I peptidi e il testosterone compaiono spesso insieme negli studi scientifici e nei dibattiti online, poiché alcuni segnali peptoidi partecipano alla regolazione del sistema ormonale associato allo sviluppo. Tuttavia, questo legame biologico non significa che tutti i peptidi aumentino il livello di testosterone, che costituiscano una categoria unica di sostanze „aumentative ormonali”, né che l’aumento del livello di testosterone si traduca automaticamente in un miglioramento dei sintomi, della fertilità, delle funzioni sessuali, della forza, del peso corporeo o dello stato generale di salute.
Gli studi condotti su persone dimostrano bene perché affermazioni così ampie siano difficili da giustificare. Le diverse interazioni con i peptidi possono influenzare il sistema ormonale in direzioni opposte, a seconda della particella specifica, del recettore, della popolazione studiata, del tempo di esposizione e delle condizioni sperimentali.
In un piccolo studio condotto su uomini con diabete di tipo 2 e bassi livelli di testosterone, la kisspeptina ha aumentato alcuni parametri degli ormoni sessuali. Invece, negli studi con un analogo modificato della kisspeptina, TAK-448, e un antagonista peptidico del gonadotropina, l’acilina, sono stati osservati livelli di testosterone inferiori in determinati parametri sperimentali. [1] [2] [3]
Questi risultati apparentemente opposti non devono essere incompatibili tra loro. Piuttosto, dimostrano che la sola definizione di „peptido” dice molto poco sul percorso d’azione endocrino, se non si sa di quale molecola si tratta e a quale scopo biologico si riferisce.
Da un punto di vista scientifico, quindi, è necessario porre una domanda più precisa: quale molecola è stata studiata, su quale recettore o via è stata agita, in quale popolazione, per quanto tempo, con quale schema di esposizione e quale risultato biologico o clinico è stato effettivamente misurato?
In questo articolo esaminiamo queste differenze e spiegiamo cosa le ricerche sui peptidi e il testosterone possono effettivamente rivelare e cosa non può essere affermato in base a tali dati. Si tratta di una rassegna di studi a scopo educativo e non di un manuale per la scelta, l’associazione, la dosatura o la somministrazione di sostanze che influenzano l’omeostasi ormonale.
Perché i peptidi e gli ormoni compaiono nello stesso studio?
I peptidi e gli ormoni spesso compaiono insieme nella letteratura scientifica, poiché l'organismo umano è costituito da un sistema ormonale che si basa su molte molecole di segnalazione che interagiscono tra loro.
Alcuni di questi segnali presentano una struttura peptidica, mentre altri appartengono a classi chimiche completamente diverse.
Il fatto che una sostanza influenzi un'altra non significa che siano chimicamente identiche.
Questa distinzione è particolarmente importante poiché nei trattati commerciali si possono trovare termini come „peptide ormonale”, „peptide testosteronico” o „peptide regolatore degli ormoni”, spesso senza spiegare quale meccanismo biologico sia effettivamente studiato.
La testosterona è un ormone steroideo e non un peptide
La testosterona non è un peptido.
I peptidi sono costituiti da residui di amminoacidi legati tra loro tramite legami peptidici. Il testosterone invece appartiene ai ormoni steroidei e ha una struttura chimica fondamentalmente diversa.
La comparsa comune di testosterone e peptidi negli studi è dovuta all'interazione tra diversi sistemi di segnalazione biologica, e non alla somiglianza chimica.
L’apparato endocrino coinvolto nello sviluppo comprende diversi livelli di regolazione.
A livello del tronco encefalico, l’ormone liberatore delle gonadotropine, ovvero GnRH, influenza la secrezione gonadotropina da parte dell’ipofisi. Questi segnali, tra cui l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH), partecipano alla regolazione delle funzioni gonadali e alla produzione degli ormoni sessuali.
La kisspeptina agisce ancora più in alto in questo sistema e è un importante regolatore della rete di segnalazione associata allo sviluppo.
Il peptide può quindi influenzare indirettamente il testosterone modificando la segnalazione in un altro punto dell'asse ormonale.
Questo non significa tuttavia che il peptido stesso sia testosterone.
Non significa inoltre che ogni peptide abbia un effetto confermato sul suo livello.
Un peptide che agisce su un recettore completamente diverso potrebbe non avere un impatto significativo sull’apparato ormonale coinvolto nello sviluppo.
Solo il termine „peptido” non permette di prevedere se il testosterone aumenterà, diminuirà, rimarrà invariato o si modificherà in modo diverso nel tempo.
Il testosterone è un peptido?
No. Il testosterone è un ormone steroideo, mentre i peptidi sono costituiti da amminoacidi legati da legami peptidici. Entrambe le categorie sono presenti nelle ricerche poiché alcuni segnali peptoidi possono influenzare la produzione degli ormoni sessuali. Le ricerche sulla kisspeptina sono un esempio di tale relazione regolatoria. [1] Tuttavia, il peptide che influenza il livello di testosterone rimane chimicamente e biologicamente diverso dal testosterone stesso.
L'eccitazione del percorso ormonale e il suo blocco sono due azioni diverse
Le interazioni peptiche con il sistema endocrino possono agire in modo fondamentalmente diverso.
L'agonista attiva un recettore o un determinato percorso di segnalazione, mentre l'antagonista blocca l'attivazione di questo percorso.
Anche questo divario non spiega tutto, poiché gli organismi biologici dispongono di meccanismi di regolazione e adattamento. L’effetto di un breve stimolo sul recettore può differire notevolmente dagli effetti di una stimolazione prolungata o ripetuta.
Un buon esempio è lo studio condotto con acilina, un antagonista peptidico della GnRH.
Dopo l'applicazione di questa interruzione, in giovani uomini sani è stata osservata una riduzione della produzione di gonadotropine e di testosterone. [3]
Questo risultato contraddice direttamente l'ipotesi semplicistica secondo cui ogni sostanza definita peptido e legata agli ormoni sessuali deve aumentare il livello di testosterone.
Gli studi relativi a TAK-448 rivelano una complessità ancora maggiore di questo argomento.
TAK-448 è un analogo modificato sperimentale della kisspeptina. Sebbene la segnalazione della kisspeptina possa inizialmente stimolare l’attività dell’asse riproduttivo, un’esposizione più lunga a TAK-448 nei primi studi condotti su esseri umani ha portato a una riduzione del testosterone. [2]
Il punto essenziale non è quindi che la kisspeptina aumenti sempre o diminuisca sempre il testosterone.
Importanza hanno la particella specifica, la struttura del recettore, il carattere e il tempo di esposizione nonché l'adattamento biologico.
Una risposta ormonale di breve durata non deve essere automaticamente interpretata come un’affermazione riguardante l’impatto a lungo termine sui livelli ormonali.
La kisspeptina aumenta sempre il testosterone?
No. Gli studi disponibili non indicano un effetto stimolante universale o duraturo. La stimolazione a breve termine associata alla kisspeptina e l’esposizione più lunga a un analogo modificato possono portare a altri pattern endocrini. Negli studi TAK-448 è stato osservato, tra l’altro, una prolungata soppressione del testosterone dopo la risposta stimolante iniziale in determinati contesti. [2] Pertanto, la particella specifica, il modo e la durata dell’esposizione, la popolazione studiata e l’adattamento dell’organismo sono fattori importanti.
Le diverse aree ormonali non devono essere combinate.
Le sostanze legate all’ormone della crescita sono spesso trattate insieme alle sostanze che influenzano il sistema riproduttivo, soprattutto nelle categorie commerciali relative ai peptidi.
Dal punto di vista scientifico, tuttavia, questi sistemi devono essere considerati separatamente.
Un intervento che aumenta l’ormone della crescita non dimostra simultaneamente un aumento del testosterone.
La modifica del livello dell'insulina-simile fattore di crescita 1, ovvero IGF-1, da sola non conferma un miglioramento della fertilità, del libido, delle funzioni riproduttive o del livello di testosterone.
Un buon esempio è l’ibutamoren, noto come MK-677.
MK-677 viene spesso associato ai peptidi nelle discussioni online, anche se non è un mimeticoforso di grelina.
Gli studi su persone anziane riguardavano principalmente l’ormone della crescita e i parametri del corpo. [4] Non dimostrano che MK-677 sia un „peptido testosteronico” né che ogni sostanza pubblicizzata nella categoria dei „peptidi della crescita” sia una vera e propria interruzione dell’attività del testosterone.
È quindi importante distinguere tra l’effetto mirato su un particolare percorso ormonale e la categoria più ampia di marketing che riunisce diverse sostanze non correlate tra loro.
Ogni affermazione relativa agli ormoni richiede dati relativi a un ormone specifico e a un risultato specifico.
„L’equilibrio ormonale” non è un punto finale scientificamente preciso
Il termine „equilibrio ormonale” viene spesso utilizzato poiché è un termine ampio e complesso, ma è difficile valutarlo scientificamente senza indicare specificamente gli ormoni e i risultati.
L’aumento o la diminuzione del livello di uno degli ormoni non dimostra il ripristino dell’equilibrio dell’intero sistema endocrino.
Le ormoni agiscono all’interno di una rete di circuiti di feedback.
L’aumento di un determinato ormone può essere desiderato in un contesto clinico e in un altro non desiderato o irrilevante.
Analogamente, il suo abbassamento può, in determinate situazioni, rappresentare un effetto terapeutico o sperimentale intenzionale.
Non si può quindi adottare la semplice regola secondo cui „più” significa sempre „migliore”.
Una affermazione scientificamente utile dovrebbe indicare cosa è stato effettivamente misurato.
La ricerca può, ad esempio, valutare la secrezione di LH, il testosterone totale nel siero, il testosterone libero, la secrezione pulsata dei gonadotropini o un risultato validato relativo ai sintomi.
Senza una popolazione ben definita, un gruppo di confronto e un punto di riferimento, la definizione di „ormoni in equilibrio” rimane troppo vagua per poter essere valutata in modo affidabile.
Il risultato ormonale e il risultato clinico sono due livelli diversi di prove.
Uno dei principali distinguo nei test del testosterone è la differenza tra la dimostrazione di una variazione del parametro di laboratorio e la dimostrazione di un risultato clinico significativo.
Le misurazioni degli ormoni possono indicare che un determinato percorso biologico ha reagito.
Non informano tuttavia automaticamente se i partecipanti hanno riscontrato un significativo miglioramento della salute o del funzionamento.
La concentrazione di testosterone nel sangue è un risultato indiretto.
Un buon esempio è la piccola sperimentazione di tipo proof-of-concept relativa alla kisspeptina-10.
Ne hanno partecipato cinque uomini con diabete di tipo 2 e ipogonadismo biochimico lieve, nonché un gruppo di confronto sano. In alcune analisi sono stati considerati solo quattro partecipanti con il disturbo. Dopo l'esposizione alla kisspeptina-10, è stato riscontrato un aumento dell'LH e del testosterone. [1]
Si tratta di una prova reale, con la partecipazione degli individui, che indica una risposta endocrina.
Tuttavia, per l'interpretazione sono fondamentali un campione molto ridotto e una popolazione strettamente definita.
Lo studio non dimostra che la kisspeptina conduca a un aumento duraturo del testosterone nella popolazione generale di uomini.
Non conferma un miglioramento duraturo dei sintomi.
Non mostra alcun miglioramento della fertilità.
Non dimostra un aumento della forza muscolare o dei risultati sportivi.
Non consente inoltre di stabilire la sicurezza a lungo termine.
Risponde a una domanda molto più ristretta: in determinati contesti sperimentali, il sistema ormonale coinvolto nello sviluppo ha reagito alla kisspeptina?
Questa distinzione impedisce che il risultato meccanistico o di laboratorio si trasformi in una affermazione terapeutica o sportiva più ampia.
La variazione del livello dell'ormone significa un beneficio clinico?
No. Il cambiamento del livello ormonale conferma la risposta biologica, mentre il beneficio clinico richiede un miglioramento del risultato significativo per il benessere, il funzionamento o la salute della persona. Una piccola sperimentazione con kisspeptina-10 ha evidenziato variazioni di LH e testosterone, ma non ha confermato un miglioramento duraturo dei sintomi, della fertilità, della forza o della capacità sportiva. [1] Si tratta di una valida prova di tipo proof-of-concept che non deve essere estesa ai risultati non studiati direttamente.
Importanza hanno il tempo di misurazione, la ripetibilità e la qualità dell'indicazione.
La testosterona non è un parametro biologico costante.
La concentrazione rilevata nel campione di sangue dipende in parte dal momento e dalle condizioni di prelievo.
L'interpretazione dei risultati richiede quindi qualcosa di più di un semplice confronto tra un risultato iniziale e un altro misurato successivamente.
Le condizioni per l'ottenimento dei campioni dovrebbero essere, per quanto possibile, uniformate.
Il metodo analitico utilizzato deve essere appropriato al campo di concentrazione misurato.
Le misurazioni ripetute invece aiutano a distinguere la variazione persistente dalla normale variabilità biologica o dalla risposta a breve termine.
Le linee guida della Endocrine Society sottolineano l'importanza dei sintomi, delle metodologie affidabili per la determinazione e la conferma dei valori bassi del testosterone, anziché basare la diagnosi su un singolo risultato isolato. [5]
Nell’analisi dei dati è quindi necessario verificare se le condizioni di prelievo dei campioni siano state uniformate, se siano state utilizzate le metodologie analitiche appropriate, se sia stata presa in considerazione la variabilità iniziale e se il cambiamento osservato sia durato più a lungo rispetto al picco a breve termine.
Si tratta di principi di interpretazione dei dati sperimentali, e non di istruzioni per l'esecuzione autonoma dei test o la stesura della diagnosi.
È sufficiente un singolo test di testosterone per affermare che l’intervento ha funzionato?
No. I risultati possono variare a seconda delle condizioni biologiche, del tempo di misura, della metodologia analitica utilizzata, dello stato di salute e di altri fattori. I principi guida della Endocrine Society sottolineano l’importanza di un contesto clinico appropriato, di misure affidabili e di una conferma dei risultati invece che basarsi su un singolo valore. [5] Anche dopo la conferma della reale variazione del testosterone, rimane una questione individuale: è stato migliorato un risultato clinico significativo?
Testosterone totale e testosterone libero sono misure diverse
Un'altra fonte di fraintendimenti è l'idea che ogni risultato relativo al testosterone descriva esattamente lo stesso fenomeno biologico.
Il testosterone totale comprende il testosterone presente nel sangue in diverse forme di legame.
Il testosterone libero significa la sua frazione non legata.
Le variazioni del livello di leganti proteici possono influire sulla relazione tra testosterone totale e libero.
L'aumento del testosterone totale non significa quindi automaticamente che il testosterone libero sia aumentato allo stesso ritmo.
Nessuno di questi parametri descrive in sé tutti gli aspetti dell'attività androgenica nei tessuti.
Pertanto, sia il metodo di identificazione sia il contesto biologico sono importanti.
Le linee guida della Endocrine Society, che sottolineano la valutazione corretta del testosterone totale e, se necessario, del testosterone libero, mostrano perché un'affermazione basata solo su un „livello di testosterone” non definito può essere incompleta. [5]
L'analisi dei dati dovrebbe indicare il parametro utilizzato realmente nello studio, anziché convertire ogni risultato relativo agli androgeni in una dichiarazione generale sul testosterone.
Si possono considerare intercambiabili il testosterone totale e il testosterone libero?
No. Descrivono diversi aspetti del testosterone circolante. Le modifiche delle proteine di legame possono alterare la relazione tra la frazione totale e quella libera dell’ormone. [5] La tesi scientifica dovrebbe quindi stabilire quale parametro è stato effettivamente misurato, invece di presupporre che ogni variazione del testosterone totale significhi una modifica identica del testosterone libero o dell’attività androgenica nelle cellule.
La rilevanza statistica non implica automaticamente un beneficio significativo
Una variazione del livello di testosterone statisticamente rilevabile può essere biologicamente interessante, pur rimanendo di breve durata, piccola o non correlata al risultato percepito dal paziente.
D'altro canto, un studio molto piccolo potrebbe non consentire una risposta precisa a una domanda clinica importante, anche se il cambiamento osservato sembra significativo.
Pertanto, la grandezza dell'effetto è importante.
Anche l’incertezza di tale calcolo è importante.
Anche il tempo di durata della modifica è importante.
Gli investigatori devono, nella misura del possibile, distinguere il picco ormonale di breve durata da una modifica persistente e determinare in anticipo i risultati clinici più importanti.
La sola valuta p non indica se i partecipanti hanno effettivamente riscontrato un miglioramento né se il cambiamento ha un significato clinico pratico.
La stessa regola si applica quando il risultato del test si sposta al di fuori della gamma di riferimento.
In un contesto appropriato, questo può avere un significato clinico, ma di per sé non dimostra un miglioramento delle funzioni sessuali, della fertilità, della capacità fisica, dell’umore, del peso corporeo o della qualità della vita.
La segnalazione riproduttiva, il testosterone, i sintomi, la fertilità e l’efficienza sono risultati separati.
Negli studi sul testosterone possono comparire diversi risultati correlati, ma ciascuno risponde a una domanda diversa.
La variazione dei livelli di LH o FSH indica un’attività nella segnalazione del sistema riproduttivo. Non dimostra di per sé un miglioramento della fertilità o la scomparsa dei sintomi.
La variazione del livello di testosterone nella siero è dovuta a fattori endocrini. Non conferma un beneficio clinico universale.
La modifica del risultato validato relativo ai sintomi indica una variazione di questi sintomi specifici, ma di per sé non dimostra ancora che fosse stato il testosterone a essere la causa.
La ricerca del seme può fornire informazioni sulle caratteristiche selezionate in relazione alla riproduzione, ma non garantisce la fecondazione, la gravidanza o la nascita di un neonato vivo.
Il calcolo del peso corporeo può indicare una variazione nella quantità stimata di tessuto adiposo o non adiposo, ma non conferma automaticamente una maggiore forza, migliori funzioni sessuali o fertilità.
Analogamente, un miglioramento in un test specifico di forza o di agilità significa una migliorata performance in quel particolare compito. Non conferma automaticamente i benefici in altri ambiti della fisiologia.
Una sperimentazione clinica ben progettata può combinare alcuni di questi livelli.
Se tuttavia si valuti solo uno di essi, il riassunto dei dati non dovrebbe trascurare le fasi mancanti e presentare il risultato finale previsto come se fosse stato anche dimostrato.
La libido non è un indicatore del testosterone
Il desiderio sessuale è influenzato da numerosi fattori biologici, psicologici, interpersonali, neurologici e situazionali.
Il solo livello di testosterone non indica come un individuo risponde all'impulso sessuale.
Pertanto, uno studio che formulasse una affermazione relativa al libido dovrebbe effettivamente misurare il libido, le funzioni sessuali, il relativo stress o un altro risultato rilevato dal partecipante.
In uno studio randomizzato cross-over sulla kisspeptina in uomini con ipoattività del desiderio sessuale, sono stati analizzati, tra l’altro, le risposte cerebrali, l’eccitazione sessuale e le misurazioni comportamentali durante le visite controllate.
Lo studio ha coinvolto 32 uomini. [6]
I risultati supportano ulteriori studi sulla funzione della segnalazione della kisspeptina nel trattamento dei stimoli sessuali.
Non dimostrano tuttavia un effetto complessivo di aumento della produzione di testosterone.
Non confermano inoltre un beneficio terapeutico duraturo al di fuori dei criteri e del periodo di osservazione applicati nello studio.
La risposta sessuale osservata non può essere automaticamente attribuita esclusivamente alla variazione del testosterone, a meno che il progetto dello studio e le misurazioni effettuate non confermino effettivamente tale relazione causale.
La miglioramento del libido significa che il livello di testosterone è aumentato?
No. La libido sessuale dipende da molti fattori biologici, neurologici, psicologici, interpersonali e situazionali. L’esame della kisspeptina per la valutazione del trattamento dei stimoli sessuali ha valutato numerosi parametri neuronali, fisiologici e comportamentali, invece di presupporre che ogni risposta sessuale osservata derivi semplicemente dall’aumento del testosterone. [6] La libido e i parametri endocrini devono quindi essere analizzati separatamente se l’esame non ha evidenziato un rapporto causale specifico.
La neuroimaging non è uguale alla funzione sessuale quotidiana
Le indagini funzionali con immagini possono evidenziare differenze nella risposta del cervello durante le attività sperimentali controllate.
Questi risultati possono essere molto utili per studiare i meccanismi biologici.
Non sono tuttavia equivalenti a un'evidenza di un miglioramento duraturo della soddisfazione sessuale, del funzionamento nella relazione, del disturbo depressivo o della qualità della vita.
In un test cross lo stesso partecipante può ricevere diverse intervenzioni, il che aiuta a ridurre l’influenza della variabilità individuale.
I risultati continuano tuttavia a riferirsi a un periodo specifico di esposizione, ai stimoli sperimentali, alle attività svolte e ai punti finali valutati.
La tesi relativa ai benefici clinici duraturi richiede un periodo di osservazione adeguatamente lungo e risultati significativi segnalati dai pazienti.
Un risultato di imaging del cervello efficace non dovrebbe quindi sostituire le prove cliniche.
Le stesse regole interpretative si applicano ad altre affermazioni relative al sistema nervoso. Nell'articolo sulla In peptidi e sonno, memoria e funzionamento del cervello Descreviamo perché i risultati relativi ai biomarcatori, all’imaging, al sonno e alle funzioni cognitive dovrebbero essere considerati come punti finali distinti.
La fertilità richiede una valutazione individuale
La testosterona svolge un ruolo importante nella fisiologia dell’apparato riproduttivo maschile, ma il suo livello nella siero non è un indicatore completo della fertilità.
Le analisi di fertilità possono includere parametri relativi al seme, alla produzione di spermatozoi, alle funzioni delle cellule riproduttive, alla fecondazione, alla gravidanza e alla nascita vivente, a seconda della popolazione e delle domande di studio.
Questi risultati devono essere considerati separatamente.
Anche un miglioramento dei parametri dello sperma non garantisce la fecondazione.
La gravidanza dipende da molti fattori relativi a entrambi i partner e non può essere attribuita al solo livello di testosterone di una persona.
Le linee guida della Endocrine Society considerano la pianificazione della fertilità un aspetto distinto dal solo correttivo del basso livello di testosterone. [5]
Questo porta alla fondamentale regola dell'interpretazione dei dati sperimentali: l'aumento del testosterone non deve essere automaticamente considerato come prova di un miglioramento della fertilità.
La fertilità richiede dei propri punti di riferimento adeguati.
Il significato più ampio di queste distinzioni, tra cui le differenze tra ormoni, libido, fertilità, gravidanza e fase della vita riproduttiva, viene anche discusso nell'articolo dedicato. peptidi per le donne.
Il testosterone più alto significa una migliore fertilità?
No. La fertilità comprende il funzionamento delle cellule riproduttive e i risultati clinici della riproduzione, che non possono essere misurati con un singolo marker ormonale nel sangue. [5] L’aumento del testosterone può essere un risultato biologico significativo, ma per dimostrare un miglioramento della fertilità è necessario misurare direttamente i parametri relativi alla fertilità.
La risposta ormonale può indebolirsi con l'esposizione ripetuta
La reazione osservata dopo la prima esposizione non deve prevedere ciò che accadrà durante la sua ripetizione.
Questa regola è ben dimostrata dallo studio sulle donne con anovulazione ipofisaria.
Dopo l'assunzione di kisspeptina-54 si osservò una forte risposta iniziale dei gonadotropini, che tuttavia diminuiva durante l'assunzione ripetuta nel regime sperimentato. Non si riscontrarono tuttavia variazioni significative nei parametri ultrasonografici descritti relativi all'attività riproduttiva. [7]
Questo studio non consente di determinare direttamente cosa potrebbe accadere negli uomini con altri disturbi della riproduzione o in altri schemi di esposizione.
La sua importanza è soprattutto concettuale.
Mostra che gli organismi biologici possono adattarsi alla stimolazione ripetuta.
Pertanto, una risposta endocrina di breve durata non deve essere automaticamente presentata come una risposta duratura.
Analogamente, i cambiamenti dei segnali ormonali non devono essere considerati come prova di ripristino della funzione riproduttiva.
La durata del comportamento di un intervento specifico deve essere studiata direttamente.
La massa magra corporea, la forza, il testosterone e le funzioni sessuali non sono risultati derivanti da sostituti
Il tessuto corporeo è un altro ambito in cui i risultati degli studi sono spesso generalizzati in modo eccessivo.
La misura della massa magra o grassa non è la stessa cosa che un’indagine sui sintomi legati al testosterone, all’impotenza sessuale, alla fertilità, alla forza o ai risultati sportivi.
Lo studio MK-677 in persone anziane rappresenta un esempio utile.
Si è osservato un aumento della massa corporea magra, ma non è stato riscontrato un corrispondente miglioramento della forza o della funzionalità fisica. [4]
Poiché il MK-677 è un mimetico non peptidico della grelina che agisce nell’ambito della segnalazione legata all’ormone della crescita, questa ricerca non rappresenta una prova diretta relativa al peptide che influenza il sistema riproduttivo.
Ma tuttavia un significato metodologico.
Questo dimostra che persino una variazione misurabile del risultato indirettamente vantaggioso non garantisce un miglioramento delle funzioni su cui in definitiva dipende la persona in questione.
Una affermazione che promette una massa muscolare maggiore, un testosterone più alto, un miglior libido, una migliore fertilità e una maggiore resistenza richiede quindi prove per ciascuno di questi elementi.
Un risultato di laboratorio o relativo al peso corporeo positivo non conferma l'intera serie di tali affermazioni.
Per quanto riguarda le affermazioni relative ai muscoli e alla bodybuilding, nella nostra guida sull’allenamento per la massa muscolare, sul peso corporeo, sulla forza e sui risultati sportivi, analizziamo in dettaglio: peptidi per il rafforzamento muscolare e nella bodybuilding.
La popolazione studiata definisce la portata delle prove
I partecipanti allo studio determinano chi i suoi risultati descrivono più direttamente.
Un esperimento di tipo proof-of-concept che coinvolga uomini obesi, affetti da diabete di tipo 2 e con bassi livelli di testosterone non rappresenta automaticamente degli uomini sani.
Non rappresenta automaticamente gli atleti.
Non deve rappresentare anche gli uomini più anziani con altri disturbi endocrini.
Non consente inoltre di stabilire un’attività simile nelle donne.
Analogamente, uno studio condotto nel contesto del cancro alla prostata può analizzare intenzionalmente la soppressione del testosterone anziché il suo aumento.
Usare tale studio come prova di un „aumento del testosterone” significherebbe comprendere erroneamente il quesito della ricerca.
Il primo passo nell'interpretazione di ogni studio sui peptidi e il testosterone dovrebbe quindi essere stabilire perché i partecipanti sono stati inclusi e quale effetto biologico gli scienziati intendessero analizzare.
Lo stesso ormone può essere deliberatamente stimolato in un contesto sperimentale e frenato in un altro.
Possono i risultati ottenuti in uomini con diabete di tipo 2 essere trasferiti agli atleti sani?
Non direttamente. Lo studio sulla kisspeptina-10 ha coinvolto uomini con un profilo metabolico e ormonale specifici e non una rappresentativa popolazione di soggetti sani che praticavano attività fisica di resistenza o forza. [1] La fisiologia di partenza, lo stato di salute, il livello di allenamento e il risultato previsto influenzano la possibilità di generalizzare i risultati. Le affermazioni relative ai risultati sportivi nei soggetti sani richiedono studi in una popolazione appropriata.
Le alterazioni dello stato generale di salute possono influire sui risultati ormonali
I parametri ormonali non funzionano separatamente dalla fisiologia generale.
Il peso corporeo, le malattie acute o croniche, il sonno, il bilancio energetico, i farmaci utilizzati e altre alterazioni della salute possono influire sui risultati delle analisi endocrinologiche.
Se durante un intervento non controllato diversi fattori cambiano contemporaneamente, la differenza successiva nel livello di testosterone non può essere automaticamente attribuita esclusivamente alla nuova sostanza introdotta.
La randomizzazione e il gruppo di confronto appropriato aiutano a ridurre una parte di questi problemi.
Le misurazioni ripetute e uniformate, nonché l’analisi pianificata in anticipo, aumentano ulteriormente la credibilità delle interpretazioni.
Anche gli studi osservazionali possono fornire informazioni preziose, ma i loro limiti in termini di determinazione delle cause devono rimanere evidenti.
La correlazione tra il livello naturale di un determinato peptide e il testosterone non dimostra che l’assunzione di questo peptide aumenterà il testosterone.
Di più, questo non dimostra che un’interferenza di questo tipo migliori i sintomi o altri risultati clinici.
Il sonno è uno dei fattori che possono essere rilevati in un contesto più ampio di fisiologia e misure ormonali. Ciò non significa tuttavia che il risultato relativo al sonno possa essere automaticamente trasformato in una affermazione relativa al testosterone. Queste differenze sono discusse più approfonditamente nel materiale relativo a in peptidi, nel ghiaccio, nella memoria e nel funzionamento del cervello.
Gli esperimenti a breve termine e le ricerche a lungo termine rispondono a altre domande
Un esperimento endocrinologico approfondito può dimostrare se un dato percorso biologico reagisce a un determinato stimolo.
Una sperimentazione clinica più lunga potrebbe invece verificare se la risposta si mantiene e se si traduce in sintomi, funzionalità, risultati clinici significativi o effetti indesiderati.
La differenza tra la stimolazione a breve termine e la soppressione a lungo termine osservata negli studi TAK-448 dimostra perché il tempo di esposizione non può essere considerato un dettaglio metodologico trascurabile. [2]
Non sarebbe scientificamente giustificato osservare un aumento iniziale e supporre che un aumento più lungo dell’esposizione debba portare a un aumento ancora maggiore o più duraturo.
Le reazioni adattative e l'adattamento dei recettori possono cambiare la risposta nel tempo.
Queste osservazioni aiutano a comprendere la fisiologia dell’apparato endocrino.
Non devono tuttavia essere interpretati come istruzioni su come manipolare l’esposizione.
La traduzione di tali risultati nella pratica clinica richiede un contesto adeguato e prove relative al prodotto specifico e allo scopo specifico.
La scelta del gruppo di confronto e l'effetto di astigmatismo influenzano l'interpretazione
Il progetto di ricerca determina in gran parte come si possa presumibilmente attribuire un risultato osservato a una particolare intervenzione.
La sperimentazione controllata con placebo aiuta a distinguere l’effetto dell’intervento dagli aspettative, dalla variabilità spontanea e dalle variazioni che potrebbero verificarsi senza il trattamento.
Lo studio con un comparatore attivo risponde a un'altra domanda, poiché confronta l'intervento con un altro trattamento.
Una sperimentazione non controllata di tipo „prima e dopo” ha una capacità di discriminazione molto inferiore rispetto a quella degli effetti dell’intervento rispetto ai cambiamenti che avvengono sullo sfondo.
L'occlusione è particolarmente importante quando i risultati da valutare includono sintomi, soddisfazione, funzionalità sessuale, energia o altre esperienze soggettive.
Anche negli studi a cieco, gli effetti indesiderati o le modifiche fisiologiche riconoscibili possono potenzialmente influire sulle aspettative degli partecipanti.
Anche il modo in cui si riporta la cessazione del rapporto è importante.
Se l'analisi riguarda esclusivamente coloro che hanno tollerato bene l'intervento e hanno completato il test, il risultato ottenuto potrebbe essere diverso rispetto all'analisi di tutti i partecipanti originariamente assegnati.
Nella valutazione della forza dei risultati, è quindi necessario considerare anche il modo in cui vengono trattati i dati mancanti.
Le analisi dei sottogruppi e i numerosi risultati richiedono cautela.
Lo studio che misura diversi ormoni, sintomi, biomarcatori, sottogruppi e periodi temporali offre molte possibilità per l'emergere di risultati apparentemente positivi.
Un obiettivo finale definito in anticipo aiuta a distinguere il quesito di ricerca principale dalle osservazioni esplorative.
Analisi dei sottogruppi richiede una simile cautela.
Un risultato statisticamente significativo in una sottogruppo e la mancanza di significatività in un'altra non dimostrano automaticamente che i gruppi reagiscono effettivamente in modo diverso.
La differenza apparente può essere dovuta a una diversa quantità di prove, a una variabilità o a un caso fortuito.
Un'analisi statistica diretta che verifichi se l'effetto dell'intervento varia effettivamente tra le sottogruppi fornisce dati più precisi.
La stessa regola si applica al trasferimento dei risultati tra donne e uomini o tra diverse popolazioni cliniche.
La fisiologia riproduttiva, lo stato ormonale iniziale, la patogenesi e i risultati attesi possono differire significativamente.
Queste popolazioni non devono essere combinate o confrontate liberamente senza un progetto di studio adeguato.
Non tutti i peptidi stimolano gli ormoni sessuali
I peptidi svolgono funzioni biologiche molto diverse.
Alcuni di essi attivano la segnalazione associata allo sviluppo.
Altri la bloccano.
Molte di esse non hanno alcuna funzione definita nella regolazione del testosterone.
Gli studi sull’acilina e il TAK-448 mostrano direttamente che con determinati interventi peptidici o simili possono verificarsi la soppressione del testosterone. [2] [3]
Il peptido non è quindi sinonimo di „boostere del testosterone”.
Non si deve inoltre considerare automaticamente la stimolazione ormonale vantaggiosa.
Se l'aumento, la diminuzione o l'assenza di una variazione del determinato ormone è clinicamente auspicabile dipende dallo stato specifico e dal fine dell'intervento.
Anche le prove disponibili non confermano l’ipotesi secondo cui è possibile aumentare selettivamente un singolo ormone desiderato senza influire sugli altri sistemi fisiologici coinvolti.
I sistemi endocrini comunicano tra loro.
Pertanto, l’azione e la sicurezza di un intervento specifico devono essere studiate direttamente, invece di dipendere esclusivamente da un schema semplificato del meccanismo biologico.
Tutti i peptidi stimolano l'organismo endocrino?
No. I peptidi hanno funzioni biologiche molto diverse. Alcuni attivano i recettori, altri bloccano la segnalazione e molti agiscono al di fuori del sistema riproduttivo. Un buon esempio è l’acilina, poiché questo antagonista peptidico della GnRH ha causato nella ricerca condotta su esseri umani una soppressione dei gonadotropini e del testosterone. [3] Il solo termine „peptido” non permette quindi di prevedere se una sostanza aumenterà il testosterone, lo ridurrà o non avrà alcun effetto confermato.
La piccola quantità di segnalazioni di effetti indesiderati non dimostra un basso rischio
I piccoli studi nelle fasi iniziali possono rivelare pochi effetti indesiderati solo perché un numero ridotto di persone è stata esposta alla sostanza e l'osservazione è durata brevemente.
Questi progetti non sono adatti a escludere gli effetti indesiderati rari, ritardati o specifici per una determinata popolazione.
Lo studio sull’ibutamoren in soggetti con fratture dell’anca dimostra perché una spiegazione meccanicistica non dovrebbe essere considerata una garanzia di sicurezza.
Nonostante la motivazione legata all'assunzione dell'ormone della crescita, è emerso un segnale di sicurezza e la sperimentazione è stata conclusa prematuramente. [8]
Questo risultato riguarda una sostanza specifica, un test e una popolazione.
Non si deve basare questa conclusione sul fatto che ogni intervento correlato comporti lo stesso rischio.
Tuttavia, mostra una importante regola di valutazione dei dati: un meccanismo biologicamente plausibile non è una prova di sicurezza clinica.
Un aspetto particolare è rappresentato dal rischio associato al prodotto stesso.
La denominazione del componente o la dichiarazione di purezza di laboratorio non confermano automaticamente l'identità, il livello di concentrazione, la stabilità, la sterilità, l'assenza di contaminanti o la compatibilità con il preparato utilizzato in un studio clinico pubblicato.
La piccola quantità di segnalati effetti indesiderati significa che la sostanza è sicura?
No. Un piccolo o breve periodo di osservazione potrebbe semplicemente non includere un numero sufficiente di esposizioni per rilevare effetti indesiderati rari o ritardati. L’esame dell’ibutamoren dopo una frattura del bacino ha evidenziato un segnale di sicurezza nonostante una motivazione biologicamente valida per l’intervento. [8] L’analisi della sicurezza dovrebbe quindi considerare l’intero insieme dei dati relativi alla sostanza specifica, e non solo una piccola quantità di effetti indesiderati in un piccolo studio.
Le prove cliniche riguardano un particolare preparato in esame
Le mole strettamente affini non dovrebbero automaticamente assumere reciprocamente le loro prove.
La pubblicazione relativa a kisspeptina-10 non conferma in sé l'attività di kisspeptina-54.
Nessuna di esse conferma automaticamente l’azione dell’analogico modificato TAK-448.
Un preparato commerciale con una composizione incerta non può automaticamente utilizzare i dati ottenuti per un preparato sperimentale ben caratterizzato.
Le molecole affini possono differire nel comportamento nei confronti del recettore, nella forza di azione, nella farmacocinetica, nella durata dell'esposizione e nell'effetto biologico.
Questo stesso problema riguarda le miscele multicomponenti.
La valutazione di un singolo componente non conferma l’efficacia dell’intero insieme di prodotti offerti dalla clinica o dal produttore solo perché una determinata sostanza è presente nel suo insieme.
Le interazioni tra i componenti e il contributo di ciascuno di essi rimangono questioni di ricerca separate.
Una affermazione attendibile dovrebbe indicare una particella o un preparato specifico, una popolazione, un comparatore, un risultato e il tempo di esecuzione dell'esperimento.
Se queste caratteristiche non corrispondono ai test citati, le prove sono di natura indiretta.
Cosa si può ragionevolmente concludere dai dati disponibili?
Gli studi disponibili dimostrano che determinati percorsi peptidici possono influenzare la secrezione degli ormoni legati al sistema riproduttivo in condizioni sperimentali specifiche.
Mostrano inoltre che il percorso, la dimensione e la durata di questi effetti possono variare.
La stimolazione legata alla kisspeptina può indurre risposte endocrine a breve termine in alcune popolazioni [1].
Una segnalazione modificata o persistente legata alla kisspeptina può portare a un diverso schema ormonale, tra cui una riduzione della produzione di testosterone in determinati ambienti sperimentali. [2]
Il blocco diretto della segnalazione GnRH tramite un antagonista peptidico può portare alla soppressione dei gonadotropini e del testosterone. [3]
In tutto, questi studi dimostrano la complessità delle regolazioni endocriniche e non le proprietà universali dei peptidi, che consistono nel aumento della produzione di testosterone.
Non si dimostra che ogni peptidico aumenti la produzione di testosterone.
Non dimostrano che un aumento a breve termine porti a benefici clinici duraturi.
Non dimostrano inoltre che un livello più elevato di testosterone da solo significhi una migliore fertilità, libido, aumento della massa muscolare, forza, risultati sportivi o stato di salute generale.
Ogni di questi risultati richiede dati adeguati provenienti da studi condotti su soggetti umani.
La interpretazione più attendibile quindi conserva il meccanismo d’azione, il risultato del laboratorio, il risultato clinico, il tempo di durata dell’effetto e la sicurezza come elementi collegati ma distinti delle prove.
Le domande più frequenti sui peptidi e il testosterone
Sono la stessa sostanza attiva in crescita e testosterone l’obiettivo della ricerca?
No. L'ormone della crescita e il testosterone appartengono a sistemi ormonali diversi. La modifica dell'ormone della crescita o dell'IGF-1 non dimostra una modifica del testosterone. Lo studio MK-677 in soggetti anziani riguardava principalmente il sistema dell'ormone della crescita e la composizione corporea, e non la beneficio generale per il sistema riproduttivo. [4] Pertanto, i risultati dovrebbero essere correlati al percorso di ricerca effettivamente esaminato.
Il MK-677 è un peptide simile al testosterone?
No. MK-677, ovvero ibutamoren, è un mimetico peptidico della grelina. In discussioni commerciali e in quelle legate ai risultati sportivi, spesso compare insieme ai peptidi, ma dal punto di vista chimico tale denominazione è errata. In uno studio su persone anziane è stato osservato un aumento della massa corporea magra senza una corrispondente miglioramento della forza o della funzionalità. [4] Il test non quindi considera MK-677 un peptidico e non ne conferma la sua efficacia come terapia per il testosterone.
La modifica della composizione corporea significa un miglioramento delle funzioni sessuali?
No. La composizione corporea e la funzione sessuale sono due risultati distinti. Lo studio MK-677 dimostra che il parametro fisico indiretto può cambiare senza conseguire miglioramenti corrispondenti negli esiti funzionali. [4] La affermazione relativa alla funzione sessuale richiede la misurazione appropriata di queste funzioni nella popolazione appropriata, anziché basarsi su deduzioni basate sui cambiamenti nella massa magra corporea.
La risposta ormonale a breve termine permette di prevedere l'effetto a lungo termine?
Non automaticamente. I sistemi endocrini possono adattarsi e un’esposizione ripetuta o prolungata può produrre un effetto diverso rispetto alla prima esposizione. Nel caso della kisspeptina, nelle donne con ipogonadismo primario, la risposta gonadotropina iniziale diminuiva durante l’esposizione ripetuta. [7] Questo studio dimostra perché la persistenza della risposta deve essere studiata direttamente.
Gli studi sulla neuroimaging confermano un miglioramento duraturo del libido?
No. L’imaging funzionale mostra la risposta del sistema nervoso in determinati contesti sperimentali. La sperimentazione cross-sectional della kisspeptina fornisce dati meccanistici e a breve termine di valore, ma questi risultati non confermano un miglioramento duraturo delle funzioni sessuali quotidiane. [6] Un beneficio clinico a lungo termine richiede risultati adeguati segnalati dagli stessi partecipanti e un periodo di osservazione adeguato.
È confermata la combinazione dei peptidi se i singoli componenti sono stati sottoposti a studi separati?
No. L’associazione di diverse sostanze crea una nuova interazione. La sua azione, le interazioni, l’esposizione e il rischio non possono essere determinati automaticamente aggiungendo i risultati di studi indipendenti relativi a ciascuno dei singoli componenti. Le diverse schemi di stimolazione e di inibizione osservati negli studi relativi alla kisspeptina dimostrano perché un semplice presupposto di sommatoria degli effetti possa essere fuorviante. [1] [2] Le prove relative alle combinazioni dovrebbero includere proprio questa combinazione nel contesto clinico appropriato.
Quale domanda è la migliore da porre durante la valutazione di un affermazione relativa al testosterone?
La domanda più utile è: ha questa interruzione chirurgica portato a un risultato clinico significativo e duraturo nella popolazione umana appropriata, e non solo a una modifica a breve termine del livello dell’ormone? I studi sulla kisspeptina e sull’acilina dimostrano che l’effetto sui ormoni riproduttivi può variare significativamente in termini di direzione e contesto. [1] [3] Il ragionamento affidabile dovrebbe considerare la particella specifica, la popolazione, il tipo di misura, la dimensione e la durata della risposta, il punto finale clinico e le limitazioni relative alla sicurezza.
Limitazioni delle prove disponibili
Nella interpretazione dei risultati relativi ai peptidi e al testosterone è necessario tener conto di alcune restrizioni ricorrenti.
Il primo è la diversità delle stesse interazioni. „Peptido” descrive una categoria enorme di sostanze chimiche e biologiche, e non un solo tipo di trattamento. La kisspeptina, gli antagonisti della GnRH, gli analoghi peptidici modificati e altri peptidi segnali non dovrebbero essere considerati come se avessero proprietà endocriniche identiche.
Un altro limite è la specificità della popolazione. I risultati ottenuti nei soggetti con diabete di tipo 2 e testosterone biologicamente basso non possono essere automaticamente trasferiti ai soggetti sani, agli atleti, alle persone anziane con altre patologie, alle donne o ad altre popolazioni [1].
Il terzo problema è l'uso frequente di risultati intermedi degli esami endocrini. Una variazione dell'LH o del testosterone può confermare l'attività biologica, senza tuttavia evidenziare un miglioramento dei sintomi, della fertilità, della forza, del peso corporeo, del libido o della qualità della vita.
Il quarto limite è il tempo. L’esposizione breve e prolungata possono portare a risultati diversi, come dimostrano in modo particolarmente evidente gli studi relativi a TAK-448. [2] La stimolazione iniziale non deve quindi essere considerata come prova di un effetto stimolante a lungo termine.
Il quinto problema è il modo stesso di misurare il testosterone. Il testosterone totale, il testosterone libero, le proteine leganti e il metodo di laboratorio utilizzato, il momento di prelievo del campione e la variabilità biologica naturale possono influire sull’interpretazione.
Il sesto limite è il fatto che le ricerche meccanistiche e le immagini forniscono informazioni biologiche importanti, ma non confermano automaticamente benefici duraturi nel funzionamento quotidiano.
Il settimo aspetto è che i dati relativi alla sicurezza possono emergere in un momento successivo rispetto ai dati meccanistici. I piccoli studi e l'esposizione breve non consentono di rilevare in modo affidabile eventi avversi rari o ritardati. [8]
Infine, i dati riguardano un preparato specifico che è stato effettivamente testato. La ricerca sulla kisspeptina-10 non conferma automaticamente l’attività della kisspeptina-54, della TAK-448, di un preparato commerciale non specificato o di una combinazione a più componenti.
Questi limiti non significano che gli studi sui peptidi e sul sistema ormonale siano di poco valore. Al contrario, definiscono i limiti delle conclusioni che si possono ragionevolmente trarre da essi.
Sintesi
I peptidi e il testosterone sono scientificamente collegati poiché alcuni segnali peptoidi partecipano alla regolazione dell’organo endocrino associato allo sviluppo. Questo legame è reale, ma non giustifica l’affermazione generale secondo cui i peptidi, in quanto categoria, aumentano il testosterone.
Gli studi condotti su persone mostrano effetti in diversi ambiti.
In un piccolo studio di tipo proof-of-concept, la kisspeptina-10 ha portato a un aumento dell’LH e del testosterone nei soggetti con diabete di tipo 2 e ipogonadismo biochimico lieve. [1] Questo risultato indica che la segnalazione kisspeptina può stimolare l’asse riproduttivo in condizioni sperimentali ben definite.
Altri studi, tuttavia, mostrano un modello opposto.
Una esposizione prolungata all'analogico modificato della kisspeptina TAK-448 ha portato, in determinati casi, alla soppressione della produzione di testosterone, mentre l'antagonista peptidico della GnRH, l'acilina, ha ridotto i livelli di gonadotropina e di testosterone nei giovani uomini sani. [2] [3]
Questi risultati dimostrano perché la parola „peptido” non può essere considerata un sinonimo di „boostere del testosterone”.
Mostrano inoltre perché una risposta ormonale a breve termine non deve essere automaticamente interpretata come un effetto a lungo termine.
Anche quando in realtà si verifica un aumento del testosterone, rimane la seconda domanda: la modifica endocrina porta a un risultato clinico significativo?
L’aumento del testosterone nella siero da solo non dimostra un miglioramento del libido, della fertilità, della massa muscolare, della forza, dei risultati sportivi, del peso corporeo, dell’umore o dello stato generale di salute.
Ogni di questi risultati richiede misurazioni e dati propri, appropriati ai test condotti su soggetti umani.
Analogamente, i test sui livelli di ormone della crescita o IGF-1 non devono essere interpretati come prove relative al testosterone. Il MK-677 è un mimotopo non peptidico della grelina e gli studi condotti su persone anziane dimostrano che le variazioni della massa corporea magra o della segnalazione associata all’ormone della crescita dovrebbero rimanere separate dalle affermazioni relative al sistema riproduttivo. [4]
La interpretazione più plausibile dei risultati relativi ai peptidi e al testosterone è quindi concreta e non categorica.
Questa particella precisa, il bersaglio biologico, la popolazione, il tempo di esposizione, il tipo di misurazione dell'ormone, il punto finale clinico, il comparatore e i dati sulla sicurezza determinano ciò che è effettivamente possibile trarre dal test.
Il meccanismo, la risposta del laboratorio, il beneficio clinico, la fertilità, le funzioni sessuali, l’efficienza fisica e la sicurezza sono interconnessi, ma non sono risultati intercambiabili.
Disclaimer
Il presente articolo ha esclusivamente carattere educativo e informativo. Non costituisce una consulenza medica, una diagnosi, né raccomandazioni relative al trattamento del basso livello di testosterone, né consigli sulla fertilità, né indicazioni relative ai risultati sportivi, né informazioni sulla prescrizione di farmaci, né raccomandazioni sulla dosatura, né istruzioni per l’uso né raccomandazioni sull’uso di alcun peptide, composto che agisce sui ormoni, sostanza sperimentale o combinazione di tali prodotti.
I risultati ormonali esaminati si riferiscono a particelle specifiche, preparati, popolazioni, condizioni di esposizione, misure e progetti di ricerca. Le risposte ormonali a breve termine non devono essere automaticamente interpretate come prove di un effetto duraturo, e i cambiamenti del livello di testosterone o di gonadotropine non devono essere considerati come una conferma di un miglioramento della fertilità, del libido, della crescita muscolare, dei risultati sportivi o dello stato generale di salute.
Le domande relative a bassi livelli di testosterone, alla salute riproduttiva, alle funzioni sessuali, alla fertilità, ai disturbi endocrini o al trattamento ormonale necessitano di una valutazione individuale da parte di un operatore sanitario competente.
Riferimenti
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