Peptider och testosteron förekommer ofta tillsammans i vetenskapliga studier och diskussioner på nätet, eftersom vissa peptidhändelser deltar i regleringen av det hormonella systemet som är kopplat till utveckling. Detta biologiska samband betyder dock inte att alla peptider ökar testosteronnivån, att de utgör en kategori av substanser som „höjer hormonnivåerna”, eller att ökningen av testosteronnivån automatiskt leder till förbättring av symptom, fertilitet, sexuell funktion, styrka, kroppssammansättning eller allmän hälsa.
Studier med deltagande människor visar väl varför så breda påståenden är svåra att motivera. Olika peptidsrelaterade interventioner kan påverka det hormonella systemet i motsatta riktningar beroende på den specifika molekylen, receptorn, den undersökta populationen, exponeringstiden och de experimentella förhållandena.
I en liten studie med människor ökade kisspeptin utvalda hormonnivåer hos män med typ 2-diabetes och lågt testosteronnivå. Å andra sidan observerades en nedbrytning av testosteron vid studier med en modifierad analog av kisspeptin, TAK-448, samt en peptidagonist för gonadotropinfrigörande hormon, acetylin, under vissa experimentella förhållanden. [1] [2] [3]
Dessa till synes motsägelsefulla resultat behöver inte vara motstridiga. De visar snarare att själva termen „peptid” säger mycket lite om den endokrina aktionsriktningen, om man inte vet vilken molekyl det handlar om och vilket biologiskt syfte det rör sig om.
Frågan måste därför ställas mer exakt ur vetenskaplig synvinkel: vilken molekyl undersöktes, på vilket receptor eller vilket signalväg var den aktiv, i vilken population, under vilken exponeringstid och med vilket exponeringsschema och vilket biologiskt eller kliniskt resultat faktiskt mättes?
I den här artikeln diskuterar vi dessa skillnader och förklarar vad studier av peptider och testosteron faktiskt kan visa och vad man inte kan dra slutsatser om utifrån dem. Detta är en pedagogisk översikt över forskningen, inte en guide till val, kombination, dosering eller administrering av substanser som påverkar den hormonella metabolismen.
Varför förekommer peptider och hormoner i samma studier?
Peptider och hormoner förekommer ofta tillsammans i den vetenskapliga litteraturen, eftersom människans hormoniska system bygger på många signalmolekyler som verkar tillsammans.
En del av dessa signaler har en peptidstruktur, medan andra hör till helt andra kemiska klasser.
Det faktum att en substans påverkar en annan betyder inte att de är kemiskt identiska.
Denna skillnad är särskilt viktig eftersom man i kommersiella rapporter kan stöta på termer som „hormonellt peptid”, „testosteronpeptid” eller „hormonbalanserande peptid”, ofta utan att förklara vilken biologisk mekanism som faktiskt studeras.
Testosteron är ett steroidhormon och inte ett peptid
Testosteron är inte ett peptid.
Peptider består av aminosyror som är sammanbundna med peptidbindningar. Testosteron däremot är en steroidhormon och har i princip en annan kemisk struktur.
Den gemensamma förekomsten av testosteron och peptider i studierna beror på interaktioner mellan olika system för biologisk signalering, och inte på kemisk likhet.
Det hormonella systemet som är involverat i utvecklingen omfattar flera regleringsnivåer.
På subkranialnivå påverkar gonadotropinfrigörande hormon (GnRH), vilket är gonadotropin, hypofysens utsöndring av gonadotropiner. Dessa signaler, inklusive luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), deltar i regleringen av gonadfunktion och produktionen av könshormoner.
Kisspeptin verkar ännu högre upp i detta system och är en viktig regulator av den signalvävv som är kopplad till utveckling.
Peptidet kan därför indirekt påverka testosteron genom att ändra signalering på en annan plats i den hormonella axeln.
Det betyder dock inte att peptidet i sig är testosteron.
Det betyder inte heller att varje peptid har bekräftat effekt på dess nivå.
En peptid som verkar på en helt annan receptor kan inte ha någon betydande effekt på den hormonella systemet som är kopplat till utvecklingen.
Enbart termen „peptid” gör det därför omöjligt att förutse om testosteron kommer att öka, minska, förbli oförändrat eller förändras på olika sätt över tid.
Är testosteron en peptid?
Nej. Testosteron är ett steroidhormon, medan peptider består av aminosyror som är bundna genom peptidbindningar. Båda grupperna förekommer tillsammans i studier eftersom vissa peptidsignaler kan påverka produktionen av könshormoner. Studier av kisspeptin är ett exempel på en sådan reglerande relation [1]. Peptidet som påverkar testosteronnivån är dock kemiskt och biologiskt annorlunda än testosteron självt.
Att stimulera den hormonella banan och att blockera den är två olika åtgärder.
Peptidinteraktioner med det hormonella systemet kan fungera på ett väsentligt annorlunda sätt.
Agonisten aktiverar en receptor eller en viss signalväg, medan antagonisten blockerar dess aktivering.
Även denna uppdelning förklarar dock inte allt, eftersom biologiska system har reglerings- och anpassningsmekanismer. Effekten av en kort stimulering av receptorn kan skilja sig avsevärt från effekterna av långvarig eller upprepad stimulering.
En bra illustration är studien med acylin, ett peptidantagonis för GnRH.
Efter användning av denna intervention observerades en suppression av gonadotropiner och testosteron hos friska unga män. [3]
Detta resultat strider direkt mot den förenklade antagandet att varje substans som betecknas som ett peptid och är kopplad till könshormoner måste öka testosteronnivån.
Studierna av TAK-448 visar på ännu större komplexitet i detta ämne.
TAK-448 är en experimentell modifierad analog av kisspeptin. Även om kisspeptin-signaler initialt kan stimulera aktiviteten i reproduktionssystemet, ledde längre exponering för TAK-448 i de första studierna med människor till en nedgång i testosteronnivåerna. [2]
Det viktigaste slutsatsen är alltså inte att kisspeptin alltid ökar eller alltid minskar testosteronhalten.
Betydelsen ligger i den specifika molekylen, receptorns beteende, exponeringens karaktär och tidpunkt samt den biologiska adaptationen.
En kortvarig hormonell reaktion får inte automatiskt tolkas som ett uttalande om dess långsiktiga effekter på hormoner.
Ökar kisspeptin alltid testosteron?
Nej. Tillgängliga studier visar ingen universell eller permanent stimulerande effekt. Kortsiktig stimulering kopplad till kisspeptin samt längre exponering för en modifierad analog kan leda till andra endokrina mönster. I studierna TAK-448 observerades bland annat långvarig testosteronsuppression efter den initiala stimulerande responsen under vissa förhållanden. [2] Det är därför av avgörande betydelse med den specifika molekylen, exponeringsmetoden och längden, den undersökta populationen samt organismens anpassning.
Olika hormonella hormoner får inte kombineras med varandra.
Stoffen som är kopplade till tillväxthormon diskuteras ofta tillsammans med substanser som påverkar reproduktionssystemet, särskilt inom den kommersiella kategorin peptider.
Från ett vetenskapligt perspektiv bör dessa system dock behandlas separat.
En intervention som ökar tillväxthormon visar inte samtidigt en ökning av testosteron.
En ökning av nivån av insulinliknande tillväxtfaktor 1, eller IGF-1, i sig själv bekräftar inte förbättring av fertiliteten, libido, reproduktiva funktioner eller testosteronnivåer.
En bra exempel är ibutamoren, känt som MK-677.
MK-677 har ibland använts tillsammans med peptider i online-diskussioner, trots att det inte är en peptidbaserad mimetisk av grelina.
Studier på äldre personer handlade främst om tillväxthormonets system och parametrar för kroppssammansättning. [4] De visar dock inte att MK-677 är en „testosteronpeptid” eller att varje substans som marknadsförs under kategorin „tillväxthormoner” är en bekräftad interaktion som påverkar testosteron.
Det är därför viktigt att göra en skillnad mellan den önskade effekten på en specifik hormonell signalväg och en bred marknadsföringskategori som kombinerar flera olika substanser som inte är kopplade till varandra.
Varje påstående om hormoner kräver data som hänför sig till ett specifikt hormon och ett specifikt resultat.
„Hormonell balans” är inte ett exakt vetenskapligt slutresultat
Begreppet „hormonell balans” används ofta eftersom det är ett brett och omfattande begrepp, men det är svårt att bedöma det vetenskapligt utan att specificera vilka hormoner och resultat det gäller.
En ökning eller minskning av koncentrationen av ett hormon betyder inte att hela det endokrina systemet återfår sin balans.
Hormonerna verkar inom ramen för ett nätverk av återkopplingsekvationer.
En ökning av ett visst hormon kan vara önskvärt i en klinisk kontext, men i en annan kontext kan det vara oönskat eller obetydligt.
På samma sätt kan en minskning av det vara en avsiktlig terapeutisk eller experimentell effekt i vissa situationer.
Det går därför inte att anta den enkla principen att „mer” alltid betyder „bättre”.
En vetenskapligt användbar formel bör ange vad som faktiskt har mätts.
Studien kan till exempel utvärdera LH-utskiljning, totalt testosteron i serum, fritt testosteron, pulserande gonadotropinutskiljning eller ett validerat resultat av symtom.
Utan en tydligt definierad population, mätning, jämförelsegrupp och slutpunkt förblir begreppet „hormonbalans” alltför oklar för att den ska kunna bedömas på ett tillförlitligt sätt.
Den hormonella resultatet och den kliniska resultatet är två olika nivåer av bevisning.
En av de viktigaste skillnaderna i testosteronstudier är skillnaden mellan att påvisa en förändring i ett laboratorieparameter och att påvisa en signifikant klinisk effekt.
Mätningar av hormoner kan visa att en viss biologisk väg har reagerat.
De informerar dock inte automatiskt om deltagarna upplevde en betydande förbättring av sin hälsa eller funktionsförmåga.
Testosteronhalten i blodet är ett indirekt resultat
En bra illustration är den lilla proof-of-concept-studien av kisspeptin-10.
Fem män med typ 2-diabetes och lätt biologisk hypogonadism deltog, samt en jämförande kontrollgrupp. I analysen beaktades endast fyra deltagare med sjukdomen. Efter exponering för kisspeptin-10 noterades ökning av LH och testosteron. [1]
Detta är ett verkligt resultat med deltagande av människor som visar på en endokrin respons.
Men i tolkningen är mycket liten försökspopulation och en strikt definierad population av avgörande betydelse.
Studien visar inte att kisspeptin leder till en varaktig ökning av testosteronnivåerna i den allmänna befolkningen av män.
Det bekräftar inte en långvarig förbättring av symtomen.
Det visar ingen förbättring av fertiliteten.
Det visar ingen ökning av muskelstyrka eller idrottsprestationer.
Det tillåter inte heller att fastslå långsiktig säkerhet.
Det besvarar en mycket mer specifik fråga: reagerade det hormonella systemet som är involverat i utvecklingen på kisspeptin under vissa experimentella förhållanden?
En sådan distinktion förhindrar att det mekanistiska eller laboratoriebaserade resultatet förvandlas till en bredare terapeutisk eller sportslig ställningstagning.
Betyder en förändring i hormonnivån en klinisk fördel?
Nej. En hormonförändring bekräftar den biologiska effekten, medan den kliniska fördelen kräver en förbättring av något som är av betydelse för den enskildes välbefinnande, funktion eller hälsa. En liten studie med kisspeptin-10 visade förändringar i LH och testosteron, men bekräftade inte en varaktig förbättring av symtomen, fertiliteten, styrkan eller prestationsförmågan. [1] Detta är värdefullt bevis för typen proof-of-concept, som inte bör utvidgas till resultat som inte har testats direkt.
Mätningstiden, repeterbarheten och märkningens kvalitet är viktiga faktorer.
Testosteron är inte en konstant biologisk parameter.
Koncentrationen i blodprovet beror delvis på tidpunkten och förhållandena vid provtagningen.
Tolkningen av studierna kräver alltså något mer än en enkel jämförelse mellan ett initialt resultat och ett senare mätresultat.
Provtagningsförhållandena bör så långt möjligt vara enhetliga.
Den analysmetod som används bör vara lämplig för det mätade koncentrationsområdet.
Upprepade mätningar hjälper däremot att skilja mellan en kvarvarande förändring och vanlig biologisk variation eller en kortvarig respons.
Endocrine Societies riktlinjer betonar vikten av symtom, pålitliga mätmetoder och bekräftelse av låga testosteronnivåer, i stället för att basera diagnosen på en isolerad resultat. [5]
Vid bedömningen av studierna bör man därför kontrollera om provtagningsförhållandena var enhetliga, om lämpliga analytiska metoder användes, om utgångsvariabiliteten beaktades och om den observerade förändringen varade längre än en kortvarig topp.
Det handlar om regler för tolkning av bevisning, inte om instruktioner om hur man själv utför undersökningar eller ställer diagnoser.
Är enbart en testosteronmätning tillräcklig för att konstatera att interventionen fungerade?
Nej. Resultatet kan variera beroende på biologiska faktorer, mätningstid, analysmetod, hälsotillstånd och andra faktorer. Endocrine Societies riktlinjer uppmärksammar den kliniska kontexten, tillförlitlig mätning och bekräftelse av resultatet istället för att basera slutsatserna på en enstaka värde. [5] Även efter bekräftelse av en faktisk förändring av testosteron kvarstår frågan om den kliniska förbättringen är betydande.
Totaltestosteron och fritt testosteron är olika mätningar
En annan källa till missförstånd är antagandet att alla resultat av testosteron beskriver exakt samma biologiska fenomen.
Den totala testosteronhalten omfattar testosteron som cirkulerar i blodet i olika bindningsstatuser.
Fri testosteron innebär dess icke-bundna del.
Ämnesomsättningen kan påverka förhållandet mellan totalt testosteron och fritt testosteron.
En ökning av totaltestosteron betyder alltså inte automatiskt att det fria testosteronet har ökat i samma utsträckning.
Ingen av dessa parametrar beskriver heller självständigt alla aspekter av androgen aktivitet i vävnaderna.
Såväl mätmetoden som den biologiska kontexten är därför viktiga.
Endokrinologiska föreningars riktlinjer som betonar korrekt mätning av totalt och, vid behov, fritt testosteron visar varför ett påstående som grundar sig enbart på en odefinierad „testosteronnivå” kan vara ofullständigt.[5]
Översikten över bevisen bör ge en uppgift om vilken parameter som faktiskt användes i studien, i stället för att byta varje resultat om androgener mot en generell uppgift om testosteron.
Kan totalt och fritt testosteron ses som substitut för varandra?
Nej. De beskriver olika aspekter av cirkulerande testosteron. Ämnesomsättningsproteinernas förändringar kan förändra förhållandet mellan den totala och den fria hormonnivån. [5] Den vetenskapliga ställningen bör därför specificera vilken parameter som faktiskt mätts, i stället för att anta att varje förändring i den totala testosteronnivån innebär en identisk förändring av den fria testosteronhalten eller androgenaktiviteten i vävnaderna.
Statistisk signifikans betyder inte automatiskt en betydande fördel
Statistiskt sett kan en mätbar förändring i testosteronnivån vara intressant biologiskt sett, samtidigt som den är kortvarig, liten eller inte kopplad till den upplevelse som patienten upplever.
Å andra sidan kan en mycket liten studie inte ge ett exakt svar på en viktig klinisk fråga, även om den observerade förändringen verkar stor.
Så vikten av effekten är stor.
Också osäkerheten i den här uppskattningen är viktig.
Även varaktigheten av förändringen är viktig.
Forskare bör, i den mån det är möjligt, skilja mellan kortvarig hormonell topp och en varaktig förändring samt identifiera de viktigaste kliniska resultaten i förväg.
Den själva värdet p informerar inte om deltagarna faktiskt upplevde en förbättring eller om förändringen har klinisk praktisk betydelse.
Den samma princip gäller när laboratorieresultatet flyttar sig in i referensintervallet.
I rätt sammanhang kan detta vara kliniskt relevant, men i sig själv visar det inte på förbättring av sexuell funktion, fertilitet, fysisk förmåga, humör, kroppssammansättning eller livskvalitet.
Reproduktiv signalering, testosteron, symptom, fertilitet och prestationsförmåga är separata resultat
I testosteronstudier kan flera relaterade resultat uppstå, men varje resultat svarar på ett annat frågeställning.
En ökning av LH- eller FSH-nivåerna visar aktivitet inom reproduktionssystemets signalering. Det är inte enbart en garanti för förbättrad fertilitet eller att symtomen försvinner.
Förändringen i testosteronnivån i serum är ett resultat av endokrin aktivitet. Det bekräftar inte den universella kliniska fördelen.
En ändring av det verifierade resultatet av symtomen visar en förändring av dessa specifika symtom, men i sig visar den inte att testosteron var orsaken.
En spermaanalys kan ge information om utvalda egenskaper relaterade till befruktning, men garanterar inte befruktning, graviditet eller levande födsel.
Mätning av kroppssammansättning kan visa förändringar i den uppskattade mängden fettvävnad eller fett, men det bekräftar automatiskt inte större styrka, bättre sexuell funktion eller fertilitet.
På samma sätt innebär förbättring i en specifik styrketest eller prestationsförmåga en förbättring i just det uppgiften. Det bekräftar inte automatiskt fördelar inom andra delar av fysiologin.
En väl utformad klinisk studie kan kombinera flera av dessa nivåer.
Om man dock endast granskar en av dem bör sammanfattningen av bevisen inte bortse från de övriga faserna och presentera det förväntade slutresultatet på samma sätt som om det också hade bevisats.
Libido är inte ett mått på testosteron
Sexuell lust påverkas av många biologiska, psykologiska, interpersonella, neurologiska och situationella faktorer.
Testosteronets egen effekt visar inte hur deltagaren upplever sexuell lust.
En studie som formulerar ett påstående om libido bör alltså faktiskt mäta libido, sexuella funktioner, den stress som är förknippad med dem eller någon annan relevant upplevelse som deltagaren upplever.
I en randomiserad crossoverstudie av kisspeptin hos män med hypoaktiv sexuell begärsanalyserades bland annat hjärnresponser, sexuellt upphetsning och beteendemätningar under kontrollerade besök.
Studien omfattade 32 män. [6]
Resultaten stöder ytterligare forskning om kisspeptinens signaleringsroll i sexuella stimulihantering.
De visar dock inte någon övergripande effekt som ökar testosteronnivåerna.
De bekräftar inte heller den varaktiga terapeutiska fördelen utöver de villkor och tidsperioder för observation som användes i studien.
Den observerade sexuella reaktionen kan inte automatiskt hänföras enbart till förändringar i testosteronnivåerna, om inte forskningsprojektet och de genomförda mätningarna verkligen bekräftar en sådan orsakssamband.
Beträffande libido betyder förbättringen att testosteronnivån har ökat?
Nej. Sexuell lust beror på många biologiska, neurologiska, psykologiska, interpersonella och situationella faktorer. Studien av kisspeptin för bearbetning av sexuella stimuli utvärderade många neuronala, fysiologiska och beteendemässiga parametrar, i stället för att anta att varje observerad sexuell reaktion helt enkelt beror på ökad testosteronproduktion. [6] Libido och endokrina parametrar bör därför analyseras separat om studien inte visar en specifik orsakssamband.
En hjärnskanning är inte samma sak som daglig sexuell funktion
Funktionella bildbehandlingar kan avslöja skillnader i hjärnans reaktioner under kontrollerade experimentella uppgifter.
Sådana resultat kan vara mycket värdefulla vid studier av biologiska mekanismer.
De är dock inte samma sak som en påvisad varaktig förbättring av sexuell tillfredsställelse, relationstillstånd, stress eller livskvalitet.
I en crossoverstudie kan samma deltagare få olika interventioner, vilket bidrar till att minska effekten av individuell variation.
Resultaten avser dock fortfarande en specifik exponeringstid, laboratorieuppgifter, utförda uppgifter och utvärderade slutpunkter.
Beviset för varaktig klinisk nytta kräver en tillräckligt lång observationstid och betydande resultat rapporterade av patienterna.
En imponerande bildbehandling av hjärnan bör därför inte ersätta kliniska bevis.
Liknande tolkningsregler gäller för andra påståenden som rör nervsystemet. I artikeln om Peptider och sömn, minne och hjärnans funktion Vi förklarar varför resultaten av biomarkörer, bildbehandling, sömn och kognitiva funktioner bör ses som separata slutpunkter.
Fertilitet kräver en separat bedömning
Testosteron spelar en viktig roll i fysiologin hos män, men dess koncentration i serum är inte ett fullständigt mått på fertilitet.
Fertilitetsstudier kan omfatta spermieparametrar, spermieproduktion, funktioner hos könsceller, befruktning, graviditet och levande födsel, beroende på population och forskningsfrågan.
Dessa resultat bör ses separat.
Även en förbättring av spermiernas egenskaper garanterar inte befruktning.
Graviditet beror på många faktorer som berör båda partnerna och kan inte hänföras till en persons testosteronnivå.
Endocrine Societies riktlinjer betraktar fertilitetsplanering som en separat fråga som skiljer sig från själva korrigeringen av lågt testosteronnivå. [5]
Det leder till en viktig princip för tolkning av bevis: ökningen av testosteron bör inte automatiskt betraktas som bevis på förbättrad fertilitet.
Fruktbarheten kräver sina egna, lämpliga slutpunkter.
Den bredare betydelsen av dessa skillnader, inklusive skillnaderna mellan hormoner, libido, fertilitet, graviditet och den reproduktiva livsstadiet, behandlar vi också i artikeln om Peptider för kvinnor.
Betyder högre testosteron bättre fertilitet?
Nej. Fruktbarhet omfattar funktion av könsceller samt kliniska reproduktiva resultat som inte kan hänföras till en enstaka hormonmätning i blodet. [5] Ökningen av testosteron kan vara ett betydande biologiskt resultat, men för att visa en förbättring av fertiliteten krävs mätningar som direkt hänför sig till fertilitet.
Den hormonella responsen kan minska vid upprepad exponering
Reaktionen som observeras efter den första exponeringen behöver inte förutse vad som kommer att hända vid upprepad exponering.
Denna princip illustreras väl av studien av kvinnor med hypogonadism.
Efter kisspeptin-54 observerades en stark initial gonadotropinrespons, som dock minskade vid upprepad administrering enligt den undersökta schematiken. Vid detta tillfälle noterades inga signifikanta förändringar i de beskrivna ultraljudsparametrarna för reproduktiv aktivitet. [7]
Denna studie gör det inte möjligt att direkt fastslå vad som skulle ha hänt hos män med andra reproduktiva störningar eller vid andra exponeringsmönster.
Dess betydelse är främst konceptuell.
Det visar att biologiska system kan anpassa sig till upprepad stimulering.
En kortvarig endokrin respons bör alltså inte automatiskt betraktas som en permanent respons.
På samma sätt bör förändringar i hormonella signaler inte betraktas som bevis på återställning av den reproduktiva funktionen.
Den långsiktiga effekten av en viss intervention måste undersökas direkt.
Fettsnål kroppsvikt, styrka, testosteron och sexuell funktion är inte resultat av substitutter.
Kroppssammansättningen är ytterligare ett område där resultaten av studierna ofta tolkas alltför generellt.
En undersökning som mäter den obehandlade eller behandlade tjockleken motsvarar en annan fråga än en undersökning som handlar om testosteronrelaterade symtom, sexuell lust, fertilitet, styrka eller idrottsprestationer.
Studien av MK-677 på äldre personer är ett användbart exempel.
En ökning av den fettfria kroppsvikten observerades, men ingen motsvarande förbättring av styrka eller fysisk funktion konstaterades.[4]
Eftersom MK-677 är en icke-peptidhämmare som verkar inom signaleringsmekanismerna relaterade till tillväxthormon, utgör denna studie inte ett direkt bevis på ett peptid som påverkar reproduktionssystemet.
Det har dock en metodologisk betydelse.
Det visar att även en mätbar förändring av det till synes fördelaktiga indirekta resultatet inte garanterar förbättring av den funktion som den enskilde slutligen är beroende av.
En påstående som samtidigt lovar större muskelmassa, högre testosteron, bättre libido, förbättrad fertilitet och större uthållighet kräver alltså bevis för vart och ett av dessa element.
En positiv laboratorietestresultat eller en test som rör kroppsvikt bekräftar inte hela uppsättningen av sådana påståenden.
För påståenden om muskler och bodybuilding behandlar vi i en separat artikel de detaljerade skillnaderna mellan muskelmassa, kroppssammansättning, styrka och idrottsprestationer. Peptider för muskelväxt och bodybuilding.
Den undersökta populationen definierar omfattningen av bevisen
Studiedeltagarna anger vem det är som hans resultat beskrivs mest direkt.
En proof-of-concept-experiment med män med fetma, typ 2-diabetes och lågt testosteronnivåer representerar inte automatiskt friska män.
Det representerar inte automatiskt idrottare.
Det behöver inte heller representera äldre män med andra endokrina störningar.
Det tillåter inte heller att man kan fastslå samma effekt hos kvinnor.
På samma sätt kan en studie som utförs inom ramen för prostatacancer syftar till att analysera testosteronsuppression, inte dess ökning.
Att använda en sådan undersökning som bevis på „höjande av testosteron” skulle innebära en felaktig tolkning av forskningsfrågan.
Det första steget i att tolka varje studie om peptider och testosteron bör alltså vara att fastslå varför deltagarna inkluderades och vilken biologisk effekt forskarna avsåg att analysera.
Denna samma hormon kan vara avsedd att stimuleras i en forskningsmiljö och blockeras i en annan.
Kan resultaten som uppnås hos män med typ 2-diabetes överföras till friska idrottare?
Inte direkt. Studien av kisspeptin-10 omfattade män med en viss metabolisk och hormonell profil och inte en representativ grupp av friska personer som tränade kraftigt eller uthålligt.[1] Utgångspunkten, hälsotillståndet, träningsnivån och det förväntade resultatet påverkar möjligheten att generalisera resultaten. Påståenden om idrottsprestationer hos friska idrottare kräver studier i en relevant population.
Förändringar i den allmänna hälsan kan påverka hormonella resultat
Hormonella parametrar fungerar inte isolerat från den övriga fysiologin.
Kroppsvikt, akut eller kronisk sjukdom, sömn, energibalans, läkemedel som används och andra hälsoförändringar kan påverka resultaten av endokrinologiska undersökningar.
Om flera faktorer förändras samtidigt under en okontrollerad intervention, kan skillnaden i testosteronnivån senare inte automatiskt hänföras enbart till den nyligen introducerade substansen.
Randomisering och en lämplig jämförande grupp hjälper till att minska delar av dessa problem.
Upprepade och sammanhängande mätningar samt en analys som planeras i förväg ökar ytterligare den trovärdigheten i tolkningen.
Observationsstudier kan också ge värdefull information, men deras begränsningar när det gäller att fastslå orsakssambandet bör vara synliga.
Korelationen mellan den naturliga koncentrationen av ett visst peptid och testosteron visar inte att administrering av detta peptid ökar testosteronnivåerna.
Det bevisar inte desto mindre inte att en sådan intervention kommer att förbättra symptom eller andra kliniska resultat.
Sömn är en av de faktorer som kan förekomma inom en bredare kontext av fysiologi och hormonmätningar. Det betyder dock inte att resultatet av sömn automatiskt kan omvandlas till ett påstående om testosteron. Vi behandlar dessa skillnader närmare i materialet om Peptider, snö, minne och hjärnans funktion.
Korttidsexperiment och långtidsstudier svarar på andra frågor
En intensiv endokrinologisk experiment kan visa om en viss biologisk väg reagerar på en viss stimulus.
En längre klinisk studie kan däremot undersöka om svaret kvarstår och om det påverkar symptom, funktion, viktiga kliniska resultat eller biverkningar.
Skillnaden mellan kortvarig stimulering och långvarig suppression som observerades i studierna av TAK-448 visar varför exponeringstiden inte kan betraktas som en liten detalj i metodologin. [2]
Det skulle inte vara vetenskapligt motiverat att observera den initiala ökningen och anta att en längre exponering måste leda till ännu större eller mer varaktig ökning.
Reversibla reaktioner och receptoranpassning kan förändra svaret över tiden.
Dessa observationer hjälper till att förstå den hormonella systemets fysiologi.
De får dock inte tolkas som instruktioner om hur exponeringen ska manipuleras.
Att överföra sådana resultat till klinisk praxis kräver en lämplig kontext och bevis för den specifika produkten och det specifika syftet.
Valet av jämförande grupp och blindning påverkar tolkningen
En projektstudie fastställer i stor utsträckning hur säkert det är att koppla den observerade effekten av en viss intervention till en viss faktor.
En placebo-kontrollerad studie hjälper till att skilja mellan interventionens effekt och förväntningar, spontan variation och förändringar som skulle kunna inträffa utan behandling.
En studie med en aktiv jämförelsestjänst besvarar ett annat frågeställning eftersom den jämför interventionen med annan behandling.
En okontrollerad „för- och efter”-studie har en betydligt mindre förmåga att skilja mellan interventionseffekten och förändringar som sker i bakgrunden.
Blindhet är särskilt viktigt när de utvärderade resultaten omfattar symptom, tillfredsställelse, sexuell funktion, energi eller andra subjektiva upplevelser.
Även i kontrollerade studier kan uppenbara biverkningar eller fysiologiska förändringar potentiellt påverka deltagarnas förväntningar.
Hur avhoppningen rapporteras spelar också en roll.
Om analysen endast omfattar personer som tolererade interventionen väl och avslutade studien, kan resultatet skilja sig från analysen av alla ursprungligen inkluderade deltagare.
Vid bedömningen av styrkan i slutsatserna bör man därför också ta hänsyn till hur man hanterar de data som saknas.
Analyser av undergrupper och många resultat kräver försiktighet
En studie som mäter många hormoner, symtom, biomarkörer, undergrupper och tidsintervall ger många möjligheter till att upptäcka till synes positiva resultat.
En förutbestämd huvudmålpunkt hjälper till att skilja det grundläggande forskningsfrågan från explorativa observationer.
Analyser av undergrupper kräver liknande försiktighet.
En statistiskt signifikant effekt i en undergrupp och ingen signifikant effekt i en annan grupp bevisar inte automatiskt att grupperna faktiskt reagerar annorlunda.
Den uppenbara skillnaden kan bero på olika antal försök, variationer eller slumpen.
Direkta statistiska analyser som kontrollerar om effekten av interventionen verkligen skiljer sig mellan undergrupper ger starkare data.
Denna princip gäller även vid överföring av resultat mellan kvinnor och män eller mellan olika kliniska populationer.
Fortplantningsfysiologi, den initiala hormonella statusen, sjukdomens karaktär och de förväntade resultaten kan variera kraftigt.
Denna population bör inte fritt kombineras eller jämföras utan en lämplig undersökningsplan.
Alla peptider stimulerar inte alla könshormoner.
Peptider har väldigt olika biologiska funktioner.
Vissa aktiverar signalering som är kopplad till utveckling.
Andra blockerar den.
Många har inte ens en fast roll i regleringen av testosteron.
Studier av acylin och TAK-448 visar direkt att vissa peptidhämningar eller peptidhobiga substanser kan leda till en nedbrytning av testosteron [2] [3].
Peptid är alltså inte synonymt med „testosteronboostern”.
Det är heller inte automatiskt acceptabelt att anse hormonell stimulering som gynnsam.
Huruvida en ökning, minskning eller avsaknad av förändring av den aktuella hormonet är kliniskt önskvärt beror på den specifika situationen och syftet med interventionen.
Den tillgängliga bevisningen bekräftar inte heller antagandet att man selektivt kan öka en önskad hormon utan att påverka de övriga samverkande fysiologiska systemen.
Endokrina banor kommunicerar med varandra.
Av denna anledning måste verkan och säkerheten hos en specifik intervention undersökas direkt, i stället för att bara bero på en förenklad modell av den biologiska mekanismen.
Stimulerar alla peptider det hormonella systemet?
Nej. Peptider har väldigt olika biologiska funktioner. Vissa aktiverar receptorer, andra blockerar signalering, och många verkar utanför reproduktionssystemet. En bra illustration är acylin, eftersom detta peptidhämmande läkemedel för GnRH i en studie med människor resulterade i en suppression av gonadotropin och testosteron [3]. Ordet „peptid” i sig kan alltså inte förutsäga om ett läkemedel kommer att öka testosteronhalten, minska den eller inte kommer att ha någon bekräftad effekt.
Det låga antalet rapporterade biverkningar visar inte på lågt riskvärde
Små studier i tidiga faser kan visa få biverkningar bara för att det var ett litet antal personer som exponerades för substansen och observationen var kortvarig.
Sådana projekt är dåligt lämpade för att utesluta sällsynta, fördröjda eller specifik för en viss population av biverkningar.
Studien av ibutamoren hos personer efter en bråkdel av en höftfraktur visar varför mekanistiska argument inte bör betraktas som en garanti för säkerhet.
Trots den orsakade förklaringen kopplad till hormonet tillväxthormon uppstod en säkerhetsvarning och studien avslutades för tidigt.[8]
Denna resultat gäller en specifik substans, en specifik undersökning och en specifik population.
Utifrån detta får man inte dra slutsatsen att varje kopplad intervention innebär samma risk.
Det visar dock en viktig princip för bedömning av bevis: en biologiskt trovärdig mekanism är inte ett bevis för klinisk säkerhet.
En särskild fråga är risken som är förknippad med själva produkten.
Namnet på en beståndsdel eller deklarationen om laboratorierenhetlighet bekräftar automatiskt inte identiteten, koncentrationen, stabiliteten, steriliteten, avsaknaden av föroreningar eller överensstämmelsen med det preparat som används i den publicerade kliniska studien.
Betyder ett litet antal rapporterade biverkningar att substansen är säker?
Nej. En liten eller kortvarig studie kan helt enkelt inte omfatta tillräckligt många exponeringar för att upptäcka sällsynta eller fördröjda biverkningar. Studien av ibutamoren efter en bröstbenfraktur visade på en säkerhetssignal trots att det fanns en biologiskt trovärdig förklaring till ingripandet. [8] Säkerhetsbedömningen bör därför ta hänsyn till hela bevisningen om den specifika substansen, och inte bara en liten mängd biverkningar i en liten studie.
Kliniska bevis gäller en specifik undersökt produkt
Nära besläktade molekyler bör inte automatiskt ta över varandras bevis.
Publikationen om kisspeptin-10 bekräftar inte själva effekten av kisspeptin-54.
Ingen av dem bekräftar automatiskt effekten av den modifierade analogen TAK-448.
En kommersiell preparat med osäkert innehåll kan inte heller automatiskt använda sig av de bevis som erhållits för en exakt karakteriserad experimentell preparat.
Relaterade substanser kan variera i sin beteende mot receptorn, verkningsgraden, farmakokinetiken, exponeringstiden och den biologiska effekten.
Detta problem gäller även för flerkomponentsmixar.
En analys av en enskild komponent bekräftar inte effekten av hela det paket av läkemedel som erbjuds av kliniken eller tillverkaren bara för att den aktuella substansen finns med i dess sammansättning.
Interaktionerna mellan komponenterna och varje enskild komponentens bidrag förblir separata forskningsfrågor.
En trovärdig påstående bör specificera en specifik substans eller preparat, population, jämförelseobjekt, resultat och testens varaktighet.
Om dessa egenskaper inte motsvarar de citerade studierna är bevisen mellanliggande.
Vad kan man rimligen dra slutsatsen av de tillgängliga studierna?
Tillgängliga studier visar att vissa peptidhållet kan påverka utsöndringen av hormoner relaterade till reproduktionssystemet under vissa experimentella förhållanden.
De visar också att riktningen, storleken och varaktigheten hos dessa effekter kan variera.
Kisspeptinrelaterad stimulering kan orsaka kortvariga endokrina svar hos vissa populationer [1].
En modifierad eller kvarstående signalering kopplad till kisspeptin kan leda till en annan hormonell mönster, inklusive en undertryckning av testosteron under vissa experimentella förhållanden.[2]
Direkt blockering av GnRH-signalen med hjälp av ett peptidantagonist kan leda till suppression av gonadotropiner och testosteron [3].
Sammanlagt visar dessa studier komplexiteten i endokrinregleringen, och inte peptids egenskaperna som är universella och syftar till att öka testosteronhalten.
De visar inte att varje peptid ökar testosteronhalten.
De visar inte att kortvarig ökning leder till bestående klinisk nytta.
De visar heller inte att högre testosteronnivåer i sig innebär bättre fertilitet, libido, muskelökning, styrka, sportresultat eller allmän hälsa.
Varje av dessa resultat kräver relevanta data från studier med deltagande av människor.
Den mest trovärdiga tolkningen bevarar därför mekanismen för verkan, det laboratoriebaserade resultatet, den kliniska resultatet, varaktigheten av effekten och säkerheten som relaterade, men separata delar av bevisen.
Vanliga frågor om peptider och testosteron
Är tillväxthormon och testosteron samma forskningsmål?
Nej. Östrogen och testosteron tillhör olika hormonstörningar. En förändring av östrogen eller IGF-1 bevisar inte en förändring av testosteron. Studien av MK-677 på äldre personer fokuserade främst på östrogensystemet och kroppssammansättningen, inte på den övergripande fördelen för reproduktionssystemet. [4] Påståendena bör därför vara kopplade till den väg som faktiskt studerades.
Är MK-677 en peptid som stimulerar testosteronproduktionen?
Nej. MK-677, ibutamoren, är en nonpeptidhämmare av grelin. I kommersiella diskussioner och samband med idrottsframgånger förekommer det ofta tillsammans med peptider, men enligt kemisk analys är detta felaktigt. I en studie av äldre personer observerades en ökning av den fettfria kroppsvikten utan någon motsvarande förbättring av styrka eller funktion. [4] Studien gör alltså inte MK-677 till en peptid och bekräftar inte heller det som en testosteronbehandling.
Betyder en förändring i kroppsvikten en förbättring av sexuella funktioner?
Nej. Kroppssammansättning och sexuell funktion är två separata resultat. MK-677-studien visar att den indirekta fysiska parametrarna kan ändras utan att de funktionella resultaten förbättras i motsvarande grad. [4] Försökets slutsats om sexuell funktion kräver en korrekt mätning av dessa funktioner i en relevant population, och inte en slutsats baserad på förändringar i den totala kroppsvikten.
Kan en kortvarig hormonell respons förutsäga den långsiktiga effekten?
Inte automatiskt. Endokrina system kan anpassa sig, och upprepad eller förlängd exponering kan leda till en annan effekt än den första exponeringen. I en studie av kisspeptin hos kvinnor med hypogonadell amenoré minskade initialt stark responsen av gonadotropiner vid upprepad exponering. [7] Denna studie visar varför varaktigheten av svaret måste undersökas direkt.
Bevisar förändringar i hjärnstrukturen en varaktig förbättring av libido?
Nej. Funktionsmätning visar nervsystemets reaktion under vissa experimentella förhållanden. Kisspeptin-cross-overstudien ger värdefulla mekanistiska och kortsiktiga data, men dessa resultat i sig bekräftar inte en varaktig förbättring av dagliga sexuella funktioner. [6] Klinisk långsiktig nytta kräver relevanta resultat från deltagarna och en tillräckligt lång observationstid.
Är kombinationen av peptider bekräftad om de enskilda komponenterna genomgår separata studier?
Nej. En kombination av flera substanser skapar en ny interaktion. Dess verkan, interaktioner, exponering och risk kan inte automatiskt bestämmas genom att man adderar resultaten från oberoende studier av de enskilda komponenterna. De olika stimulans- och undertryckningsmönster som observeras i studier av kisspeptin visar varför en enkel antagning om att sammanfatta effekterna kan vara misstänksam. [1] [2] Bevisen för kombinationer bör inkludera just denna kombination i en relevant klinisk kontext.
Vilket är det bästa frågetyget att ställa vid bedömningen av påståendet om testosteron?
Det mest användbara frågetecknet är: Har denna intervention verkligen lett till ett signifikant och varaktigt kliniskt resultat i den relevanta populationen av människor, och inte bara till en kortvarig förändring i hormonnivån? Studien av kisspeptin och acylin visar att effekten på reproduktiva hormoner kan variera betydligt vad gäller riktning och sammanhang. [1] [3] En trovärdig slutsats bör ta hänsyn till den specifika molekylen, populationen, typen av mätning, storleken och varaktigheten av svaret, den kliniska effektmålet samt begränsningar avseende säkerhet.
Begränsningar i tillgängliga bevis
När man tolkar studierna om peptider och testosteron måste man ta hänsyn till flera återkommande begränsningar.
Det första är mångfalden av själva ingreppen. „Peptid” beskriver en enorm kemisk och biologisk kategori, inte enbart en typ av behandling. Kisspeptin, GnRH-antagonister, modifierade peptidhormonanaloger och andra signalsubstanser bör inte behandlas som om de hade identiska endokrina egenskaper.
En annan begränsning är befolkningsens särdrag. Resultaten som erhållits hos män med typ 2-diabetes och biokemiskt lågt testosteron kan inte automatiskt överföras till friska män, idrottare, äldre personer med andra sjukdomar, kvinnor eller andra befolkningsgrupper [1].
Det tredje problemet är den frekventa användningen av indirekta endokrina resultat. En förändring av LH- eller testosteronnivåerna kan bekräfta en biologisk aktivitet utan att samtidigt visa förbättringar av symtom, fertilitet, styrka, kroppsvikt, libido eller livskvalitet.
Den fjärde begränsningen är tid. Kortvarig och förlängd exponering kan leda till andra resultat, vilket särskilt väl illustreras av studierna av TAK-448. [2] Den initiala stimuleringen bör därför inte betraktas som bevis på långvarig stimulering.
Det femte problemet är själva sättet att mäta testosteron. Totalt testosteron, fritt testosteron, bindande proteiner, den använda laboratoriemetoden, provtagningspunkten och den naturliga biologiska variationen kan påverka tolkningen.
Det sjätte begränsningen är att mekanistiska och bildbaserade studier ger viktiga biologiska uppgifter, men de bekräftar inte automatiskt bestående fördelar i det dagliga livet.
Sjunde är att säkerhetsdata kan komma senare än mekanistiska data. Små studier och kort exponering gör det inte möjligt att pålitligt upptäcka sällsynta eller fördröjda biverkningar. [8]
Endelig finns det bevis för en specifik substans som faktiskt har testats. Studien av kisspeptin-10 bekräftar inte automatiskt effekten av kisspeptin-54, TAK-448, oidentifierad kommersiell substans eller en flerkomponentkombination.
Dessa begränsningar betyder inte att studier av peptider och det hormonella systemet är av ringa värde. De anger snarare gränserna för de slutsatser som rimligtvis kan dras av dem.
Sammanfattning
Peptider och testosteron är vetenskapligt kopplade eftersom vissa peptidsignaler deltar i regleringen av det hormonella systemet som är kopplat till utvecklingen. Denna koppling är verklig, men den motiverar inte den allmänna påståendet att peptider som kategori ökar testosteronhalten.
Studier med deltagande av människor visar effekter på olika sätt.
En liten proof-of-concept-studie med kisspeptin-10 ledde till ökade nivåer av LH och testosteron hos män med typ 2-diabetes och lätt biokemisk hypogonadism.[1] Denna studie indikerar att kisspeptin-signaler kan stimulera reproduktionssystemet under specifika experimentella förhållanden.
Andra studier visar dock en motsatt trend.
Längre exponering för den modifierade kisspeptinanalogen TAK-448 ledde under vissa förhållanden till en suppression av testosteron, medan peptidhämmaren GnRH, acylin, minskade gonadotropin- och testosteronnivåerna hos friska unga män [2] [3].
Dessa resultat visar varför ordet „peptid” inte kan betraktas som en synonym för „testosteronboostern”.
De visar också varför kortvariga hormonella svar inte automatiskt ska tolkas som en långsiktig effekt.
Även när testosteronnivåerna faktiskt ökar, kvarstår den andra frågan: leder endokrinisk förändring till en signifikant klinisk effekt?
En ökning av testosteronnivåerna i serum i sig själv är inte ett bevis på förbättrad libido, fertilitet, muskelmassa, styrka, sportprestationer, kroppssammansättning, humör eller allmän hälsa.
Varje av dessa resultat kräver sina egna relevanta mätningar och data från studier med deltagande av människor.
På samma sätt bör studier av tillväxthormon eller IGF-1 inte tolkas som bevis för testosteron. MK-677 är en nonpeptidhormonliknande mimetik av grelin, och studier på äldre personer visar varför förändringar i fettfri massa eller signalering relaterad till tillväxthormon bör hållas åtskilda från påståenden om reproduktionssystemet. [4]
Den mest välgrundade tolkningen av studierna om peptider och testosteron är alltså specifik och inte kategorisk.
Det är den exakta substansen, den biologiska målgruppen, populationen, exponeringstiden, typen av hormonmätning, det kliniska slutpunktet, jämförelseparametern samt säkerhetsdata som avgör vad man egentligen kan dra slutsatsen från studien.
Mechanism, laboratorieundersökning, klinisk nytta, fertilitet, sexuell funktion, fysisk förmåga och säkerhet är sammanlänkade, men de är inte substitut för varandra.
Varning
Artikelns syfte är endast utbildningsrelaterat och vetenskapligt informativt. Den utgör inte medicinsk rådgivning, diagnos eller rekommendationer om behandling av lågt testosteronnivå, råd om fertilitet, tips om idrottsprestationer, information om läkemedelsbehandling, doseringsanvisningar, instruktioner för administrering eller rekommendationer om användning av någon peptid, hormonmedicin eller experimentell substans eller kombination av sådana produkter.
De beskrivna hormonella resultaten avser specifika molekyler, preparat, populationer, exponeringsförhållanden, mätningar och forskningsprojekt. Korta hormonella svar bör inte automatiskt tolkas som bevis på varaktig effekt, och förändringar i testosteronnivåer eller gonadotropin bör inte ses som bekräftelse på förbättrad fertilitet, libido, muskelökning, sportresultat eller allmän hälsa.
Frågor om lågt testosteronnivå, reproduktiv hälsa, sexuell funktion, fertilitet, endokrina störningar eller hormonell behandling kräver individuell bedömning av en lämpligt kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal.
Referenser
- George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P. och Anderson, R. A. (2013). Utforska patofysiologin för hypogonadism hos män med typ 2-diabetes: kisspeptin-10 stimulerar serumtestosteron och LH-sekretion hos män med typ 2-diabetes och mild biokemisk hypogonadism. Klinisk endokrinologi, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103
- MacLean, D. B., Matsui, H., Suri, A., Neuwirth, R., & Colombel, M. (2014). Fortsatt exponering för det undersökta kisspeptinanalogen TAK-448 minskar mängden testosteron till kastrationsnivå hos friska män och patienter med prostatacancer: resultat från två fas 1-studier. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 99(8), E1445–E1453. https://doi.org/10.1210/jc.2013-4236
- Herbst, K. L., Coviello, A. D., Page, S., Amory, J. K., Anawalt, B. D., & Bremner, W. J. (2004). En engångsdos av det kraftiga gonadotropinfrisättande hormonantagonisten acyline hämmar gonadotropiner och testosteron under 2 veckor hos friska unga män. Journal of clinical endocrinology and metabolism, 89(12), 5959–5965. https://doi.org/10.1210/jc.2003-032123
- Nass, R., Pezzoli, S. S., Oliveri, M. C., Patrie, J. T., Harrell, F. E., Clasey, J. L., Heymsfield, S. B., Bach, M. A., Vance, M. L., & Thorner, M. O. (2008). Effekter av en oral ghrelin-mimetic på kroppssammansättning och kliniska resultat hos friska äldre vuxna: en randomiserad studie. Annals of internal medicine, 149(9), 601–611. https://doi.org/10.7326/0003-4819-149-9-200811040-00003
- Endocrine Society (2018, mars 19). Testosteronbehandling vid hypogonadism – riktlinjer och resurser. Testosteronbehandling vid hypogonadism – riktlinjer och resurser
- Mills, E. G., Ertl, N., Wall, M. B., Thurston, L., Yang, L., Suladze, S., Hunjan, T., Phylactou, M., Patel, B., Muzi, B., Ettehad, D., Bassett, P. A., Howard, J., Rabiner, E. A., Bech, P., Abbara, A., Goldmeier, D., Comninos, A. N. och Dhillo, W. S. (2023). Effekter av kisspeptin på sexuella hjärnprocesser och penil tumescens hos män med hypoaktiv sexuell lustsjukdom: En randomiserad klinisk prövning. JAMA-nätverket öppet, 6(2), e2254313. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.54313
- Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Chaudhri, O. B., Murphy, K. G., Ranger, A., Lim, A., Patel, D., Mehta, A., Todd, C., Ramachandran, R., Salem, V., Stamp, G. W., Donaldson, M., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2009). Subkutant injektion av kisspeptin-54 stimulerar akut gonadotropinsekretion hos kvinnor med hypotalamisk amenorré, men kronisk administrering orsakar takypné. Journal of clinical endocrinology and metabolism, 94(11), 4315–4323. https://doi.org/10.1210/jc.2009-0406
- Adunsky, A., Chandler, J., Heyden, N., Lutkiewicz, J., Scott, B. B., Berd, Y., Liu, N. & Papanicolaou, D. A. (2011). MK-0677 (ibutamoren mesylat) för behandling av patienter som återhämtar sig efter höftfraktur: en multicenter, randomiserad, placebokontrollerad fas IIb-studie. Arkiv för gerontologi och geriatrik, 53(2), 183–189. https://doi.org/10.1016/j.archger.2010.10.004