Пептидите и тестостерон често се срещат заедно в научни изследвания и онлайн дискусии, тъй като някои пептидни сигнали участват в регулацията на хормоналната система, свързана с развитието. Това биологично взаимодействие обаче не означава, че всички пептиди повишават нивата на тестостерона, че представляват една категория „повишаващи хормоните” вещества или че увеличаването на нивата на тестостерон автоматично води до подобрение на симптомите, плодовитостта, сексуалните функции, сила, телесното тегло или общото здравословно състояние.
Проучванията с участието на хора показват добре защо такива широкообхватни твърдения са трудни за обосноваване. Различните интервенции, свързани с пептидите, могат да повлияят на хормоналния отговор в различни посоки, в зависимост от конкретната молекула, рецептора, популацията, времето на експозиция и експерименталните условия.
В малко проучване при хора киспептина повишава избрани параметри на репродуктивните хормони при мъже с диабет тип 2 и ниски нива на тестостерон. От друга страна, в проучвания с модифициран аналог на киспептина TAK-448 и пептиден антагонист на гонадотропния хормон, ацилиновата киселина, при определени експериментални условия се наблюдава супресия на тестостерона. [1] [2] [3]
Тези привидно противоположни резултати не трябва да противоречат един на друг. Те по-скоро показват, че самото определение „пептид” казва много малко за посоката на действие на ендокринния хормон, ако не е известно коя молекула и какъв биологичен ефект се постига.
От научна гледна точка следователно трябва да се зададе по-точен въпрос: коя молекула е била изследвана, върху какъв рецептор или път е действала, в каква популация, за какъв период от време, при какъв режим на експозиция и какъв биологичен или клиничен резултат всъщност е бил измерено?
В тази статия обсъждаме тези разлики и обясняваме какво всъщност могат да показват изследванията върху пептидите и тестостерона, а какво не може да се заключи на базата им. Това е образователен преглед на изследванията, а не наръчник за избор, комбиниране, дозиране или приложение на вещества, влияещи върху хормоналната система.
Защо пептидите и хормоните се срещат в същите изследвания?
Пептидите и хормоните често се срещат заедно в научната литература, тъй като хормоналната система на човека се основава на множество взаимодействащи сигнализиращи молекули.
Част от тези сигнали имат пептидна структура, докато другита принадлежат към напълно различни химични класове.
Фактът, че една субстанция влияе върху друга, не означава, че те са химически еднакви.
Това разграничение е особено важно, тъй като в рекламите може да се срещнат термини като „хормонален пептид”, „тестостеронен пептид” или „пептид, балансиращ хормоните”, често без да се поясни какъв биологичен механизъм всъщност се изследва.
Тестостеронът е стероиден хормон, а не пептид
Тестостеронът не е пептид.
Пептидите се състоят от остатъци от аминокиселини, свързани чрез пептидни връзки. Тестостеронът обаче е хормон от стероидния тип и има по принцип различна химична структура.
Общото появяване на тестостерона и пептидите при изследванията се дължи на взаимодействието между различни системи за биологично сигнализиране, а не на химическо сходство.
Хормоналният апарат, свързан с развитието, включва няколко нива на регулация.
На подсъствено ниво хормонът, освобождаващ гонадотропини, т.е. GnRH, влияе върху надбъбречната секреция на гонадотропини. Тези сигнали, включително лутеинизиращият хормон (LH) и фоликулотропния хормон (FSH), участват в регулирането на функциите на гонадите и производството на полови хормони.
Киспептина действа още по-високо в тази система и е важен регулатор на сигналната мрежа, свързана с развитието.
Пептидът може следователно да повлиява индиректно на тестостерона чрез промяна в сигнализацията на друго място в хормоналната оси.
Това обаче не означава, че самият пептид е тестостерон.
Това също така не означава, че всеки пептид има потвърден ефект върху неговия нива.
Пептид, действащ върху съвсем различен рецептор, може да не има значително влияние върху хормоналната система, свързана с развитието.
Самото определение „пептид” не позволява да се предскаже дали тестостеронът ще се увеличи, спадне, остане непроменен или ще се променя по различен начин с течение на времето.
Ако тестостеронът е пептид?
Не. Тестостеронът е стероиден хормон, а пептидите се състоят от аминокиселини, свързани чрез пептидни връзки. И двете групи се срещат в изследванията, тъй като някои пептидни сигнали могат да повлияят върху производството на репродуктивни хормони. Изследванията на kisspeptin са пример за такава регулаторна зависимост. [1] Пептидът, влияещ върху нивата на тестостерон, обаче остава химически и биологично различен от самия тестостерон.
Увеличаването и блокирането на хормоналния път са две различни действия.
Пептидните интервенции, свързани с хормоналната система, могат да действат по принцип по различен начин.
Агонистът активира рецептора или определен сигнален път, докато антидотът блокира активирането му.
Този деленест принцип обаче не обяснява всичко, тъй като биологичните системи имат механизми за регулация и адаптация. Ефектът от краткото стимулиране на рецептора може да бъде значително различен от последствията на продължителното или многократното стимулиране.
Добър пример е изследването с участието на ацилиновата киселина, пептидното противопаразитно средство на GnRH.
След прилагане на тази интервенция при здрави млади мъже е наблюдавано намаление на хормоните гонадотропин и тестостерон. [3]
Този резултат пряко противоречи на опростеното предположение, че всяка субстанция, определена като пептид и свързана с репродуктивните хормони, трябва да повишава нивата на тестостерона.
Проучванията на TAK-448 показват още по-голяма сложност на този въпрос.
TAK-448 е експериментален модифициран аналог на киспептина. Въпреки че киспептиновата сигнализация първоначално може да стимулира активността на репродуктивната система, по-дългата експозиция на TAK-448 при първоначалните изпитвания при хора води до супресия на тестостерона. [2]
Най-важният извод не е, че киспептина винаги повишава или винаги понижава тестостерона.
Значението се определя от конкретната молекула, поведението на рецептора, характера и времето на експозиция, както и биологичната адаптация.
Краткотрайното хормонално отговорно събитие не трябва автоматично да се превърне в твърдение относно дългосрочния ефект върху хормоните.
Увеличава ли kisspeptin винаги тестостерона?
Не. Достъпните изследвания не показват универсално или трайно стимулиращо действие. Краткотрайното стимулиране, свързано с кисептин, и по-дългото излагане на модифициран аналог могат да доведат до други хормонални модели. В изпитванията TAK-448 е наблюдавано, наред с другото, продължително намаляване на тестостерона след първоначалната стимулираща реакция при определени условия. [2] Следователно значението имат конкретната молекула, начинът и продължителността на експозицията, изследваната популация и адаптацията на организма.
Различните хормонални оси не трябва да се комбинират.
Съединенията, свързани с растежния хормон, често се обсъждат заедно с веществата, влияещи върху репродуктивната система, особено в търговските категории, свързани с пептидите.
От научното гледище обаче тези системи трябва да се разглеждат поотделно.
Интервенцията, която увеличава растежния хормон, не доказва едновременно увеличение на тестостерона.
Промяната в нивата на инсулиноподобния растежен фактор 1, или IGF-1, сама по себе си не доказва подобрение на плодовитостта, либидото, функциите на репродуктивната система или нивата на тестостерона.
Добър пример е ибутаморенът, известен като MK-677.
MK-677 често се сравнява с пептиди в интернет дискусиите, въпреки че не е непептиден миметик на грелин.
Проучванията при възрастни хора се отнасяха най-вече до хормона на растежа и параметрите на телесния състав. [4] Те не показват, че MK-677 е „пептид на тестостерона”, нито че всяка субстанция, рекламирана като „пептид за растеж”, е доказано повлияваща на тестостерона.
Поради това е важно да се прави разграничение между насоченото влияние върху конкретен хормонален път и широката маркетингова категория, която включва няколко взаимонезависими вещества.
Всяко твърдение относно хормоните изисква данни, свързани с конкретен хормон и конкретен резултат.
„Хормоналният баланс” не е точен научен крайен резултат
Терминът „хормонална равновесие” често се използва, тъй като звучи широко и комплексно, но е трудно да бъде научно оценен без посочване на конкретни хормони и резултати.
Повишаването или намаляването на концентрацията на един хормон не означава възстановяване на равновесието на цялата ендокринна система.
Хормоните действат в рамките на мрежа от обратни връзки.
Повишаването на определен хормон може да бъде желателно в едно клинично контекст, а в друго – нежелателно или без значение.
По същия начин, намаляването му може в определени ситуации да представлява преднамерена терапевтична или експериментална ефект.
Не може да се приеме простата предпоставка, че „повече” винаги означава „по-добро”.
Научно полезното твърдение трябва да показва какво всъщност е измерено.
Изследването може например да оценява отделянето на LH, общия тестостерон в серума, свободния тестостерон, пулсационното отделяне на гонадотропини или валидиран резултат за симптомите.
Без ясно дефинирана популация, измерване, сравнителна група и краен резултат определянето на „равновесните хормони” остава твърде неточна, за да може да се оцени правилно.
Хормоналният резултат и клиничният резултат са две различни нива на доказателствата.
Един от най-важните различия в изследванията на тестостерона е разликата между доказателството за промяна в лабораторния параметър и доказателството за значим клиничен резултат.
Измерванията на хормоните могат да показват, че определен биологичен път е реагирал.
Те обаче не информират автоматично дали участниците са почувствали значително подобрение в здравето или функционирането си.
Концентрацията на тестостерона в кръвта е косвено изчислена
Добър пример е малкото проучване тип proof-of-concept относно kisspeptin-10.
В него участваха пет мъже с диабет тип 2 и леко биохимично хипогонадизъм, както и здрава контролна група. В част от анализа бяха включени само четири участници с нарушение. След експозиция на kisspeptin-10 се наблюдава повишение на LH и тестостерон. [1]
Това е реален резултат, получен от хора и показващ ендокринна реакция.
При интерпретацията обаче са от решаващо значение много малките проби и строго определената популация.
Проучването не доказва, че киспептина води до трайно повишаване на тестостерона при общата популация на мъжете.
Не потвърждава дълготрайното подобрение на симптомите.
Не показва подобрение на плодовитостта.
Не доказва увеличаване на мускулната сила или спортни резултати.
Това също така не позволява да се установи дългосрочната безопасност.
Това отговаря на много по-ограничено въпрос: в определени експериментални условия ли хормоналният механизъм, свързан с развитието, реагира на киспептина?
Такова разграничение предотвратява превръщането на механистичния или лабораторния резултат в по-широко терапевтично или спортно твърдение.
Ако нивото на хормона се промени, това означава ли клинична полза?
Не. Промяната на хормона потвърждава биологичния отговор, докато клиничната полза изисква подобрение на резултата, важен за благосъстоянието, функционирането или здравето на дадено лице. Малкото проучване с kisspeptin-10 показа промени в LH и тестостерона, но не потвърди трайно подобрение на симптомите, плодовитостта, силата или спортните способности. [1] Това е ценен доказателствен материал от типа proof-of-concept, който не трябва да се разширява с резултати, които не са били проверени директно.
Важни са времето за измерване, повторяемостта и качеството на маркировката
Тестостеронът не е постоянна биологична характеристика.
Концентрацията, измерена в кръвната проба, зависи от момента и условията на вземане на пробата.
Това означава, че интерпретацията на изследванията изисква нещо повече от просто сравняване на един първоначален резултат с един по-късен измерване.
Условията за вземане на проби следва да бъдат, доколкото е възможно, унифицирани.
Приложената аналитична методика трябва да е подходяща за измерванията на определените концентрации.
Повторените измервания обаче помагат за разграничаване на продължаващата промяна от обикновената биологична нестабилност или краткотрайната реакция.
Указанията на Endocrine Society подчертават значението на признаците, надеждните методи за определяне и потвърждаване на ниски нива на тестостерон, вместо да се базира диагностицирането единствено на един изолиран резултат. [5]
При оценяването на изследванията е необходимо да се провери дали условията за вземане на пробите са били еднакви, дали са били използвани подходящи аналитични методи, дали е имало предвидена изходна вариация и дали наблюдаваният промени е продължил по-дълго от краткотрайното пиково ниво.
Те са правила за тълкуване на доказателствата, а не инструкции за самостоятелно извършване на изследвания или поставяне на диагноза.
Достатъчен ли е един тест за тестостерон, за да се установи, че интервенцията е оказала ефект?
Не. Резултатът може да варира в зависимост от биологичните условия, времето за измерване, използваната аналитична методология, здравословното състояние и други фактори. Ръководните указания на Endocrine Society отправят внимание към правилен клиничен контекст, надежден резултат и потвърждение на резултата, вместо да се основават на единствена стойност. [5] Дори след потвърждаване на действителното изменение на тестостерона остава въпросът дали е подобрен значим клиничен резултат.
Общ тестостерон и свободен тестостерон са различни измервания.
Друг източник на недоразумения е твърдението, че всеки резултат за тестостерона точно описва същото биологично явление.
Общият тестостерон включва тестостерона, който циркулира в кръвообращението в различни състояния на свързване.
Свободният тестостерон означава несъединената му част.
Промените в концентрацията на свързващите протеини могат да повлияят на съотношението между общия и свободния тестостерон.
Повишаването на общия тестостерон не означава автоматично, че свободният тестостерон се е увеличил в същата степен.
Никой от тези параметри не описва самостоятелно всички аспекти на андрогенната активност в тъканите.
Поэтому значение имат както методът на обозначаване, така и биологичният контекст.
Указанията на Endocrine Society, които обръщат внимание на правилното оценяване на общия и, когато е уместно, свободния тестостерон, показват защо твърдението, основано само на неопределен „ниво на тестостерона”, може да бъде непълно. [5]
Прегледът на доказателствата трябва да посочва такъв параметър, какъвто действително е бил използван в проучването, вместо да се превръща всеки резултат за андрогените в общо заключение за тестостерона.
Могат ли да се считат за равностойни тестостеронът в пълна форма и свободният тестостерон?
Не. Те описват различни аспекти на циркулиращия тестостерон. Промените в свързващите протеини могат да променят съотношението между общата и свободната фракция на хормона. [5] Научното твърдение следователно трябва да определя кой параметър действително е измерван, вместо да се предполага, че всяка промяна в общия тестостерон означава идентична промяна в свободния тестостерон или андрогенната активност в тъканите.
Статистическата значимост не означава автоматично значима полза
Статистически откриваемата промяна в нивата на тестостерона може да бъде интересна биологично, но в същото време да остане краткотрайна, незначителна или несвързана с резултата, който пациентът изпитва.
От друга страна, много малкото изследване може да не позволява точна отговор на важно клинично въпрос, дори ако наблюдаваният промени изглежда значителен.
Значението е размерът на ефекта.
Важна е и несигурността на това оценяване.
Също така има значение продължителността на промяната.
Изследователите следва, доколкото е възможно, да различават краткотрайното повишение на хормоналния статус от трайната промяна и да определят предварително най-важните клинични резултати.
Самата стойност на p не информира дали участниците действително са почувствали подобрение или дали промяната има практическо клинично значение.
Същата принципа важи и когато лабораторният резултат се измества в рамките на референтния диапазон.
В подходящия контекст това може да има клинично значение, но само по себе си не доказва подобрение на сексуалните функции, плодовитостта, физическата работоспособност, настроението, телесния обем или качеството на живот.
Репродуктивна сигнализация, тестостерон, симптоми, плодовитост и работоспособност са отделни резултати
В проучванията за тестостерон може да се получат няколко свързани резултата, но всеки от тях отговаря на различно въпросно.
Промяната на LH или FSH показва активност в рамките на сигнализацията на репродуктивната система. Не представлява самостоятелно доказателство за подобряване на плодовитостта или за отзвучаване на симптомите.
Промяната в концентрацията на тестостерон в кръвта е резултат от ендокринната система. Тя не потвърждава универсалната клинична полза.
Промяната в валидирания резултат за симптомите показва промяна в тези конкретни симптоми, но сама по себе си не доказва, че причината за това е бил тестостеронът.
Проучването на спермата може да предостави информация за избрани характеристики, свързани с оплождането, но не гарантира оплождане, бременност или живо раждане.
Измерването на телесния обем може да покаже промяна в оценката на количеството безмаслена или мастна тъкан, но не потвърждава автоматично по-силна сила, по-добри сексуални функции или плодовитост.
По същия начин подобрението в конкретен тест за сила или работоспособност означава подобрение в точното това занимание. То автоматично не потвърждава ползите в други области на физиологията.
Добре разработеното клинично изпитване може да съчетае няколко от тези нива.
Ако обаче се оцени само един от тях, обобщението на доказателствата не трябва да пропуска липсващите етапи и да представя очаквания крайния резултат така, сякаш той също е бил доказан.
Либидото не е показател за тестостерона
Сексуалното желание се влияе от множество биологични, психологически, междуличностни, неврологични и ситуационни фактори.
Самият резултат на тестостерона не показва как участникът изпитва сексуално желание.
Изследването, което формулира твърдение относно либидото, следователно трябва действително да измерва либидото, сексуалните функции, свързания с тях стрес или друг подходящ резултат, който участникът усеща.
В рандомизирано кръстосано проучване на kisspeptin при мъже с хипоактивна сексуална дисфункция бяха анализирани, наред с другите неща, реакциите на мозъка, сексуалното стимулиране и поведенческите измервания по време на контролирани посещения.
Проучването включи 32 мъже. [6]
Резултатите подкрепят по-нататъшни изследвания върху ролята на киспептиновата сигнализация при обработката на сексуалните стимули.
Те обаче не показват общо действие, което да повишава тестостерона.
Те също не потвърждават трайната терапевтична полза извън условията и периода на наблюдение, приложени в проучването.
Наблюдаваната сексуална реакция не може автоматично да се припише само на промяната в тестостерона, освен ако проектът на изследването и извършените измервания наистина потвърдят такава причинно-следствена връзка.
Значи ли подобрението на либидото, че нивото на тестостерона се е увеличило?
Не. Сексуалното желание зависи от множество биологични, неврологични, психологически, междуличностни и ситуационни фактори. Изследването на kisspeptin за обработката на сексуалните стимули оценява множество невронни, физиологични и поведенчески параметри, вместо да предполага, че всяка наблюдавана сексуална реакция просто произтича от повишаване на тестостерона. [6] Либидото и ендокринните параметри следователно трябва да бъдат анализирани поотделно, ако изследването не е показало конкретна причинно-следствена връзка.
Мозъчната визуализация не е същото нещо като ежедневната сексуална активност.
Функционалните образни изследвания могат да показват разлики в реакцията на мозъка при контролирани експериментални задачи.
Такива резултати могат да бъдат много ценни при изследването на биологичните механизми.
Те обаче не са равностойни на доказателство за трайно подобрение на сексуалната удовлетвореност, функционирането в отношенията, стреса или качеството на живот.
В кръстосаното проучване същият участник може да получава различни интервенции, което помага да се ограничи влиянието на индивидуалната вариабилност.
Резултатите все пак продължават да се отнасят до конкретен период на експозиция, лабораторни стимули, изпълнени задачи и оценявани крайни точки.
Твърдението за трайна клинична полза изисква подходящо продължително наблюдение и значителни резултати, съобщавани от пациентите.
По този начин впечатляващият резултат от мозъчното сканиране не трябва да замества клиничните доказателства.
Същите принципи на интерпретация важат и за други твърдения, свързани с нервната система. В статията за пептидите и снега, паметта и функционирането на мозъка Объясняваме защо резултатите от биомаркерите, изображенията, съня и познавателните функции трябва да бъдат считани за отделни крайни цели.
Фертилитетът изисква отделно оценяване
Тестостеронът играе важна роля в физиологията на репродуктивната система на мъжете, но неговият нива в серума не са пълен показател за плодовитост.
Проучванията на плодовитостта могат да включват параметри на спермата, производството на сперматозоиди, функциите на репродуктивните клетки, оплождането, бременността и животозачатъчното развитие, в зависимост от популацията, както и изследователски въпроси.
Тези резултати трябва да бъдат разглеждани поотделно.
Дори подобряването на параметрите на спермата не гарантира оплождане.
Бременността зависи от множество фактори, свързани с двамата партньори и не може да бъде обяснена с концентрацията на тестостерона на единия от тях.
Указанията на Endocrine Society разглеждат планирането на плодовитостта като важен въпрос, отделен от самото коригиране на ниския нива на тестостерон. [5]
Това води до важната принципа на тълкуване на доказателствата: повишаването на тестостерона не трябва автоматично да се представя като доказателство за подобряване на плодовитостта.
Фертилитетът изисква свои собствени подходящи крайни точки.
По-широкия смисъл на тези разлики, включително различията между хормоните, либидото, плодовитостта, бременността и етапа на репродуктивния живот, също обсъждаме в статията за пептиди за жени.
Значи ли по-високият тестостерон по-добра плодовитост?
Не. Фертилитетът обхваща функционирането на репродуктивните клетки и клиничните репродуктивни резултати, които не могат да бъдат свързани с единствен хормонален маркер в кръвта. [5] Повишаването на тестостерона може да бъде важен биологичен резултат, но за да се демонстрира подобрение на фертилитета, са необходими измервания, които пряко се отнасят до фертилитета.
Хормоналната реакция може да отслабне при повторна експозиция
Реакцията, наблюдавана след първото излагане, не винаги предсказва какво ще се случи при повторното излагане.
Тази концепция е добре демонстрирана от проучване на жени с хипофизален аменорея.
С киспептино-54 е наблюдавана силна първоначална реакция на гонадотропините, която обаче намаляваше при многократното прилагане в изследванията. В същото време не са наблюдавани значителни промени в описаните ултразвукови параметри на репродуктивната активност. [7]
Това изследване не позволява директно да се определи какво би се случило при мъжете, които имат друг вид репродуктивен дефект или при които се наблюдава друг механизъм на експозиция.
Неговото значение е преди всичко концептуално.
Това показва, че биологичните системи могат да се адаптират към повтарящата се стимулация.
Поради това продължителният ендокринен отговор не трябва автоматично да се представя като продължителен отговор.
По същия начин промените в хормоналните сигнали не трябва да се считат за доказателство за възстановяване на репродуктивните функции.
Дългосрочното въздействие на конкретна интервенция трябва да бъде изследвано директно.
Белтъчната маса на тялото, силата, тестостеронът и сексуалните функции не са резултати от заместителна терапия
Съставът на тялото е още един район, в който резултатите от изследванията често са прекомерно обобщавани.
Изследването, което измерва мастната маса без мазнини или мастната маса, отговаря на друг въпрос, отколкото изследването относно симптомите, свързани с тестостерона, сексуалното желание, плодовитостта, силата или спортните постижения.
Проучването на MK-677 при възрастни хора представлява полезен пример.
Безостринната телесна маса се увеличи, но не беше наблюдавано съответстващо подобрение на силата или физическата функция. [4]
Тъй като MK-677 е непептиден миметик на грелин, който действа в рамките на сигнализацията, свързана с растежния хормон, това изследване не представлява пряк доказателствен материал относно пептида, влияещ върху репродуктивната система.
Но той има методологическо значение.
Това показва, че дори измерима промяна в резултата, който изглежда благоприятен, не гарантира подобрение на функциите, от които в крайна сметка зависи даден човек.
Поради това твърдението, че обещава по-голямо количество мускули, по-висок тестостерон, по-добро либидо, по-добра плодовитост и по-добра работоспособност, изисква доказателства за всеки един от тези елементи.
Един положителен лабораторен резултат или резултат за телесната маса не потвърждава цялата група такива твърдения.
В случая с твърденията относно мускулите и културизма, подробното разграничение между мускулната маса, телесния обем, силата и спортните резултати обсъждаме в статията „Мускулна маса и културизъм“. пептиди за растеж на мускулите и в културизма.
Проучената популация определя обхвата на доказателствата
Участниците в проучването определят кои хора най-пряко описват резултатите от него.
Експериментът тип proof-of-concept, включващ мъже с наднормено тегло, диабет тип 2 и ниско ниво на тестостерон, не представлява автоматично здравословни мъже.
Той не представлява автоматично спортистите.
Не е необходимо също така да представлява възрастни мъже с друг ендокринен дефект.
Това също така не позволява да се установи идентично действие при жените.
По същия начин изследването, провеждано в контекста на рака на простатата, може целенасочено да анализира супресията на тестостерона, а не неговото увеличаване.
Използването на такова изследване като доказателство за „повишаване на тестостерона” би означавало погрешно разбиране на въпроса за изследването.
Първият етап при интерпретирането на всеки изпит за пептиди и тестостерон трябва да бъде да се определи защо участниците са били включени и какъв биологичен ефект учените възнамеряват да анализират.
Този същият хормон може да бъде целенасочено стимулиран в една изследователска среда и потискан в друга.
Могат ли резултатите, получени при мъже с диабет тип 2, да бъдат пренесени върху здрави спортисти?
Не пряко. Проучването на kisspeptin-10 обхващаше мъже със специфичен метаболитен и хормонален профил, а не представителна група здрави хора, които тренират за сила или издръжливост. [1] Физиологичният изход, здравословното състояние, нивото на тренировка и очакваният резултат влияят върху възможността за обобщаване на резултатите. Твърденията относно спортните резултати при здрави спортисти изискват изследвания в подходяща популация.
Промените в общото здравословно състояние могат да повлияят на хормоналните резултати
Хормоналните параметри не функционират независимо от останалата физиология.
Теглото, острата или хроничната болест, съня, енергийният баланс, използваните лекарства и други здравословни изменения могат да повлияят на резултатите от ендокринните тестове.
Ако при неконтролирана интервенция няколко фактора се променят едновременно, по-късната разлика в нивата на тестостерона не може автоматично да се припише единствено на нововъведеното вещество.
Разумната рандомизация и подходящата контролна група помагат да се ограничи част от тези проблеми.
Повтаряните и стандартизирани измервания, както и предварително планираният анализ, допълнително повишават надеждността на интерпретациите.
Огледателните изследвания също могат да предоставят ценна информация, но ограниченията им по отношение на установяването на причинно-следствената връзка трябва да останат видими.
Корелацията между естественото ниво на определения пептид и тестостерона не доказва, че приемането на този пептид ще увеличи тестостерона.
Това не доказва по-специално, че такава интервенция ще подобри симптомите или други клинични резултати.
Сънът е един от факторите, които могат да се появят в по-широк контекст на физиологията и хормоналните измервания. Това обаче не означава, че резултатът за съня може автоматично да се превърне в твърдение за тестостерона. Тези разлики обсъждаме по-подробно в материала за пептиди, сняг, паметта и функционирането на мозъка.
Краткосрочните експерименти и дългосрочните изследвания отговарят на други въпроси
Курсовата ендокринологична експериментална процедура може да покаже дали даден биологичен път реагира на определен стимул.
По-дълго клинично проучване обаче може да провери дали отговорът остава стабилен и дали се отразява върху симптомите, функционирането, значимите клинични резултати или нежеланите реакции.
Разликата между краткотрайното стимулиране и дълготрайното потискане, наблюдавано в изследванията TAK-448, показва защо времето на експозиция не може да се разглежда като дребен подробност на методологията. [2]
Няма да бъде научно обосновано наблюдението на първоначалния растеж и предположението, че удължаването на експозицията трябва да доведе до още по-голям или по-траен растеж.
Реципрочната реакция и адаптацията на рецепторите могат да променят отговора във времето.
Тези наблюдения помагат за разбирането на физиологията на хормоналната система.
Те обаче не трябва да се тълкуват като инструкции относно начина на манипулиране на експозицията.
Прехвърлянето на тези резултати в клиничната практика изисква подходящ контекст и доказателства относно конкретния продукт и конкрелната цел.
Изборът на контролната група и слепването влияят върху интерпретацията
Проектът на изследването до голяма степен определя колко вероятно е да се припише наблюдавания резултат на конкретна интервенция.
Проучването с плацебо подпомага разграничаването на ефекта на интервенцията от очакванията, спонтанната вариабилност и промените, които биха могли да възникнат без лечение.
Проучването с активен компаратор отговаря на друг въпрос, тъй като сравнява интервенцията с друго лечение.
Неконтролираното „преди и след” проучване има значително по-слаба способност да различи ефекта на интервенцията от промените, протичащи на фона.
Заслепяването е особено важно, когато оценяваният резултат включва симптоми, удовлетвореност, сексуални функции, енергия или други субективни преживявания.
Дори в контролираните проучвания разпознаваемите нежелани реакции или физиологичните промени могат потенциално да повлияят на очакванията на участниците.
Важно е и начина на отчитане на оттеглянето.
Ако анализът обхваща само лица, които са се справили добре с интервенцията и са завършили проучването, полученият резултат може да се различава от анализа на всички първоначално включени участници.
При оценяването на силата на изводите трябва да се вземе под внимание и начина на обработване на липсващите данни.
Анализите на подгрупите и многото резултати изискват предпазливост
Проучване, което измерва много хормони, симптоми, биомаркери, подгрупи и времеви интервали, създава много възможности за появата на привидно благоприятни резултати.
Предварително определената главна крайна точка помага да се разграничи основното изследователско въпросно от експерименталните наблюдения.
Аналогична предпазливост се изисква при анализите на подгрупите.
Статистически значим резултат в една подгрупа и липса на значимост в друга автоматично не означават, че групите действително реагират по различен начин.
Очевидната разлика може да се дължи на различното количество проби, променливост или случайност.
Директният статистически анализ, който проверява дали ефектът от интервенцията наистина се различава между подгрупите, предоставя по-силни данни.
Същата принципа важи и при прехвърлянето на резултатите между жени и мъже или различни клинични популации.
Физиологията на размножаването, първоначалният хормонален статус, характеристиките на заболяването и очакваните резултати могат да се различават значително.
Тези популации не трябва да се свързват или сравняват свободно без подходящ проект за изследване.
Не всеки пептид стимулира хормоните на репродукцията
Пептидите изпълняват много разнообразни биологични функции.
Някои активират сигнализацията, свързана с развитието.
Други я блокират.
Много от тях изобщо нямат определена роля в регулирането на тестостерона.
Проучванията на acyline и TAK-448 показват директно, че при определени пептидни или пептидноподобни интервенции може да настъпи супресия на тестостерона. [2] [3]
По този начин пептидът не е синоним на „повишаващия тестостерона”.
Не трябва също така автоматично да приемаме хормоналната стимулация за положителна.
Това дали повишението, спадът или липсата на промяна на дадения хормон е клинично желателно зависи от конкретния случай и целта на интервенцията.
Наличните доказателства също не потвърждават твърдението, че е възможно избирателно да се увеличи един от желаните хормони без да се повлияе върху останалите съвместно действащи физиологични системи.
Хормоналните пътеки комуникират помежду си.
Ето защо действието и безопасността на конкретната интервенция трябва да бъдат изследвани директно, вместо да се основават само на опростена схема на биологичния механизъм.
Въздействат ли всички пептиди на хормоналния отговор?
Не. Пептидите имат много разнообразни биологични функции. Някои активират рецепторите, други блокират сигнализацията, а много действат извън репродуктивната система. Добър пример е ацилина, тъй като този пептиден антагонист на GnRH при изпитване върху хора е причинил супресия на гонадотропините и тестостерона. [3] Самотото име „пептид” не позволява да се предскаже дали дадена субстанция ще повиши тестостерона, ще го намали или няма да има потвърден ефект.
Малък брой съобщавани нежелани реакции не доказва ниско ниво на риск
Малките проучвания в ранните етапи могат да показват малко нежелани реакции само защото малко хора са били изложени на веществото и наблюдението е продължило кратко време.
Такива проекти са слабо подходящи за изключване на редки, забавени или специфични за определена популация нежелани реакции.
Проучването на ибутаморен при хора, претърпели фрактура на бедрената кост, показва защо механистичното обяснение не трябва да се приема като гаранция за безопасност.
Въпреки обосноваването, свързано с постигането на хормона на растежа, се появи сигнал за безопасност и изследването беше завършено преждевременно.[8]
Този резултат се отнася до конкретна субстанция, изследване и популация.
Не трябва да се твърди на базата на това, че всяка свързана интервенция носи идентичното опасност.
Въпреки това той показва важна принципа на оценката на доказателствата: биологично достоверният механизъм не е доказателство за клинична безопасност.
Индивидуална тема е рискът, свързан с самия продукт.
Наименованието на съставката или декларацията за лабораторна чистота не потвърждават автоматично идентичността, концентрацията, стабилността, стерилитета, липсата на замърсявания или съответствието с препарата, използван в публикуваното клинично проучване.
Значи ли малък брой съобщени нежелани реакции, че веществото е безопасно?
Не. Малкото или краткотрайното проучване може просто да не включва достатъчно много експозиции, за да се открият редки или забавени нежелани реакции. Проучването на ибутаморен след фрактура на бедрената кост показа безопасност въпреки биологично достоверното обоснование на интервенцията. [8] Оценка на безопасността следователно трябва да включва цялата база от доказателства за конкретната субстанция, а не само малката част от нежеланите реакции в малкото проучване.
Клиничните доказателства се отнасят до конкретния изследван препарат
Близките по родство частици не трябва автоматично да си поделят доказателствата помежду си.
Публикацията относно kisspeptin-10 не потвърждава самостоятелното действие на kisspeptin-54.
Никое от тях не потвърждава автоматично действието на модифицирания аналог TAK-448.
Комерсиалният препарат с несигурен състав също не може автоматично да се възползва от доказателствата, получени за точно очертания експериментален препарат.
Сродните молекули могат да се различават по отношение на поведението към рецептора, силата на действието, фармакокинетиката, продължителността на експозицията и биологичния ефект.
Този проблем важи и за многокомпонентните смески.
Проучването на единствения компонент не потвърждава действието на целия комплекс, предлаган от клиниката или производителя, само защото дадена съставка е включена в него.
Взаимодействието между компонентите и вложената от тях част остават отделни изследователски въпроси.
Тясното твърдение трябва да посочва конкретна молекула или препарат, популация, сравнителен показател, резултат и продължителност на изследването.
Ако тези характеристики не съответстват на цитираните изследвания, доказателствата са получени по посредствен начин.
Какво може разумно да се заключи от наличните изследвания?
Достъпните изследвания показват, че определени пептидни пътеки могат да повлияят върху отделянето на хормони, свързани с репродуктивната система при специфични експериментални условия.
Те също така показват, че посоката, размерът и продължителността на тези ефекти могат да варират.
Стимулацията, свързана с киспептина, може да предизвиква краткотрайни ендокринни реакции при определени популации. [1]
Променената или запазваща се сигнализация, свързана с киспептина, може да доведе до различен хормонален профил, включително до супресия на тестостерона при определени експериментални условия. [2]
Непреките блокиращи действия на GnRH сигнализацията с помощта на пептиден антагонист може да доведе до супресия на гонадотропините и тестостерона. [3]
Всички тези изследвания показват сложността на ендокринната регулация, а не универсалните свойства на пептидите, които са свързани с повишаването на тестостерона.
Те не доказват, че всеки пептид увеличава тестостерона.
Те не доказват, че краткотрайното подобрение води до трайна клинична полза.
Те също така не доказват, че по-високият нива на тестостерон сами по себе си означават по-добра плодовитост, либидо, растеж на мускулите, сила, спортни постижения или общо здравословно състояние.
Всеки от тези резултати изисква подходящи данни от изследвания с участието на хора.
Най-вероятният тълкуване запазва следователно механизма на действие, лабораторния резултат, клиничния резултат, продължителността на ефекта и безопасността като свързани, но отделни елементи на доказателствата.
Най-често задаваните въпроси относно пептидите и тестостерона
Сътрудничат ли хормоните на растежа и тестостерон с една и съща цел на изследването?
Не. Хормонът на растежа и тестостеронът принадлежат към различни хормонални системи. Промяната на хормона на растежа или IGF-1 не означава промяна на тестостерона. Проучването на MK-677 при възрастни е било насочено главно към хормона на растежа и телесния състав, а не към общата полза за репродуктивната система. [4] Следователно твърденията трябва да останат свързани с пътеката, която действително е била изследвана.
Ако MK-677 е пептид на тестостерона?
Не. MK-677, или ibutamoren, е непептиден миметик на грелин. В търговските дискусии и свързаните с спортните постижения често се среща заедно с пептиди, но по химичен признак това определение е неправилно. В проучване при възрастни хора е наблюдавано увеличение на безмастната телесна маса без съответно подобрение на силата или функционирането. [4] Следователно, проучването не прави MK-677 пептид и не го потвърждава като тестостеронова терапия.
Влияе ли промяната в телесната структура върху сексуалните функции?
Не. Съставът на тялото и сексуалните функции са две отделни резултати. Проучването на MK-677 показва, че косвеният физически параметър може да се промени без съответно подобрение на функционалните резултати. [4] Твърдението относно сексуалните функции изисква подходящо измерване на тези функции при съответната популация, а не заключение въз основа на промяна в безмастната телесна маса.
Позволява ли краткосрочната хормонална реакция да се предскаже дългосрочният ефект?
Не автоматично. Индивидуалните ендокринни системи могат да се адаптират, а повтаряното или продължително излагане може да доведе до различен ефект от първоначалното. В проучването с киспептина при жени с гипогонадизъм първоначално силното повлияване на гонадотропините намалява при повтарящо се излагане. [7] Това проучване показва защо трайността на отговора трябва да бъде изследвана директно.
Подкрепят ли промените в картината на мозъка трайното подобрение на либидото?
Не. Функционалната визуализация показва реакцията на нервната система при определени експериментални условия. Изследването на kisspeptin осигурява ценни механистични и краткосрочни данни, но само тези резултати не потвърждават трайно подобрение на ежедневните сексуални функции. [6] Дългосрочната клинична полза изисква подходящи резултати, съобщавани от участниците, и подходящ период на наблюдение.
Ако отделните съставки имат отделни изследвания, е ли потвърдена комбинацията от пептиди?
Не. Смесителството на няколко вещества води до ново взаимодействие. Не може да бъде автоматично определено действието, взаимодействията, експозицията и риска на тези вещества чрез добавяне на резултатите от независими изследвания на отделните компоненти. Различните модели на стимулиране и супресия, наблюдавани в изследванията с kisspeptin, показват защо простата предпоставка за сбор на ефектите може да бъде погрешна. [1] [2] Доказателствата относно комбинациите трябва да обхващат именно тази комбинация в съответния клиничен контекст.
Какво е най-доброто въпросителство при оценяването на твърдението за тестостерона?
Най-полезната въпросност е: дали точно тази интервенция е довела до значим и траен клиничен резултат при съответната популация хора, а не само до краткотрайна промяна в нивата на хормона? Проучванията с kisspeptin и acylin показват, че влиянието върху репродуктивните хормони може да се различава значително по отношение на посоката и контекста. [1] [3] Надеждният извод трябва да включва конкретна молекула, популация, вид измерване, размер и продължителност на отговора, клиничен крайен момент и ограничения относно безопасността.
Ограничения на наличните доказателства
При интерпретирането на изследванията относно пептидите и тестостерона трябва да се вземат предвид няколко повтарящи се ограничения.
Първото е разнообразието на самата интервенция. „Пептидът” описва огромна химична и биологична категория, а не един вид лечение. Пептизната киселина, антихормоналните антагонисти на GnRH, модифицираните пептидни аналози и другите сигнални пептиди не трябва да се третират така, сякаш имат идентични ендокринни свойства.
Вторият ограничение е специфичността на популацията. Резултатите, получени при мъже с диабет тип 2 и биохимично ниски нива на тестостерон, не могат автоматично да бъдат пренесени върху здрави мъже, спортисти, възрастни хора с други заболявания, жени или други популации. [1]
Третата проблем е честата употреба на косвени ендокринни резултати. Промяна в LH или тестостерона може да потвърди биологичната активност, без да показва същевременно подобрение на симптомите, плодовитостта, силата, състава на тялото, либидото или качеството на живот.
Четвъртото ограничение е времето. Краткотрайната и продължителната експозиция може да доведе до други резултати, което особено добре показват изследванията на TAK-448. [2] Поради тази причина първоначалната стимулация не трябва да се приема като доказателство за дългосрочно стимулиране.
Петото проблем е самият метод за измерване на тестостерона. Общ тестостерон, свободен тестостерон, свързващи протеини, използваната лабораторна методология, моментът на вземане на пробата и естествената биологична вариабилност могат да повлияят върху интерпретацията.
Шестото ограничение е фактът, че механистичните и образните изследвания предоставят важни биологични данни, но не доказват автоматично трайни ползи в ежедневната дейност.
Седмото е, че данните за безопасността могат да се появят по-късно от механистичните данни. Малките проучвания и кратките експозиции не позволяват надеждно откриване на редки или забавени нежелани реакции. [8]
Накрая, доказателствата се отнасят до конкретен препарат, който действително е бил проучен. Проучването на kisspeptin-10 не потвърждава автоматично действието на kisspeptin-54, TAK-448, неидентифицирания търговски препарат или многокомпонентната комбинация.
Тези ограничения не означават, че изследванията върху пептидите и хормоналната система са безполезни. Те определят границите на заключенията, които могат разумно да се изведат от тях.
Резюме
Пептидите и тестостеронът са научно свързани, тъй като някои пептидни сигнали участват в регулацията на хормоналната система, свързана с развитието. Това съединение е реално, но не обосновава общото твърдение, че пептидите като категория увеличават тестостерона.
Проучванията с участието на хора показват резултати в различни направления.
В малко проучване тип proof-of-concept kisspeptin-10 се наблюдава повишаване на LH и тестостерон при мъже с диабет тип 2 и лек биохимичен хипогонадизъм. [1] Този резултат показва, че сигнализацията с kisspeptin може да стимулира репродуктивната система при строго определени експериментални условия.
Други изследвания показват обаче обратен модел.
По-дълга експозиция на модифицирания аналог на киспептина TAK-448 води до супресия на тестостерона при определени условия, докато пептидният антагонист на GnRH, ацилина, понижава нивата на гонадотропини и тестостерон при здрави млади мъже. [2] [3]
Тези резултати показват защо думата „пептид” не може да се приема като синоним на „повишаващия тестостерона”.
Те също така показват защо краткотрайната хормонална реакция не трябва автоматично да се тълкува като резултат от дългосрочното действие.
Дори когато действително настъпи повишаване на тестостерона, остава втория въпрос: води ли хормоналната промяна до значим клиничен резултат?
Повишаването на тестостерона в серума само по себе си не е доказателство за подобряване на либидото, плодовитостта, мускулната маса, силата, спортните резултати, телесния обем, настроението или общото здравословно състояние.
Всеки от тези резултати изисква свои собствени подходящи измервания и данни от изследвания с участието на хора.
По същия начин изследванията на растежния хормон или IGF-1 не трябва да се тълкуват като доказателства за тестостерон. MK-677 е непептиден миметик на грелина и изследванията при възрастни показват, че промените в безмаслената маса или сигнализацията, свързана с растежния хормон, трябва да останат отделени от твърденията за репродуктивната система. [4]
Най-обоснованата интерпретация на изследванията относно пептидите и тестостерона е следователно конкретна, а не категорична.
Точният компонент, биологичната цел, популацията, времето на експозиция, видът на измерване на хормона, клиничната крайни точка, сравнителният показател и данните за безопасност определят какво всъщност може да се извлече от изследването.
Механизъм, лабораторно потвърден отговор, клинична полза, плодовитост, сексуални функции, физическа работоспособност и безопасност са взаимосвързани, но не са взаимозаменяеми резултати.
Забележка
Статията има единствено образователен и научно-информационен характер. Тя не представлява медицински съвет, диагноза, препоръки относно лечението на ниски нива на тестостерон, съвети относно плодовитостта, указания относно спортните постижения, информация за предписването на лекарства, препоръки относно дозировката, инструкции за приложение и препоръки за употребата на какъвто и да е пептид, хормоноподобен агент, експериментална субстанция или комбинация от такива продукти.
Обсъжданите хормонални резултати се отнасят до конкретни молекули, препарати, популации, условия на експозиция, измервания и изследователски проекти. Краткотрайните хормонални реакции не трябва автоматично да се тълкуват като доказателство за трайно действие, а промените в нивата на тестостерон или гонадотропини не трябва да се считат за потвърждение на подобряване на плодовитостта, либидото, растежа на мускулите, спортните постижения или общото здравословно състояние.
Въпроси относно ниския тестостерон, репродуктивното здраве, сексуалните функции, плодовитостта, ендокринните нарушения или хормоналното лечение изискват индивидуална оценка от квалифициран здравен специалист.
Препратки
- George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Изследване на патофизиологията на хипогонадизма при мъже с диабет тип 2: киспептин-10 стимулира серумния тестостерон и секрецията на LH при мъже с диабет тип 2 и лек биохимичен хипогонадизъм. Клинична ендокринология, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103
- Маклийн, Д. Б., Мацуи, Х., Сури, А., Нювъриш, Р., и Коломбел, М. (2014). Постоянната експозиция на изпитвания аналог на киспептина, TAK-448, понижава нивото на тестостерон до нива, съответстващи на кастрацията при здрави мъже и при пациенти с рак на простатата: резултати от две фаза 1 проучвания. Журналът за клинична ендокринология и метаболизъм, 99(8), E1445–E1453. https://doi.org/10.1210/jc.2013-4236
- Herbst, K. L., Coviello, A. D., Page, S., Amory, J. K., Anawalt, B. D., & Bremner, W. J. (2004). Една доза мощния антагонист на гонадотропин-отпускащия хормон acyline потиска гонадотропините и тестостерона в продължение на 2 седмици при здрави млади мъже. Журналът за клинична ендокринология и метаболизъм, 89(12), 5959–5965. https://doi.org/10.1210/jc.2003-032123
- Nass, R., Pezzoli, S. S., Oliveri, M. C., Patrie, J. T., Harrell, F. E., Clasey, J. L., Heymsfield, S. B., Bach, M. A., Vance, M. L., & Thorner, M. O. (2008). Ефектите на перорален миметик на растежен хормон на растежа върху телесната структура и клиничните резултати при здрави възрастни хора: рандомизирано проучване. Анналите на вътрешната медицина, 149(9), 601–611. https://doi.org/10.7326/0003-4819-149-9-200811040-00003
- Ендокринологично дружество (2018, 19 март). Ресурси за насоки за лечение с тестостерон при хипогонадизъм. Ресурси за насоки за лечение с тестостерон при хипогонадизъм
- Mills, E. G., Ertl, N., Wall, M. B., Thurston, L., Yang, L., Suladze, S., Hunjan, T., Phylactou, M., Patel, B., Muzi, B., Ettehad, D., Bassett, P. A., Howard, J., Rabiner, E. A., Bech, P., Abbara, A., Goldmeier, D., Comninos, A. N. & Dhillo, W. S. (2023). Ефекти на киспептина върху сексуалната мозъчна обработка и тунесцията на пениса при мъже с нарушение на хипоактивна сексуална полов интерес: рандомизирано клинично изпитване. Мрежата JAMA отворена, 6(2), e2254313. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.54313
- Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Chaudhri, O. B., Murphy, K. G., Ranger, A., Lim, A., Patel, D., Mehta, A., Todd, C., Ramachandran, R., Salem, V., Stamp, G. W., Donaldson, M., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2009). Подкожната инжекция с киспептин-54 остро стимулира секрецията на гонадотропини при жени с хипоталамогенна аменорея, но хроничното приложение причинява тахифилаксия. Журналът за клинична ендокринология и метаболизъм, 94(11), 4315–4323. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0406
- Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesylate) за лечението на пациенти, възстановяващи се от фрактура на бедрената кост: многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза IIb. Архиви на геронтологията и гериатрията, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004