Peptidai ir testosteronas dažnai kartu minimi moksliniuose tyrimuose ir internetinėse diskusijose, nes tam tikri peptidiniai signalai dalyvauja reguliuojant su dauginimusi susijusią hormonų sistemą. Tačiau šis biologinis ryšys nereiškia, kad visi peptidai padidina testosterono lgetYį, kad jie sudaro vieną „hormonus keliančių” medžiagų kategoriją, nei kad padidėjusi testosterono koncentracija automatiškai reiškia geresnius simptomus, vaisingumą, lytinę funkciją, jėgą, kūno sudėtį ar bendrą sveikatą.
Tyrimai su žmonėmis gerai parodo, kodėl tokius plataus masto teiginius sunku pagrįsti. Įvairios su peptidais susijusios intervencijos gali veikti hormonų sistemą priešingomis kryptimis, priklausomai nuo konkrečios molekulės, receptoriaus, tiriamos populiacijos, poveikio trukmės ir eksperimento sąlygų.
Nedideliame tyrime, kuriame dalyvavo žmonės, kisspeptinas padidino tam tikrus reprodukcinių hormonų parametrus vyrams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir turintiems žemą testosterone lygį. Savo ruožtu, tyrinėjant modifikuotą kisspeptino analogą TAK-448 ir peptidinį gonadotropinus atpalaiduojančio hormono antagonistą aciliną, tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis buvo stebimas testosterono slopinimas. [1] [2] [3]
Šie iš pirmo žvilgsnio prieš trumpi rezultatai nebūtinai prieštarauja vienas kitam. Jie greičiau rodo, kad pats terminas „peptidas” pasako labai nedaug apie endokrininio poveikio kryptį, jei nežinoma, apie kokią molekulę ir kokį biologinį taikinį eina kalba.
Mokslingu požiūriu todėl reikėtų užduoti tikslesnį klausimą: kokia molekulė buvo tiriama, kurį receptorių ar taką ji veikė, kurioje populiacijoje, kiek laiko, kokiu ekspozicijos grafiku ir koks biologinis ar klinikinis rezultatas iš tikrųjų buvo išmatuotas?
Šiame straipsnyje aptariame šiuos skirtumus ir paaiškiname, ką tyrimai apie peptidus ir testosteroną iš tikrųjų gali parodyti, o ko remiantis jais teigti negalima. Tai edukacinė tyrimų apžvalga, o ne vadovas, kaip pasirinkti, derinti, dozuoti ar vartoti hormonų veiklą veikiančias medžiagas.
Kodėl peptidai ir hormonai pasirodo tuose pačiuose tyrimuose?
Peptidai ir hormonai mokslinėje literatūroje dažnai sutinkami kartu, nes žmogaus endokrininė sistema remiasi daugybe sąveikaujančių signalinių molekulių.
Dalis šių signalų yra peptidinės struktūros, tuo tarpu kiti priklauso visiškai kitoms cheminių medžiagų klasėms.
Fakt, kad viena medžiaga veikia kitą, nereiškia, kad jos yra chemiškai tapatios.
Šis skirtumas yra ypač svarbus, nes komerciniuose pranešimuose galima aptikti tokius terminus kaip „hormoninis peptidas”, „testosterono peptidas” ar „hormonus subalansuojantis peptidas”, dažnai be jokio paaiškinimo, koks biologinis mechanizmas iš tikrųjų yra tiriamas.
Testosteronas yra steroidinis hormonas, o ne peptidas
Testosteronas nėra peptidas.
Peptidai susideda iš aminorūgščių likučių, sujungtų peptidinėmis jungtimis. Tuo tarpu testosteronas priklauso steroidiniams hormonams ir turi iš esmės kitokią cheminę struktūrą.
Testosterono ir peptidų bendras pasirodymas tyrimuose kyla dėl įvairių biologinių signalizacijos sistemų sąveikos, o ne dėl cheminio panašumo.
Hormonų sistema, susijusi su dauginimusi, apima kelis reguliavimo lygmenis.
Pagumburio lygmenyje gonadotropinus atpalaiduojantis hormonas, arba GnRH, skatina gonadotropinų išsiskyrimą iš hipofizės. Šie signalai, įskaitant liuteinizuojantį hormoną (LH) ir folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH), dalyvauja reguliuojant lytinių liaukų veiklą ir lytinių hormonų gamybą.
Kispeptina veikia dar aukščiau šioje sistemoje ir yra svarbus su dauginimusi susijusio signalinio tinklo reguliatorius.
Taigi peptidas gali netiesiogiai paveikti testosteroną, pakeisdamas signalizaciją kitoje hormonų ašies vietoje.
Tai nereiškia, kad pats peptidas yra testosteronas.
Tai taip pat nereiškia, kad kiekvienas peptidas turi patvirtintą poveikį jo lygiui.
Peptidas, veikiantis visiškai kitą receptorių, gali neturėti reikšmingos įtakos su dauginimusi susijusiai hormonų sistemai.
Vien tik terminas „peptidas” neleidžia nuspėti, ar testosteronas padidės, sumažės, išliks nepakitęs, ar laikui bėgant kito įvairiai.
Ar testosteronas yra peptidas?
Ne. Testosteronas yra steroidinis hormonas, o peptidai susideda iš aminorūgščių, sujungtų peptidiniais ryšiais. Abi grupės tyrinėjimuose kartu pasirodo todėl, kad tam tikri peptidodnių signalai gali daryti įtaką lytinių hormonų gamybai. Kispeptino tyrimai yra tokio reguliacinio ryšio pavyzdys. [1] Tačiau testosterono lygį veikiantis peptidas chemiškai ir biologiškai išlieka kitoks nei pats testosteronas.
Hormonų kelio stimuliavimas ir jo blokavimas yra du skirtingi veiksmai
Peptidinės intervencijos, susijusios su hormonų sistema, gali veikti iš esmės skirtingai.
Agonistas aktyvuoja receptorių arba tam tikrą signalinį kelią, o antagonistas blokuoja jo aktyvavimą.
Vis dėlto net ir šis skirstymas nepaaiškina visko, nes biologinės sistemos turi reguliavimo ir adaptacijos mechanizmus. Trumpo receptoriaus sužadinimo poveikis gali iš esmės skirtis nuo ilgalaikio ar pasikartojančio stimuliavimo padarinių.
Geras pavyzdys yra tyrimas, kuriame dalyvavo acilinas – peptidinis GnRH antagonistas.
Pritaikius šią intervenciją sveikų jaunuolių organizme buvo stebimas gonadotropinų ir testosterono slopinimas. [3]
Šis rezultatas tiesiogiai prieštarauja supaprastintai prielaidai, kad kiekviena medžiaga, vadinama peptidu ir susijusi su reprodukciniais hormonais, privalo padidinti testosterono lygį.
TAK-448 tyrimai rodo dar didesnį šio klausimo sudėtingumą.
TAK-448 yra tiriamasis modifikuotas kispeptino analogas. Nors kispeptino signalizacija iš pradžių gali stimuliuoti reprodukcinės ašies veiklą, ilgesnis poveikis TAK-448 pirmuosiuose klinikiniuose tyrimuose su žmonėmis lėmė testosterono supresiją. [2]
Svarbiausia išvada nėra ta, kad kisaspeptinas visada padidina arba visada sumažina testosteroną.
Svarbūs yra konkreti molekulė, receptoriaus elgsena, poveikio pobūdis ir trukmė bei biologinė adaptacija.
Trumpalaikio hormonų atsako negalima automatiškai paversti teiginiu apie ilgalaikį poveikį hormonams.
Ar kispeptinas visada padidina testosteroną?
Ne. Turimi tyrimai nerodo universalaus ar nuolat stimuliuojančio poveikio. Trumpalaikė stimuliacija, susijusi su kispeltinu, ir ilgesnis modifikuoto analogo poveikis gali lemti kitokius endokrininius dėsningumus. Tyrimuose su TAK-448, tam tikromis sąlygomis, po pradinio stimuliacinio atsako buvo stebimas ilgalaikis testosterono slopinimas [2]. Taigi svarbą turi konkreti molekulė, poveikio būdas ir trukmė, tiriama populiacija bei organizmo adaptacija.
Skirtingų hormoninių ašių nereikėtų tarpusavyje derinti
Medžiagos, susijusios su augimo hormonu, dažnai aptariamos kartu su junginiais, veikiančiais reprodukcinę sistemą, ypač komercinėse peptidų kategorijose.
Tačiau iš mokslinės pusės šias sistemas reikėtų nagrinėti atskirai.
Augimo hormoną didinanti intervencija automatiškai nereiškia testosterono padidėjimo.
Insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, czyli IGF-1, poziomu zmiana sama w sobie nie potwierdza poprawy płodności, libido, funkcji układu rozrodczego ani poziomu testosteronu.
Geras pavyzdys yra ibutamorenas, žinomas kaip MK-677.
MK-677 internetinėse diskusijose dažnai grupuojamas su peptidais, nors yra nepeptidinis grelino mimetikas.
Tyrimai su vyresniojo amžiaus žmonėmis daugiausia buvo susiję su augimo hormono sistema ir kūno sudėties parametrais. [4] Jie neįrodo, kad MK-677 yra „testosterono peptidas” ir kad kiekviena substancija, reklamuojama „augimo peptidų” kategorijoje, yra patvirtinta intervencija, veikianti testosteroną.
Todėl svarbu atskirti išmatuotą poveikį konkrečiam hormoniniam keliui nuo plačios rinkodaros kategorijos, jungiančios kelias nesusijusias medžiagas.
Bet koks teiginys apie hormonuose reikalauja duomenų, susijusių su konkretiu hormonu ir konkretiu rezultatu.
„Hormonų pusiausvyra” nėra tikslus mokslinis galutinis taškas
Terminas „hormonų pusiausvyra” dažnai vartojomas, nes skamba plačiai ir visapusiškai, tačiau jį sunku moksliškai įvertinti nenurodant konkrečių hormonų ir jų tyrimų rezultatų.
Vieno hormono koncentracijos padidėjimas ar sumažinimas neįrodo visos endokrininės sistemos pusiausvyros atstatymo.
Hormonai veikia grįžtamojo ryšio tinkluose.
Tam tikro hormono padidėjimas viename klinikiniame kontekste gali būti pageidaujamas, o kitame – nepageidaujamas arba nesvarbus.
Panašiai jo sumažinimas tam tikrose situacijose gali būti numatytas terapinis arba eksperimentinis poveikis.
Todėl negalima priimti paprastos taisyklės, kad „daugiau” visada reiškia „geriau”.
Moksliškai naudingas teiginys turėtų nurodyti, kas iš tikrųjų buvo išmatuota.
Tyrimas gali, pavyzdžiui, vertinti LH išsiskyrimą, bendrąjį testosteroną serume, laisvąjį testosteroną, pulsuojantį gonadotropinų išsiskyrimą arba validuotą simptomų įvertinimą.
Be aiškiai apibrėžtos populiacijos, matavimo, palyginimo grupės ir baigties termino „subalansuoja hormonus” reikšmė lieka per daug neapibrėžta, kad būtų galima ją patikimai įvertinti.
Hormoninis rezultatas ir klinikinis rezultatas yra du skirtingi įrodymų lygiai
Vienas iš svarbiausių skirtumų tiriant testosteroną yra skirtumas tarp laboratorinio parametro pokyčio pademonstravimo ir reikšmingo klinikinio rezultato parodymo.
Hormonų tyrimai gali parodyti, kad tam tikras biologinis kelias sureagavo.
Tačiau jie automatiškai neinformuoja, ar dalyviai pajuto reikšmingą sveikatos ar funkcionavimo pagerėjimą.
Testosterono koncentracija kraujyje yra tarpinis rodiklis
Geras pavyzdys yra nedidelis koncepcijos patvirtinimo (proof-of-concept) tyrimas, susijęs su kisspeptinu-10.
Jame dalyvavo penki vyrai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir turintys lengvą biocheminį hipogonadizmą, bei sveikų asmenų lyginamoji grupė. Dalyje analizių buvo atsižvelgta tik į keturis dalyvius, turinčius šį sutrikimą. Po poveikio kisispeptinui-10 buvo užfiksuotas liuteinizuojančio hormono (LH) ir testosterono kiekio padidėjimas. [1]
Tai yra tikras įrodymas su žmonių dalyvavimu, rodantis endokrininį atsaką.
Tačiau interpretuojant lemiamos reikšmės turi labai maža imtis ir griežtai apibrėžta populiacija.
Tyrimas neįrodo, kad kispeptinas lemia ilgalaikį testosterono padidėjimą bendrojoje vyrų populiacijoje.
Tai nepatvirtina ilgalaikaus simptomų pagerėjimo.
Tai nerodo vaisingumo pagerėjimo.
Tai neįrodo nei didesnės raumenų jėgos, nei geresnių sportinių rezultatų.
Tai taip pat neleidžia nustatyti ilgalaikio saugumo.
Jis atsako į kur kas siauresnį klausimą: ar tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis su dauginimusi susijusi hormoniškoji sistema reagavo į kispetiną?
Tokis atskyrimas neleidžia mechanistinio ar laboratorinio rezultato paversti platesniu terapiniu ar sportiniu teiginiu.
Ar hormono lygio pokytis reiškia klinikinę naudą?
Ne. Hormono pokytis patvirtina biologinį atsaką, tačiau klinikinė nauda reikalauja asmens savijautai, funkcionavimui ar sveikatai svarbaus rezultato pagerėjimo. Nedidelis kisspeptino-10 tyrimas parodė LH ir testosterono pokyčius, tačiau nepatvirtino ilgalaikaus simptomų, vaisingumo, jėgos ar sportinio pajėgumo pagerėjimo. [1] Tai yra vertingas „koncepcijos įrodymo“ (proof-of-concept) tipo įrodymas, kurio nereikėtų plėsti į tiesiogiai ištirtų rezultatų.
Svarbūs yra matavimo laikas, pakartojamumas ir tyrimo kokybė
Testosteronas nėra pastovus biologinis parametras.
Kraujo mėginyje nustatyta koncentracija iš dalies priklauso nuo paėmimo laiko ir sąlygų.
Tyrimų interpretacijai todėl reikia kažko daugiau nei paprasto vieno pradinio rezultato palyginimo su vienu vėlesniu matavimu.
Mėginių ėmimo sąlygos turėtų būti kiek įmanoma suvienodintos.
Taikytas analitinis metodas turi būti tinkamas matuojamam koncentracijų diapazonui.
Pakartotiniai matavimai padeda atskirti nuolatinį pokytį nuo įprastinio biologinio kintamumo ar trumpalaikio atsako.
Endocrine Society gairės pabrėžia simptomų, patikimų nustatymo metodų ir žemų testosterono verčių patvirtinimo svarbą, o ne diagnozės grindimą vienu izoliuotu rezultatu. [5]
Todėl vertinant tyrimus reikėtų patikrinti, ar mėginių ėmimo sąlygos buvo suvienodintos, ar buvo pritaikyti tinkami analitiniai metodai, ar atsižvelgta į pradinį kintamumą ir ar stebėtas pokytis išliko ilgiau nei trumpalaikis šuolis.
Tai įrodymų interpretavimo taisyklės, o ne instrukcija, kaip savarankiškai atlikti tyrimus ar nustatyti diagnozę.
Ar vienas testosterono matavimas yra pakankamas, kad būtų galima teigti, jog intervencija suveikė?
Ne. Rezultatas gali kisti priklausomai od biologinių sąlygų, matavimo laiko, taikyto analizinio metodo, sveikatos būklės ir kitų veiksnių. Endokrinologų draugijos (Endocrine Society) gairėse atkreipiamas dėmesys į tinkamą klinikinį kontekstą, patikimą matavimą ir rezultato patvirtinimą, o ne išvadų darymą remiantis viena verte. [5] Net ir patvirtinus realų testosterono pokytį, lieka atskiras klausimas: ar pagerėjo reikšmingas klinikinis rezultatas?
Bendrasis testosteronas ir laisvasis testosteronas yra skirtingi matavimai
Kitas nesusipratimų šaltinis yra prielaida, kad bet koks su testosteronu susijęs rezultatas apibūdina lygiai tą patį biologinį reiškinį.
Bendrasis testosteronas apima kraujyje cirkuliuojantį testosteroną, esantį įvairiomis susiejimo būsenomis.
Laisvasis testosteronas reiškia jo nesusietą frakciją.
Baltymus jungiančių baltymų koncentracijos pokyčiai gali turėti įtakos santykiui tarp bendrojo ir laisvojo testosterono.
Todėl bendrojo testosterono padidėjimas automatiškai nereiškia, kad laisvasis testosteronas padidėjo tokiu pačiu laipsniu.
Taip pat nė vienas iš šių parametrų savarankiškai neapibūdina visų androgeninio aktyvumo audiniuose aspektų.
Svarbūs yra tiek nustatymo metodas, tiek biologinis kontekstas.
Endocrine Society gairės, atkreipiančios dėmesį į teisingą bendrojo ir, kai tikslinga, laisvojo testosterono vertinimą, rodo, kodėl teiginys, pagrįstas tik neapibrėžtu „testosterono lygiu”, gali būti neužbaigtas. [5]
Įrodymų apžvalgoje turėtų būti pateiktas toks parametras, koks iš tikrųjų buvo taikytas tyrime, o ne kiekvienas androgenų rezultatas keičiamas bendru teiginiu apie testosteroną.
Ar bendrą testosteroną ir laisvą testosteroną galima vartoti pakaitomis?
Ne. Jie aprašo skirtingus cirkuliuojančio testosterono aspektus. Jungiančių baltymų pokyčiai gali pakeisti santykį tarp bendrosios ir laisvosios hormono frakcijų. [5] Todėl moksliniame teiginyje turėtų būti nurodyta, kuris parametras buvo iš tikrųjų išmatuotas, o ne daroma prielaida, kad bet koks bendrojo testosterono pokytis reiškia identišką laisvojo testosterono arba androgeninio aktyvumo pokytį audiniuose.
Statistinis reikšmingumas automatiškai nereiškia reikšmingos naudos
Statistiškai aptinkamas testosterono lygio pokytis gali būti biologiškai įdomus ir tuo metu išlikti trumpalaikis, nedidelis arba nesusijęs su paciento juntamu rezultatu.
Kita vertus, labai maža tyrimo imtis gali neleidžia gauti tikslaus atsakymo į svarbų klinikinį klausimą, net jei stebimas pokytis atrodo didelis.
Svarbu yra efekto dydis.
Svarbus yra ir šio įverčio neapibrėžtumas.
Svarbi ir pamainos trukmė.
Tyrėjai turėtų, kai įmanoma, atskirti trumpalaikį hormonų šuolį nuo ilgalaikio pokyčio ir iš anksto nustatyti svarbiausius klinikinius rezultatus.
Pati p vertė neparodo, ar dalyviai iš tikrųjų pajuto pagerėjimą, nei ar pokytis turi praktinę klinikinę reikšmę.
Ta pati taisyklė galioja, kai laboratorinis rezultatas patenka į normos ribas.
Atitinkamame kontekste tai gali turėti klinikinę reikšmę, tačiau savaime tai neįrodo seksualinės funkcijos, vaisingumo, fizinio pajėgumo, nuotaikos, kūno sudėties ar gyvenimo kokybės pagerėjimo.
Reprodukcinė signalizacija, testosteronas, simptomai, vaisingumas ir darbingumas yra atskiri rezultatai
Atliekant testosterono tyrimus gali pasitaikyti keletas susijusių rezultatų, tačiau kiekvienas iš jų atsako į vis kitą klausimą.
LH arba FSH pokytis rodo reprodukcinės sistemos signalizavimo aktyvumą. Jis vienas savaime neįrodo vaisingumo pagerėjimo ar simptomų išnykimo.
Testosterono koncentracijos pokytis serume yra endokrininis rezultatas. Jis nepatvirtina visuotinės klinikinės naudos.
Patvirtinto su simptomais susijusio rezultato pasikeitimas rodo tų konkrečių simptomų pokytį, tačiau pats savaime dar neįrodo, kad jo priežastis buvo testosteronas.
Spermos tyrimas gali suteikti informacijos apie tam tikrus su reprodukcija susijusius požymius, tačiau negarantuoja apvaisinimo, nėštumo ar gyvo gimdymo.
Kūno sudėties tyrimas gali parodyti apskaičiuoto liesųjų arba riebalų audinių kiekio pokytį, tačiau automatiškai nepatvirtina didesnės jėgos, geresnės seksualinės funkcijos ar vaisingumo.
Panašiai pagerėjimas atliekant konkretų jėgos ar fizinio pajėgumo testą reiškia pagerėjimą būtent atliekant tą užduotį. Tai automatiškai nepatvirtina naudos jokioje kitoje fiziologijos srityje.
Gerai suplanuotas klinikinis tyrimas gali sujungti kelis iš šių lygių.
Tačiau jei buvo įvertintas tik vienas iš jų, įrodymų santraukoje nereikėtų praleisti trūkstamų etapų ir pateikti numatomo galutinio rezultato taip, tarsi jis taip pat būtų buvęs įrodytas.
Libido nėra testosterono matas
Seksualiniam potminimui įtakos turi daugybė biologinių, psichologinių, tarpasmeninių, neurologinių ir situacinių veiksnių.
Vien tik testosterono rezultatas neparodo, kaip dalyvis patiria seksualinį potraukį.
Tyrimas, kuriame formuoujamas teiginys apie libidinį potraukį, todėl turėtų iš tikrųjų matuoti libidinį potraukį, seksualines funkcijas, su jomis susijusį stresą arba kitą atitinkamą dalyvio patiriamą rezultatą.
Atliekant randomizuotą kryminį kisspeptino tyrimą su vyrais, turinčiais hipoaktyvų seksualinio potraukio sutrikimą, kontroliuojamų vizitų metu, tarp kitų dalykų, buvo analizuojamos smegenų reakcijos, seksualinis jaudinimasis ir elgesio rodikliai.
Tyrimą baigė 32 vyrai. [6]
Rezultatai palaiko tolesnius kisspeptininio signalizavimo vaidmens seksualinių stimulių apdorojime tyrimus.
Vis dėlto tai neįrodo bendro testosterono kiekį didinančio poveikio.
Jos taip pat nepatvirtina ilgalaikės gydomosios naudos už tyrimo sąlygų ir stebėjimo laikotarpio ribų.
Stebimos seksualinės reakcijos negalima automatiškai priskirti tik testosterono pokyčiams, nebent tyrimo dizainas ir atlikti matavimai iš tikrųjų patvirtina tokį priežastinį ryšį.
Ar libido pagerėjimas reiškia, kad testosterono lygis padidėjo?
Ne. Seksualinis potraume priklauso nuo daugelio biologinių, neurologinių, psichologinių, tarpasmeninių ir situacinių veiksnių. Kisspeptino tyrimas, susijęs su seksualinių stimuliulių apdorojimu, vertino daugelį neuroninių, fiziologinių ir elgesio parametrų, o ne darsyk darė prielaidą, kad kiekviena stebima seksualinė reakcija tiesiog kyla dėl testosterono padidėjimo. [6] Taigi libidiniai ir endokrininiai parametrai turi būti analizuojami atskirai, jei tyrimas neparodė konkretaus priežastinio ryšio.
Smegenų tyrimai nėra tas pats, kas kasdienis seksualinis funkcionavimas
Funkciniai vaizdiniai tyrimai gali parodyti smegenų reakcijos skirtumus atliekant kontroliuojamas eksperimentines užduotis.
Tokie rezultatai gali būti labai vertingi tiriant biologinius mechanizmus.
Vis dėlto jie nėra prilygstantys ilgalaikaio seksualinio pasitenkinimo, santykių funkcionavimo, streso ar gyvenimo kokybės pagerėjimo įrodymui.
Atliekant kryžminį tyrimą, tas pats dalyvis gali gauti įvairias intervencijas, o tai padeda sumažinti individualaus kintamumo poveikį.
Tačiau rezultatai vis tiek susiję su konkrečiu ekspozicijos laikotarpiu, laboratoriniais dirgikliais, atliekamomis užduotimis ir vertinamais galutiniais taškais.
Teiginys apie ilgalaikę klinikinę naudą reikalauja pakankamai ilgo stebėjimo ir reikšmingų pacientų pranešamų rezultatų.
Įspūdingas smegenų vaizdavimo rezultatas todėl neturėtų pakeisti klinikinių įrodymų.
Panašios interpretacijos taisyklės taikomos ir kitiems su nervų sistema susijusiems teiginiams. Straipsnyje apie apie peptidus ir miegą, atmintį bei smegenų veiklą aiškiname, kodėl biomarkerių, vaizdinimo tyrimų, miego ir kognityvinių funkcijų rezultatai turėtų būti vertinami kaip atskiri baigtiniai taškai.
Vaisingumui reikia atskiro vertinimo
Testosteronas atlieka svarbų vaidmenį vyrų reprodukcinės sistemos fiziologijoje, tačiau jo koncentracija serume nėra pilnas vaisingumo matas.
Vaisingumo tyrimai gali apimti spermos parametrus, spermatozoidų gamybą, lytinių ląstelių funkcijas, apvaisinimą, nėštumą ir gyvą gimimą, priklausomai nuo populiacijos ir tyrimo klausimo.
Šiuos rezultatus reikėtų nagrinėti atskirai.
Net spermos parametrų pagerinimas negarantuoja apvaisinimo.
Nėštumas priklauso nuo daugelio veiksnių, susijusių su abiem partneriais, ir negali būti supaprastintas iki vieno asmens testosterono koncentracijos.
Endocrine Society gairės fertility planavimą vertina kaip svarbų klausimą, atskirą nuo paties žemo testosterone lygio koregavimo. [5]
Taiveda prie svarbios įrodymų aiškinimo taisyklės: testosterono padidėjimo negalima automatiškai pateikti kaip vaisingumo pagerėjimo įrodymo.
Vaisumui reikia jo pačių tinkamų baigčių.
Platesnę šių skirtumų reikšmę, įskaitant skirtumus tarp hormonų, libido, vaisingumo, nėštumo ir reprodukcinio gyvenimo etapo, taip pat aptariame straipsnyje apie peptidų moterims.
Ar didesnis testosteronas reiškia geresnį vaisingumą?
Ne. Vaisingumas apima lytinių ląstelių funkcionavimą ir klinikinius reprodukcinius rezultatus, kurių negalima suvesti į vieną hormono tyrimą kraujyje. [5] Testosterono padidėjimas gali būti svarbus biologinis rezultatas, tačiau vaisingumo pagerėjimui įrodyti reikia matavimų, tiesiogiai susijusių su vaisingumu.
Hormoninis atsakas gali susilpnėti po pakartotinio poveikio
Reakcija, stebima po pirmosios ekspozicijos, nebūtinai numato tai, kas nutiks ją kartojant.
Šią taisyklę gerai parodo moterų, sergančių pagumburiniu amenorėja, tyrimas.
Po kisspeptino-54 stebėtas stiprus pradinis gonadotropinų atsakas, kuris vis dėlto mažėjo pakartotinai skiriant pagal tirtą schemą. Kartu nebuvo pastebėta jokių reikšmingų aprašytų ultragarsinių dauginimosi aktyvumo parametrų pokyčių. [7]
Šis tyrimas neleidžia tiesiogiai nustatyti, kas nutiktų vyrams, asmenims su kitu reprodukciniu sutrikimu ar taikant kitą poveikio schemą.
Jo reikšmė yra visų pirma koncepcinė.
Tai rodo, kad biologinės sistemos gali prisitaikyti prie pakartotinio stimuliavimo.
Todėl trumpalaikio endokrininio atsako nereikėtų automatiškai pristatyti kaip ilgalaikio atsako.
Panašiai hormoninių signalų pokyčiai neturėtų būti laikomi reprodukcinės funkcijos atkūrimo įrodymu.
Ilgalaikis konkrečios intervencijos poveikis turi būti ištirtas tiesiogiai.
Kūno masė be riebalų, jėga, testosteronas ir seksualinė funkcija nėra keičiami rodikliai
Kūno sudėtis yra dar viena sritis, kurioje tyrimų rezultatai dažnai per daug apibendrinami.
Tyrimas, kuriuo matuojama liesa arba riebalų masė, atsako į kitą klausimą nei tyrimas, susijęs su testosterono lygio simptomais, lytiniu potraukiu, vaisingumu, jėga ar sportiniais rezultatais.
MK-677 tyrimas su pagyvenusiais žmonėmis yra naudingas pavyzdys.
Pastebėtas liesos kūno masės padidėjimas, tačiau tam neprilygstantis jėgos ar fizinio pajėgumo pagerėjimas. [4]
Kadangi MK-677 yra nepeptidinis grelino mimetikas, veikiantis su augimo hormonu susijusioje signalizacijos sistemoje, šis tyrimas nesuteikia tiesioginių įrodymų apie peptidą, veikiantį dauginimosi sistemą.
Tai turi metodologinę reikšmę.
Tai rodo, kad net pamatuojamas iš paoraus palankaus tarpinio rezultato pokytis negarantuoja funkcijos, nuo kurios galiausiai priklauso žmogus, pagerėjimo.
Teiginys, žadantis didesnę raumenų masę, aukštesnį testosterono lygį, geresnį libidinį potraukį, geresnį vaisingumą ir didesnį darbingumą, reikalauja įrodymų kiekvienam iš šių elementų.
Vienas palankus laboratorinis ar kūno sudėties tyrimo rezultatas nepatvirtina viso tokių teiginių rinkinio.
Kalbant apie teiginius apie raumenis ir kultūrizmą, išsamus raumenų masės, kūno sudėties, jėgos ir sportinių rezultatų skirtumas aptariamas straipsnyje apie peptiduose raumenų augimui ir kultūrizme.
Bloga populiacija apibrėžia įrodymų apimtį
Tyrimo dalyviai nustato, ką jo rezultatai apibūdina tiesiogiausiai.
Koncepcinio pobundo (proof-of-concept) eksperymetas, kuriame dalyvavo vyrai, turintys nutukimą, 2 tipo cukrinį diabetą ir žemą testosterone lygį, automatiškai neatspindi sveikų vyrų.
Aš automatiškai neatstovauju sportininkams.
Jis taip pat nebūtinai turi atstovauti vyresnio amžiaus vyrams su kitu endokrininiu sutrikimu.
Tai taip pat neleidžia nustatyti identiško poveikio moterims.
Panašiai tyrimas, atliekamas prostatos vėžio kontekste, gali sąmoningai analizuoti testosterono supresiją, o ne jo padidėjimą.
Tokio tyrimo naudojimas kaip „testosterono didinimo” įrodymo reikštų tyrimo klausimo nesupratimą.
Pirmuoju žingsniu interpretuojant bet kurį tyrimą, susijustį su peptidais ir testosteronu, turėtų būti nustatymas, kodėl dalyviai buvo įtraukti ir kokį biologinį poveikį tyrėjai ketino analizuoti.
Tas pats hormonas gali būti tikslingai skatinamas viename tyrimų kontekste ir slopinamas kitame.
Ar rezultatus, gautus su vyrais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu, galima pritaikyti sveikems sportininkams?
Ne tiesiogiai. Kisspeptino-10 tyrimas apėmė vyrus, kurių metabolinis ir hormoninis profilis yra specifinis, o ne reprezentatyvią sveikų jėgos ar ištvermės treniruotes lankančių asmenų grupę. [1] Pradinė fiziologija, sveikatos būklė, treniruotumo lygis ir laukiamas rezultatas turi įtakos rezultatų apibendrinimui. Teiginiai apie sportinius rezultatus sveikų sportininkų tarpe reikalauja tyrimų atitinkamoje populiacijoje.
Bendrosios sveikatos būklės pokyčiai gali turėti įtakos hormonų tyrimų rezultatams
Hormoniniai parametrai neveikia atskirai nuo likusios fiziologijos.
Kūno masė, ūminė ar lėtinė liga, miegas, energijos balansas, vartojami vaistai ir kiti sveikatos pokyčiai gali turėti įtakos endokrinologinių tyrimų rezultatams.
Jei per nekontroliuojamą intervenciją keli veiksniai keičiasi vienu metu, vėlesnio testosterono lygio pokyčio negalima automatiškai priskirti vien tik naujai įvestai medžiagai.
Atsitiktinė atranka ir tinkama lyginamoji grupė padeda išvengti dalies šių problemų.
Pakartotiniai, suvienodinti matavimai ir iš anksto suplanuota analizė papildomai padidina interpretacijos patikimumą.
Stebėjimo tyrimai taip pat gali suteikti vertingos informacijos, tačiau jų ribotumai nustatant priežastingumą turi išlikti akivaizdūs.
Koreliacija tarp natūralios tam tikro peptido koncentracijos ir testosterono neįrodo, kad šio peptido vartojimas padidins testosterono kiekį.
Tuo mažiau tai įrodo, kad toks įsikišimas pagerins simptomus ar kitus klinikinius rezultatus.
Miegas yra vienas iš veiksnių, galinčių pasireikšti platesniame fiziologijos ir hormonų matavimų kontekste. Tai vis dėlto nereiškia, kad su miegu susijusį rezultatą galima automatiškai paversti teiginiu apie testosteroną. Šiuos skirtumus plačiau aptariame medžiagoje apie peptiduose, mieguose, atmintyje ir smegenų veikloje.
Trumpalaikiai eksperimentai ir ilgalaikiai tyrimai atsako į skirtingus klausimus
Ūmus endokrinologinis eksperimentas gali parodyti, ar tam tikras biologinis kelias reaguoja į tam tikrą stimulusą.
Ilgesnis klinikinis tyrimas, kita vertus, gali parodyti, ar atakas išlieka ir ar ji pasireiškia simptomais, funkcionavimu, svarbiais klinikiniais rezultatais ar nepageidaujamais reiškiniais.
Skirtumas tarp trumpalaikės stimuliacijos ir ilgalaikės supresijos, pastebėtas TAK-448 tyrimuose, parodo, kodėl ekspozicijos trukmės negalima laikyti smulkia metodologine detale. [2]
Nebūtų moksliškai pagrįsta stebėti pradinį augimą ir daryti prielaidą, kad ilgesnė ekspozicija turi lemti dar didesnį arba tvaresnį augimą.
Grįžtamasis ryšys ir receptorių adaptacija gali keistis laikui bėgant.
Šie stebėjimai padeda suprasti endokrininės sistemės fiziologiją.
Tačiau jų nereikėtų suprasti kaip nurodymų, kaip manipuliuoti ekspozicija.
Tokių rezultatų perkėlimas į klinikinę praktiką reikalauja atitinkamo konteksto bei įrodymų, susijusių su konkrečiu produktu ir konkrečiu tikslu.
Lyginamosios grupės parinkimas ir aklumas turi įtakos interpretacijai
Tyrimo dizainas didžiąja dalimi lemia, kaip užtikrintai stebimą rezultatą galima priskirti konkrečiai intervencijai.
Placebo kontroluojamas tyrimas padeda atskirti intervencijos poveikį nuo lūkesčių, savaiminio kintamumo ir pokyčių, kurie būtų įvykę be gydymo.
Tyrimas su aktyviu komparatoriumi atsako į kitą klausimą, nes jame intervencija lyginama su kitu gydymu.
Nekontroliuojamas „prieš ir po” tipo tyrimas turi kur kas mažesnę galimybę atskirti intervencijos poveikį nuo fone vykstančių pokyčių.
Aklumas yra ypač svarbus, kai vertinami rezultatai apima simptomus, pasitenkinimą, seksualines funkcijas, energiją ar kitus subjektyvius pojūčius.
Net ir aklagubuose tyrimuose pastebimi nepageidaujami reiškiniai arba fiziologiniai pokyčiai gali potencialiai paveikti dalyvių lūkesčius.
Reikšmę turi ir rezygnavimo ataskaitų teikimo būdas.
Jei analizė apima tik tuos asmenis, kurie gerai toleravo intervenciją ir baigė tyrimą, gautas rezultatas gali skirtis nuo visų iš pradžių priskirtų dalyvių analizės.
Vertinant išvadų patikimumą, todėl reikėtų atsižvelgti ir į tai, kaip buvo elgiamasi su trūkstamais duomenimis.
Pogrupių analizės ir gausūs rezultatai reikalauja atsargumo
Tyrimas, kuriame matuojami daugelis hormonų, simptomų, biomarkeriai, pogrupiai ir laiko taškai, sudaro daug galimybių atsirasti iš pozicijos palankiems rezultatams.
Iš anksto nustatytas pirminis baigtinis taškas padeda atskirti pagrindinį tyrimo klausimą nuo žvalgomųjų stebėjimų.
Panašaus atsargumo reikalauja pogrupių analizės.
Statistiškai reikšmingas rezultatas vienoje pogrupyje ir reikšmingumo trūkumas kitame automatiškai neįrodo, kad grupės iš tikrųjų reaguoja skirtingai.
Regimasis skirtumas gali kilti dėl skirtingo imčių dydžio, kintamumo arba atsitiktinumų.
Tiesioginė statistinė analizė, tikrinanti, ar intervencijos poveikis iš tikrųjų skiriasi tarp pogrupių, suteikia tvirtesnių duomenų.
Ta pati taisyklė galioja perkeliant rezultatus tarp moterų ir vyrų arba skirtingų klinikinių populiacijų.
Reprodukcijos fiziologija, pradinis hormonų statusas, ligos charakteristikos ir tikėtini rezultatai gali gerokai skirtis.
Šių populiacijų negalima laisvai jungti ar lyginti be tinkamo tyrimo plano.
Ne kiekvienas peptidas stimuliuoja lytinius hormonu
Peptidai atlieka labai įvairias biologines funkcijas.
Kai kurios aktyvuoja signalizaciją, susijusią su dauginimusi.
Kitos ją blokuoja.
Daugelis iš vis neturi nustatyto vaidmens testosterono reguliavime.
Acilino ir TAK-448 tyrimai tiesiogiai rodo, kad taikant tam tikras peptidines ar peptidų tipo intervencijas gali pasireikšti testosterono supresija. [2] [3]
Taigi peptidas nėra „testosterono skatintojo” sinonimas.
Hormoninės stimuliacijos taip pat nereikėtų automatiškai laikyti naudinga.
Tai, ar hormono padidėjimas, sumažėjimas ar nepakitimas yra kliniškai pageidautinas, priklauso būtent nuo konkrečios būklės ir intervencijos tikslo.
Turimi įrodymai taip pat nepatvirtina prielaidos, kad galima pasirinktinai padidinti vieną pageidaujamą hormoną nedarant įtakos likusioms sąveikaujančioms fiziologinėms sistemoms.
Endokrininiai keliai bendrauja tarpusavyje.
Todėl konkrečios intervencijos veiksmingumas ir saugumas turi būti tiriami tiesiogiai, o ne grindžiami vien supaprastintu biologinio mechanizmo modeliu.
Ar visi peptidai stimuliuoja hormonų sistemą?
Ne. Peptidai atlieka labai įvairias biologines funkcijas. Vieni aktyvuoja receptorius, kiti blokuoja signalizaciją, o daugelis veikia už reprodukcinės sistemų ribų. Geras pavyzdys yra acilinas, nes šis peptidinis GnRH antagonistas tyrime su žmonėmis sukėlė gonadotropinų ir testosterono supresiją. [3] Vadinasi, vien žodis „peptidas” neleidžia numatyti, ar konkreti medžiaga padidins testosteroną, jį sumažins, ar neturės patvirtinto poveikio.
Nedidelis praneštų nepageidaujamų reiškinio skaičius neįrodo mažos rizikos
Maži ankstyvųjų fazių tyrimai gali rodyti nedaug nepageidaujamų reiškinių tik todėl, kad medžiaga buvo veikiama nedidelė grupė žmonių, o stebėjimas truko trumpai.
Tokie projektai menkai tinka retam, uždelstam ar tam tikrai populiacijai būdingam nepageidaujamam poveikiui nustatyti.
Ibutamoreno tyrimas asmenims po klubo lūžio rodo, kodėl mechanistinio pagrindimo nereikėtų laikyti saugumo garantija.
Nepaisant pagrindimo, susijusio su augimo hormono ašimi, kilo saugumo signalas ir tyrimas buvo nutrauktas anksčiau laiko. [8]
Šis rezultatas taikomi konkrečiai medžiagai, tyrimui ir populiacijai.
Remiantis tuo, negalima teigti, kad kiekviena susijusi intervencija kelia tokią pačią riziką.
Visgi tai parodo svarbią įrodymų vertinimo taisyklę: biologiškai patikimas mechanizmas nėra klinikinio saugumo įrodymas.
Atskira problema yra su pačiu produktu susijusi rizika.
Ingrediento pavadinimas arba laboratorinio grynumo deklaracija automatiškai nepatvirtina tapatybės, koncentracijos, stabilumo, sterilumo, teršalų nebuvimo ar ekvivalentiškumo preparatui, naudotam paskelbtame klinikiniame tyrime.
Ar nedidelis praneštų nepageidaujamų reiškinys skaičius reiškia, kad medžiaga yra saugi?
Ne. Mažas arba trumpalaikis tyrimas gali tiesiog neapimti pakankamai ekspozicijų, kad būtų aptirtas retas ar uždelstas nepageidaujamas poveikis. Ibutamoren tyrimas po klubo lūžio parodė saugumo signalą nepaisant biologiškai pagrįsto intervencijos pagrindimo. [8] Todėl saugumo vertinimas turėtų atsižvelgti į visus konkrečios medžiagos įrodymus, o ne tik į nedidelį nepageidaujamų reiškinį skaičių nedideliame tyrime.
Klininiai įrodymai yra susiję su konkrečiu tiriamuoju preparatu
Giminingos molekulės neturėtų automatiškai perimti viena kitos įrodymų.
Publikacija apie kispeptiną-10 nepatvirtina savarankiško kispeptino-54 poveikio.
Nė viena iš jų automatiškai nepatvirtina modifikuoto TAK-448 analogo veikimo.
Komercinis preparatas, kurio sudėtis neaiškureikšmė, taip pat negali automatiškai naudotis įrodymais, gautais tiksliai apibūdintam eksperimentiniam preparatui.
Giminingos molekulės gali skirtis savo sąveika su receptoriumi, veikimo stiprumu, farmakokinetika, poveikio trukme ir biologiniu poveikiu.
Ta pati problema susijusi su daugiaelementėmis mišiniais.
Vieno komponento tyrimas nepatvirtina viso klinikos ar gamintojo siūlomo rinkinio veiksmingumo vien dėl to, kad jo sudėtyje yra ta medžiaga.
Komponentų tarpusavio sąveika ir kiekvieno iš jų indėlis lieka atskirais mokslinių tyrimų klausimais.
Patikimas teiginys turėtų nurodyti konkretizuotą molekulę arba preparatą, populiaciją, palyginamąją grupę, baigtį ir tyrimo trukmę.
Jei šios savybės neatitinka minėtų tyrimų rezultatų, įrodymai yra netiesioginiai.
Ką galima pagrįstai spręsti iš turimų tyrimų?
Turimi tyrimai rodo, kad tam tikri peptidų keliai tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis gali daryti įtaką su reprodukcine sistema susijusių hormonų išsiskyrimui.
Jie taip pat rodo, kad šių reiškinių kryptis, dydis ir trukmė gali skirtis.
Kisspeptino sukelta stimuliacija tam tikrose populiacijose gali sukelti trumpalaikes endokrininės sistemos reakcijas. [1]
Modifikuota arba išliekanti su kispeptinu susijusi signalizacija gali lemti kitokį hormonų modelį, įskaitant testosterono slopinimą tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis. [2]
Tiesioginis GnRH signalizacijos blokavimas naudojant peptidinį antagonistą gali sukelti gonadotropinų ir testosterono slopinimą. [3]
Bendrai šie tyrimai rodo endokrininės reguliacijos sudėtingumą, o ne universalias peptidų savybes didinti testosteroną.
Tai neįrodo, kad kiekvienas peptidas padidina testosteroną.
Jie neįrodo, kad trumpalaikis pagerėjimas lemia ilgalaikę klinikinę naudą.
Be to, jie neįrodo, kad aukštesnis testosterono lygis savaime reiškia geresnį vaisingumą, lytinį potraukį, raumenų augimą, jėgą, sportinius rezultatus ar bendrą sveikatos būklę.
Kiekvienas iš šių rezultatų reikalauja atitinkamų tyrimų su žmonėmis duomenų.
Patikimiausia interpretacija todėl laiko veikimo mechanizmą, laboratorinį rezultatą, klinikinį rezultatą, poveikio trukmę ir saugumą susijusiais, bet atskirais įrodymų elementais.
Dažniausiai užduodami klausimai apie peptidus ir testosteroną
Ar augimo hormonas ir testosteronas yra tas pats tyrimo objektas?
Ne. Augimo hormonas ir testosteronas priklauso skirtingoms hormoninėms sistemoms. Augimo hormono arba IGF-1 pokyčiai neįrodo testosterono pokyčių. MK-677 tyrimas su vyresnio amžiaus žmonėmis buvo skirtas visų pirma augimo hormono sistemai ir kūno sudėčiai, o ne bendrai naudai reprodukcinei sistemai. [4] Todėl teiginiai turėtų būti susiję su tuo mechanizmu, kuris iš tiesų buvo tiriamas.
Ar MK-677 yra testosterono peptidas?
Ne. MK-677, kitaip tariant, ibutamorenas, yra nepeptidinis grelino mimetikas. Komercinėse diskusijose ir diskusijose, susijusiose su sportiniais rezultatais, jis dažnai minimas kartu su peptidais, tačiau cheminiu požiūriu toks apibūdinimas yra neteisingas. Tyrime su pagyvenusiais žmonėmis buvo pastebėtas raumenų masės padidėjimas be atitinkamo jėgos ar funkcionalumo pagerėjimo. [4] Taigi šis tyrimas nei paverčia MK-677 peptidu, nei patvirtina jo veiksmingumą kaip testosterono terapijos priemonės.
Ar kūno sudėties pokytis reiškia seksualinių funkcijų pagerėjimą?
Ne. Kūno sudėtis ir seksualinė funkcija yra du skirtingi rodmenys. MK-677 tyrimas rodo, kad netiesioginis fizinis parametras gali pasikeisti be atitinkamo funkcinių rezultatų pagerėjimo. [4] Teiginys apie seksualinę funkciją reikalauja tinkamo šios funkcijos matavimo atitinkamoje populiacijoje, o ne išvadų darymo remiantis liesos kūno masės pokyčiu.
Ar trumpalaikis hormoninis atsakas leidžia prognozuoti ilgalaikį poveikį?
Ne visada. Endokrininės sistemos gali prisitaikyti, o pakartotinis ar ilgalaikis poveikis gali sukelti kitokį poveikį nei pirmasis. Tyrime, kuriame buvo tiriamas kisspeptinas moterims, sergančioms hipotalaminine amenorėja, iš pradžių stipri gonadotropinų reakcija silpnėjo pakartotinio poveikio metu. [7] Šis tyrimas parodo, kodėl reakcijos trukmė turi būti tirta tiesiogiai.
Ar smegenų vaizdinio tyrimo pokyčiai patvirtina ilgalaikį libido pagerėjimą?
Ne. Funkcinis vaizdinimas parodo nervų sistemos reakciją tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis. Kisspeptino kryžminis tyrimas suteikia vertingų mechanistinių ir trumpalaikių duomenų, tačiau vien šie rezultatai nepatvirtina ilgalaikio kasdieninių seksualinių funkcijų pagerėjimo. [6] Ilgalaikė klinikinė nauda reikalauja atitinkamų dalyvių pranešamų rezultatų ir tinkamo stebėjimo laikotarpio.
Ar peptidų derinys yra patvirtintas, jei atskiri komponentai turi individualius tyrimus?
Ne. Keleto medžiagų derinys sukuria naują preparatą. Jo poveikis, sąveika, ekspozicija ir rizika negali būti automatiškai nustatyti sudėjus atskirų sudedamųjų dalių nepriklausomų tyrimų rezultatus. Įvairūs stimuliacijos ir slopinimo modeliai, stebėti tyrimuose, susijusiuose su kisspeptinu, rodo, kodėl paprasta prielaida apie poveikių sumavimą gali būti klaidinanti. [1] [2] Įrodymai apie derinį turėtų apimti būtent tą derinį atitinkamame klinikiniame kontekste.
Kokį klausimą geriausia užduoti vertinant teiginį apie testosteroną?
Naudingiausias klausimas yra toks: ar būtent ši intervencija lėmė reikšmingą ir ilgalaikį klinikinį rezultatą atitinkamoje žmonių populiacijoje, o ne tik trumpalaikį hormonų lygio pokytį? Kisspeptino ir acilino tyrimai rodo, kad poveikis reprodukciniams hormonams gali labai skirtis tiek kryptimi, tiek kontekstu. [1] [3] Patikima išvada turėtų atsižvelgti į konkrečią molekulę, tiriamąją grupę, matavimo būdą, reakcijos stiprumą ir trukmę, klinikinį galutinį tašką bei saugumo apribojimus.
Turimų įrodymų ribotumas
Aiškinant tyrimų, susijusių su peptidais ir testosteronu, rezultatus, reikia atsižvelgti į keletą pasikartojančių apribojimų.
Pirmasis yra pačių intervencijų įvairovė. „Peptidas” apibūdiną didžiulę cheminę ir biologinę kategoriją, o ne vieną gydymo rūšį. Kisspeptinas, GnRH antagonistas, modifikuoti peptidų analogai ir kiti signaliniai peptidai neturėtų būti vertinami taip, tarsi jie turėtų identiškas endokrinines savybes.
Antrasis apribojimas susijęs su tiriamųjų grupės ypatumais. Rezultatų, gautų tiriant vyrus, sergančius 2 tipo cukriniu diabetu ir turinčius biochemiškai žemą testosterono lygį, negalima automatiškai taikyti sveikiems vyrams, sportininkams, pagyvenusiems žmonėms, sergantiems kitomis ligomis, moterims ar kitoms gyventojų grupėms. [1]
Trečia problema yra dažnas netiesioginių endokrininių rodiklių naudojimas. LH arba testosterono pokytis gali patvirtinti biologinį aktyvumą, tačiau kartu neparodo simptomų, vaisingumo, jėgos, kūno sudėties, lytinio potraukio ar gyvenimo kokybės pagerėjimo.
Ketvirtasis apribojimas – laikas. Trumpalaikis ir ilgalaikis poveikis gali duoti skirtingus rezultatus, o tai ypač gerai iliustruoja TAK-448 tyrimai. [2] Todėl pradinio stimuliavimo nereikėtų laikyti ilgalaikio sužadinimo įrodymu.
Penktoji problema yra pats testosterono matavimo būdas. Bendras testosterono kiekis, laisvasis testosteronas, jį surišančios baltymai, taikomas laboratorinis metodas, mėginio paėmimo laikas ir natūralus biologinis kintamumas gali turėti įtakos rezultatų interpretavimui.
Šeštasis apribojimas yra tai, kad mechanistiniai ir vaizdiniai tyrimai suteikia svarbios biologinės informacijos, tačiau automatiškai nepatvirtina ilgalaikės naudos kasdieniame gyvenime.
Septintoji – saugumo duomenys gali pasirodyti vėliau nei mechanistiniai duomenys. Maži tyrimai ir trumpa ekspozicija neleidžia patikimai aptikti retų ar uždelstų nepageidaujamų reiškinio. [8]
Galiausiai įrodymai susiję su konkretiu preparatu, kuris iš tikrųjų buvo ištirtas. Kisspeptino-10 tyrimas automatiškai nepatvirtina kisspeptino-54, TAK-448, nenustatyto komercinio preparato ar daugiakomponentžio derinuko veiksmingumo.
Šie apribojimai nereiškia, kad peptidų ir hormonų sistema tyrimai yra mažaverčiai. Jie tik apibrėžia išvadų, kurias iš jų galima pagrįstai daryti, ribas.
Santrauka
Peptidai ir testosteronas yra moksliškai susiję, nes tam tikri peptidiniai signalai dalyvauja reguliuojant su dauginimu susijusią hormonų sistemą. Šis ryšys yra realus, tačiau jis nepateisina bendro teiginio, kad peptidai kaip kategorija padidina testosterono kiekį.
Tyrimai su žmonėmis rodo įvairiapusius rezultatus.
Nedidelio masto „proof-of-concept“ tyrime kisspeptinas-10 padidino LH ir testosterone kiekį vyrams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir lengvu biocheminiu hipogonadizmu. [1] Šis rezultatas rodo, kad kisspeptino signalizacija gali stimuliuoti reprodukcinę ašį griežtai apibrėžtomis eksperimentinėmis sąlygomis.
Tačiau kiti tyrimai rodo priešingą tendenciją.
Ilgesnis modifikuoto kisspeptino analogo TAK-448 poveikis tam tikromis sąlygomis lėmė testosterono supresiją, tuo tarpu GnRH peptidinis antagonistas acilinas sumažino gonadotropinų ir testosterono lygį sveikiems jauniems vyrams. [2] [3]
Šie rezultatai parodo, kodėl žodis „peptidas” negali būti laikomas „testosterono skatintojo” sinonimu.
Jos taip pat parodo, kodėl trumpalaikio hormono atsako nereikėtų automatiškai interpretuoti kaip ilgalaikio poveikio.
Net kai testosteronas iš tikrųjų padidėja, kyla antras klausimas: ar endokrininis pokytis lemia reikšmingą klinikinį rezultatą?
Serum testosterono padidėjimas savaime neįrodo geresnio libido, vaisingumo, raumenų masės, jėgos, sportinių rezultatų, kūno sudėties, nuotaikos ar bendros sveikatos būklės.
Kiekvienas iš šių rezultatų reikalauja savų atitinkamų matavimų ir duomenų iš tyrimų, kuriuose dalyvauja žmonės.
Panašiai augimo hormono ar IGF-1 tyrimų nereikėtų versti į įrodymus apie testosteroną. MK-677 yra nepeptidinis grelino mimetikas, o tyrimai su pagyvenusiais žmonėmis rodo, kodėl liesosios kūno masės ar su augimo hormonu susijusio signalizavimo pokyčiai turi būti atskirti nuo teiginių, susijusių su reprodukcine sistema. [4]
Tad pagrįstiausia tyrimų apie peptidus ir testosteroną interpretacija yra konkreti, o ne kategoriška.
Tikslioji molekulė, biologinis taikinys, populiacija, ekspozicijos trukmė, hormono matavimo tipas, klinikinė baigtis, komparatorius ir saugumo duomenys lemia, ką iš tikrųjų galima padaryti išvadą iš tyrimo.
Mechanizmas, laboratorinis atsakas, klinikinė nauda, vaisingumas, seksualinė funkcija, fizinis pajėgumas ir saugumas yra tarpusavyje susiję, tačiau nėra pakeičiami rezultatai.
Atsakomybės apribojimas
Straipsnis skirtas išskirtinai edukaciniams ir moksliškai informaciniams tikslams. Jis nėra medicininė konsultacija, diagnozė, rekomendacijos dėl žemo testosterone lygio gydymo, patarimai dėl vaisingumo, nurodymai dėl sportinių rezultatų, informacija apie vaistų išrašymą, dozavimo rekomendacijos, vartojimo instrukcijos ar rekomendacijos naudoti bet kokį peptidą, hormonus veikiantį junginį, eksperimentinę medžiagą ar tokių produktų derinį.
Aptarti hormoniniai rezultatai yra susiję su konkrečiomis molekulėmis, preparatais, populiacijomis, poveikio sąlygomis, matavimais ir tyrimų projektais. Trumpalaikių hormoninių atsakų nereikėtų automatiškai interpretuoti kaip ilgalaikio poveikio įrodymų, o testosterono ar gonadotropinų lygio pokyčių nereikėtų vertinti kaip vaisingumo, libido, raumenų augimo, sportinių rezultatų ar bendros sveikatos būklės pagerėjimo patvirtinimo.
Klausimai apie žemą testosterono lygį, reprodukcinę sveikatą, lytinę funkciją, vaisingumą, endokrinologinius sutrikimus arba hormonų terapiją reikalauja individualaus atitinkamai kvalifikuoto sveikatos priežiūros specialisto įvertinimo.
Nuorodos
- George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Antrojo tipo diabetu sergančių vyrų hipogonadizmo patofiziologijos tyrimas: kisspeptinas-10 stimuliuoja serumo testosterono ir LH sekreciją vyrams, sergantiems antrojo tipo diabetu ir lengvu biocheminiu hipogonadizmu. Klinikinė endokrinologija, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103
- MacLean, D. B., Matsui, H., Suri, A., Neuwirth, R., & Colombel, M. (2014). Nuolatinis tiriamo kisspeptino analogo TAK-448 poveikis sumažina testosterono kiekį iki kastracijos ribos sveikiem vyram ir prostatos vėžiu sergantiems pacientams: dviejų 1 fazės tyrimų rezultatai. Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 99(8), E1445–E1453. https://doi.org/10.1210/jc.2013-4236
- Herbst, K. L., Coviello, A. D., Page, S., Amory, J. K., Anawalt, B. D., ir Bremner, W. J. (2004). Vienintelė stipraus gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonisto acilino dozė 2 savaitėms slopina gonadotropinus ir testosteroną sveikų jaunuolių organizme. Klinikinės endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 89(12), 5959–5965. https://doi.org/10.1210/jc.2003-032123
- Nass, R., Pezzoli, S. S., Oliveri, M. C., Patrie, J. T., Harrell, F. E., Clasey, J. L., Heymsfield, S. B., Bach, M. A., Vance, M. L. ir Thorner, M. O. (2008). Geriamojo grelino mimetiko poveikis kūno sudėčiai ir klinikiniams rezultatams sveikų vyresnio amžiaus suaugusiųjų grupėje: atsitiktinių imčių tyrimas. Internal Medicine Annals, 149(9), 601–611. https://doi.org/10.7326/0003-4819-149-9-200811040-00003
- Endokrinologų draugija (2018 m. kovo 19 d.). Testosterono terapijos hipogonadizmui gairių ištekliai. Testosterono terapijos hipogonadizmui gairių ištekliai
- Mills, E. G., Ertl, N., Wall, M. B., Thurston, L., Yang, L., Suladze, S., Hunjan, T., Phylactou, M., Patel, B., Muzi, B., Ettehad, D., Bassett, P. A., Howard, J., Rabiner, E. A., Bech, P., Abbara, A., Goldmeier, D., Comninos, A. N., & Dhillo, W. S. (2023). Kissepeptino poveikis vyrams, turintiems sumažėjusio lytinio potraukio sutrikimą: seksualinio pobūdžio smegenų procesai ir varpos tuščiavidurių kūnų prisipildymas krauju. Atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. JAMA network open, 6(2), e2254313. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.54313
- Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Chaudhri, O. B., Murphy, K. G., Ranger, A., Lim, A., Patel, D., Mehta, A., Todd, C., Ramachandran, R., Salem, V., Stamp, G. W., Donaldson, M., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2009). Subkutaninė kispeptino-54 injekcija ūmiai stimuliavo gonadotropinų sekreciją moterims, sergančioms pagumburio amenorėja, tačiau lėtinis vartojimas sukelia tachifilaksiją. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 94(11), 4315–4323. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0406
- Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N., & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesilatas) pacientams, sveikstantiems po klubo lūžio, gydyti: daugiacentris, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas IIb fazės tyrimas. Gerontologijos ir geriatrijos archyvai, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004