследване, изследването на лечението на безплодието, изследването на либидото, кохортата на бременните жени и изследването на кърменето отговарят на различни въпроси. [1] [3] [7] [9] [10] Надеждното обобщение на доказателствата трябва да спазва тези граници и ясно да посочва кога данните са косвени, предварителни, ограничени до определена популация или непълни.
Ограничения на наличните доказателства
Първото важно ограничение е огромната широта на самата категория. Хранителните добавки, съдържащи колаген, пептидите, участващи в репродуктивната сигнализация, пептидните и пептидно-подобни лекарства, козметичните съставки и метаболитните лекарства не трябва да бъдат обединени в една доказателствена категория само защото всички те могат да се появяват в търсене, съдържащо думата „пептид”.
Вторият ограничение е специфичността на етапа на репродуктивния живот. Периодът преди менопаузата, перменопаузата, периода след менопаузата, бременността и кърменето представляват различни биологични ситуации. Доказателствата от един период не определят автоматично ефективността или безопасността в друг.
Третото е необходимостта от точно определяне на резултата. Либидото, отделянето на хормони, зреенето на оплодените яйцеклетки, бременността, животозачатъчното развитие, минералната плътност на костите, съставът на тялото, външният вид на кожата и абсорбцията на вещества в млякото са различни крайни точки.
Четвъртото ограничение е фактът, че косвеният биологичен резултат не трябва да съответства на крайния клиничен резултат. Повишаването на хормона не означава бременност. Възстановяването на яйцеклетката не гарантира живо раждане. Повишаването на минералната плътност на костите не означава автоматично предотвратяване на фрактури. Отсъствието на откриване на веществото в млякото не означава пълна безопасност за детето.
Петият проблем е малкият брой или силната селекция на участничките в частта от изследванията. Такива проекти могат да предоставят ценни данни, но в същото време оставят несигурност относно редките нежелани реакции, възможността за обобщаване на резултатите и дългосрочните резултати.
Шестото ограничение е особената трудност при интерпретирането на резултатите от тестовете за бременност и кърменето. Оценочните данни, случайната експозиция, малките проби, различното време на експозиция и съпътстващите заболявания при майката могат да повлияят на резултатите.
Седмото място е за значението на формулировката и начина на приложение. Резултатът, получен за конкретен перорален хранителен продукт, не потвърждава свързаното с него действие при инжектиране, както и доказателствата за локално използван козметичен продукт не потвърждават общосистемното въздействие върху репродуктивната система.
Накрая, регулаторният статут зависи от конкретната интервенция и юрисдикцията. Одобрението на един пептиден или пептиподобен лекарствен продукт за точно определена популация жени не означава одобрението на други пептиди или съществуването на широка регулаторна категория „пептиди за жени”.
Резюме
Има реални изследвания с участието на хора относно пептидните и пептидноподобни интервенции при жени, но няма единна научно обоснована категория, в която всички „пептиди за жени” да имат общо приложение, доказателства, ползи или профил на безопасност.
Конкретните препарати с колагенови пептиди бяха изследвани в определени хранителни и тренировъчни контексти, включително при възпалителния стрес при жени преди менопауза и по отношение на костните параметри при жени след менопауза. [1] [6] Резултатите трябва да останат свързани с тези препарати, популации и крайни точки, вместо да бъдат обобщени за несъотносими с тях фармакологични пептиди.
Проучванията на kisspeptin показват, че отговорът на репродуктивната система може да зависи от фазата на менструалния цикъл, а самият този връзък също е анализиран при строго контролирани условия на лечение на безплодие. [4] [7] В същото време изследванията с многократно излагане показват защо краткотрайната хормонална реакция не трябва автоматично да се тълкува като трайна репродуктивна полза. [8]
Бремеланотид представлява пример за пептидно-подобен лекарствен продукт, подкрепян от контролирани клинични проучвания при строго определена популация жени преди менопаузата с хипоактивна сексуална дисфункция. [3] Резултатите не потвърждават универсалното увеличаване на сексуалната активност, подобряване на плодовитостта или ползите при жени след менопаузата, а регулаторното показание остава ограничено до определена популация. [5]
Бременността и кърменето изискват още по-голяма интерпретативна предпазливост. Проспективната кохорта за експозиция на GLP-1 рецепторни агонисти през първия триместър не показа увеличено рисково съотношение в анализираните резултати, но точността на данните беше ограничена и изпитването не потвърди универсалната безопасност при бременност. [9] В малко проучване за проникването на семаглутид в кърмата не е открита субстанция в анализираните проби с използваната методология, но това не означава математически нулева експозиция или потвърдено дългосрочно безопасност за бебето. [10]
Във всички тези области важи една и съща основна принципа: точната интервенция, конкретната популация, етапът на репродуктивния живот, начинът на приложение, формулировката, сравнителният показател и измеримият резултат определят това, което действително може да се извлече от наличните доказателства.
„Пептидите за жени” могат да бъдат полезен ключов термин за търсене, но не представляват научно общоприета категория за лечение.
Менопаузата, сексуалното желание, плодовитостта, бременността, кърменето, телесната структура, здравето на костите и козметичните ефекти трябва да останат отделни изследователски въпроси. Резултатите от една област не трябва да се използват за потвърждаване на друга само защото и двете се отнасят до жени и към вещество, определено като пептид.
Същата принципна разграничителна рамка важи и в други области на изследванията на пептидите. Например статията за пептидите и снега, паметта и функционирането на мозъка Показва защо резултатите за съня, тревожността, неврологичния маркер или познавателните функции не трябва да се считат за доказателства за един общ ефект „за мозъка”.
Забележка
Статията има само образователен и научно-информационен характер. Тя не представлява медицински съвет, препоръки относно лечението на безплодие или менопауза, указания относно бременност или кърмене, информация за предписване на лекарства, препоръки относно дозирането, инструкции за приложение и препоръки за употребата на какъвто и да е пептид, пептиден лекарствен продукт или пептидно подобно средство, хранителна добавка или експериментална субстанция.
Обсъдените доказателства се отнасят до конкретни популации, формулировки, начини на приложение, проекти за изпитвания и оценявани резултати. Резултатите не трябва автоматично да се прехвърлят между жени преди менопаузата и след менопаузата, пациентки, лекувани поради безплодие, и общата популация, бременност и кърмене, хранителни и фармакологични препарати, както и локални и системни формулировки.
Бременността, кърменето, лечението на безплодие, нарушенията на менструалния цикъл, симптомите на менопаузата, проблемите със сексуалното здраве и ендокринните нарушения изискват индивидуална клинична оценка. Решенията относно такива ситуации трябва да бъдат обсъждани с подходящо квалифициран здравен специалист.
Препратки
- Jendricke, P., Centner, C., Zdzieblik, D., Gollhofer, A., & König, D. (2019). Специалните колагенови пептиди в комбинация с тренировки за издръжливост подобряват състава на тялото и регионалната мускулна сила при жени в постменопауза: рандомизирано контролирано проучване. Хранителни вещества, 11(4), 892. https://doi.org/10.3390/nu11040892
- Thurston, L., Hunjan, T., Ertl, N., Wall, M. B., Mills, E. G., Suladze, S., Patel, B., Alexander, E. C., Muzi, B., Bassett, P. A., Rabiner, E. A., Bech, P., Goldmeier, D., Abbara, A., Comninos, A. N. & Dhillo, W. S. (2022). Ефекти на приложението на киспептина при жени с нарушение на сексуалното желание с хипоактивна полов интерес: рандомизирано клинично изпитване. Мрежата JAMA отворена, 5(10), e2236131. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.36131
- Kingsberg, S. A., Clayton, A. H., Portman, D., Williams, L. A., Krop, J., Jordan, R., Lucas, J., & Simon, J. A. (2019). Bremelanotide за лечение на нарушение на сексуалното желание с хипоактивна реакция: Два рандомизирани проучвания от фаза 3. Акушерство и гинекология, 134(5), 899–908. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003500
- Dhillo, W. S., Chaudhri, O. B., Thompson, E. L., Murphy, K. G., Patterson, M., Ramachandran, R., Nijher, G. K., Amber, V., Kokkinos, A., Donaldson, M., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2007). Kisspeptin-54 стимулира освобождаването на гонадотропини по-силно по време на преовулаторната фаза на менструалния цикъл при жените. Журналът за клинична ендокринология и метаболизъм, 92(10), 3958–3966. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1116
- Cosette Pharmaceuticals, Inc. (2025). Vyleesi—инжекция с бремеланотид [Информация за предписване]. DailyMed. Vyleesi—инжекция с бремеланотид [Информация за предписване]
- Конинг, Д., Оесер, С., Шарла, С., Здеблик, Д., & Голхофер, А. (2018). Специалните колагенови пептиди подобряват костната минерална плътност и костните маркери при жени в постменопауза – рандомизирано контролирано проучване. Хранителни вещества, 10(1), 97. https://doi.org/10.3390/nu10010097
- Abbara, A., Jayasena, C. N., Christopoulos, G., Narayanaswamy, S., Izzi-Engbeaya, C., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Peters, D., Buckley, A., Ratnasabapathy, R., Prague, J. K., Salim, R., Lavery, S. A., Bloom, S. R., Szigeti, M., Ashby, D. A., Trew, G. H. & Dhillo, W. S. (2015). Ефикасността на киспептина-54 за стимулиране на зреенето на оплодените яйцеклетки при жени с висок риск от синдром на овариална хиперстимулация (OHSS) по време на терапия с ин витро оплождане (IVF). Журналът за клинична ендокринология и метаболизъм, 100(9), 3322–3331. https://doi.org/10.1210/jc.2015-2332
- Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Chaudhri, O. B., Murphy, K. G., Ranger, A., Lim, A., Patel, D., Mehta, A., Todd, C., Ramachandran, R., Salem, V., Stamp, G. W., Donaldson, M., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2009). Подкожната инжекция с киспептин-54 остро стимулира секрецията на гонадотропини при жени с хипоталамогенна аменорея, но хроничното приложение причинява тахифилаксия. Журналът за клинична ендокринология и метаболизъм, 94(11), 4315–4323. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0406
- Dao, K., Shechtman, S., Weber-Schoendorfer, C., Diav-Citrin, O., Murad, R. H., Berlin, M., Hazan, A., Richardson, J. L., Eleftheriou, G., Rousson, V., Diezi, L., Haefliger, D., Simões-Wüst, A. P., Addor, M. C., Baud, D., Lamine, F., Panchaud, A., Buclin, T., Girardin, F. R., & Winterfeld, U. (2024). Използването на агонисти на GLP1 при ранна бременност и репродуктивна безопасност: многоцентрово, наблюдателно, проспективно кохортно проучване въз основа на базите данни на шест информационни служби по тератология. BMJ open, 14(4), e083550. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2023-083550
- Diab, H., Fuquay, T., Datta, P., Bickel, U., Thompson, J., & Krutsch, K. (2024). Подкожната употреба на семаглутид по време на кърмене: Бебешката безопасност при пренос на лекарството в човешкото мляко. Хранителни вещества, 16(17), 2886. https://doi.org/10.3390/nu16172886
- Simon, J. A., Kingsberg, S. A., Portman, D., Williams, L. A., Krop, J., Jordan, R., Lucas, J., & Clayton, A. H. (2019). Дългосрочна безопасност и ефикасност на бремеланотид при хипоактивна сексуална дисфория. Акушерство и гинекология, 134(5), 909–917. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003514