La via di somministrazione è una parte importante della caratterizzazione del prodotto contenente un peptido. L’iniezione, la compressa, il preparato orale o il gel applicato sulla pelle possono portare a livelli di esposizione dell’organismo alla sostanza in questione completamente diversi, a un ritmo di assorbimento diverso e a una diffusione nelle altre strutture. Anche se la denominazione dell’ingrediente attivo è la stessa, i risultati ottenuti per una formulazione o per una via di somministrazione non possono essere automaticamente trasferiti ad un’altra.
In caso di peptidi, questo è particolarmente importante poiché molte di queste molecole incontrano importanti barriere biologiche. L'assorbimento, la degradazione enzimatica, la permeabilità tissutale, la stabilità della formulazione, l'assorbimento, la distribuzione e l'eliminazione possono influire sulla quantità di sostanza che alla fine raggiunge il flusso sanguigno o una determinata parte del corpo.
Alcuni farmaci peptidici sono stati sviluppati sotto forma orale o endovenosa. Ciò non significa tuttavia che una soluzione simile sia efficace per tutti i peptidi. Il successo dipende dalle proprietà della particella specifica, dalla formulazione, dalla tecnologia di somministrazione utilizzata e dalle prove cliniche relative al prodotto finito.
Gli studi sui semaglutide orale, sull’octreotide orale e sul glucagon somministrato dimostrano diversi modi per risolvere il problema della somministrazione dei peptidi. [1] [2] [3] Ogni di questi esempi riguarda una formulazione specificamente sviluppata per un determinato scopo. Nessuno di essi dimostra che un qualsiasi peptide possa essere semplicemente trasferito dalla forma iniettabile a quella da somministrare tramite tablet, aerosol, crema o altra forma e aspettarsi la stessa esposizione, efficacia o profilo di sicurezza.
Pertanto, nel confronto tra i diversi farmaci, ciò che è più importante rispetto alla domanda „può questo peptido essere somministrato in un determinato modo?” è stabilire quale formulazione sia stata effettivamente testata, come sia stata misurata l’esposizione, quale endpoint sia stato valutato e se il prodotto oggetto della dichiarazione sia compatibile con il prodotto utilizzato nello studio.
L'articolo analizza le differenze scientifiche tra i metodi di somministrazione dei peptidi e il modo di interpretare i loro studi. Non contiene istruzioni per l'iniezione, la ricostituzione, la manipolazione degli strumenti, la conversione delle dosi tra i diversi mezzi di somministrazione, né la preparazione o la somministrazione dei prodotti peptidici. Gli esempi normativi si riferiscono a giurisdizioni specifiche e sono stati verificati il 20 settembre 2026.
Iniezioni, somministrazione orale, transdermica e locale
I termini „iniezione”, „orale”, „intrattenuta” e „locale” descrivono la modalità di somministrazione, ma anche all’interno di ciascuna di queste categorie possono essere presenti formulazioni e profili di esposizione molto diversi.
La via di somministrazione è quindi solo uno degli elementi della caratterizzazione del prodotto finito. In sé non spiega ancora in che modo tale formulazione si comporti nell'organismo.
L'iniezione non è un'unica e uniforme via di somministrazione
La parola „iniezione” può suggerire un unico metodo standard di esposizione, ma in realtà comprende diversi diversi modi di somministrazione.
L’iniezione endovenosa introduce il farmaco direttamente nel flusso sanguigno. L’iniezione sottocutanea implica il suo inserimento nella zona sottocutanea, da dove viene assorbito. Nell’iniezione intramuscolare il farmaco raggiunge la massa muscolare, creando altre condizioni di assorbimento.
La formulazione stessa influenza anche il comportamento successivo della sostanza.
Alcuni preparati per iniezione sono formulati in modo da rendere la sostanza disponibile relativamente rapidamente, mentre altri mirano a modulare il suo rilascio nel tempo. Pertanto, anche due preparati per iniezione contenenti lo stesso principio attivo non devono produrre profili di concentrazione identici nel tempo.
L’eliminazione del tratto alimentare elimina una delle barriere più importanti, ma non esclude gli altri processi biologici.
Dopo la somministrazione, il peptido può ancora subire una degradazione enzimatica, distribuirsi nelle diverse cellule, interagire con i recettori, essere metabolizzato e eliminato dalle vie renali, epatiche o altre. Può anche causare effetti indesiderati legati alla propria attività farmacologica.
L’iniezione introduce inoltre ulteriori aspetti legati alla qualità della formulazione, alla sterilità, alla conformità del prodotto all’apparecchio, all’efficienza del sistema di somministrazione e all’integrità del preparato stesso.
Pertanto, gli studi relativi alle infusioni endovenose non dovrebbero essere descritti semplicemente come prove relative a „iniezione di peptidi”. Importanza hanno la via di somministrazione specifica, la formulazione, la popolazione studiata, l’esposizione e il punto finale valutato.
Non significa inoltre che tutte le iniezioni peptidiche siano farmacocineticamente uguali. L'iniezione endovenosa, sottocutanea e intramuscolare comprende diversi processi e la formulazione può inoltre modificare il ritmo di rilascio e assorbimento.
La somministrazione orale è associata a barriere digestive e a problemi di assorbimento
Il peptido assunto per via orale si trova in un ambiente biologico completamente diverso.
Prima di raggiungere il flusso sanguigno generale, può entrare in contatto con l'ambiente acido dello stomaco, gli enzimi digestivi e intestinali, la mucosa, la barriera epiteliale e altri processi metabolici.
Questi fattori possono alterare o disperdere le molecole peptiche ancora prima che una quantità significativa di esse raggiunga il sangue.
La prossima sfida è quella di attraversare la barriera del tratto gastrointestinale. Il grado in cui ciò possa avvenire dipende sia dalle proprietà del peptide specifico, sia dalla formulazione in cui è stato somministrato.
Un buon esempio è il semaglutide orale.
Questo peptide è stato sviluppato insieme al rafforzatore di assorbimento SNAC. I dati preclinici e clinici hanno indicato un meccanismo di assorbimento locale, dipendente dalla formulazione, nell’intestino tenue. [1]
Il punto fondamentale non è quindi semplicemente: „I peptidi possono essere assunti per via orale”.
La ricerca mostra piuttosto che una formulazione progettata correttamente può, nel caso di una determinata molecola, aiutare a superare determinati ostacoli alla consegna.
La normale capsula contenente il polimero peptidico non è quindi equivalente alla compressa con semaglutide testata.
Non bisogna tuttavia cadere nella seconda estrema e supporre che ogni peptido ingerito per via orale debba essere completamente inefficace. Dopo aver consumato determinati prodotti, è possibile rilevare nel sangue piccole frazioni peptiche provenienti dal cibo.
Il dosaggio deve quindi essere determinato in base alla particella e alla formulazione specifici: l'esposizione dopo somministrazione orale deve essere dimostrata per il preparato effettivamente studiato e non deve essere basata esclusivamente sulla denominazione della via di somministrazione.
Questa differenza è particolarmente importante anche nell'interpretazione delle informazioni relative al integratori peptidici, le loro forme, la composizione, l’assorbimento e i dati scientifici. La presenza del peptido nel prodotto orale non ancora risponde alla domanda su quale parte del materiale e in quale forma possa essere biologicamente disponibile.
I farmaci peptidici possono agire anche dopo l’assunzione orale?
Sì, esistono farmaci e formulazioni peptidiche specifiche per le quali è stata dimostrata clinicamente un’attività significativa dopo somministrazione orale. L’EMA indica, tra l’altro, il semaglutide orale approvato per il commercio e l’octreotide orale è stato studiato in pazienti con acromegalia. [6] [2] Tuttavia, si tratta di prodotti appositamente progettati e testati. Ciò non significa che qualsiasi peptido in polvere diventi clinicamente efficace solo perché è ingerito.
L'attivatore dell'assorbimento funziona con tutti i peptidi?
Non si può ipotizzare questo. Negli studi con semaglutide orale, il meccanismo legato alla SNAC era dipendente dalla formulazione e dalla sostanza specifici. [1] Un altro peptide, una formulazione diversa o una tecnologia diversa per aumentare l'assorbimento richiedono studi propri. Il solo termine „assorbimento aumentato” non sostituisce i risultati ottenuti per il prodotto reale.
La somministrazione proficua dei peptidi richiede prove proprie
I preparati noti comunicano con le strutture della cavità nasale e possono essere progettati per un’azione locale o sistemica.
Le loro proprietà dipendono dalla particella attiva, dalla formulazione, dall’apparecchio di somministrazione, dal luogo di somministrazione del preparato, dalla caratteristica di assorbimento e dall’effetto clinico previsto.
Un buon esempio è una sperimentazione randomizzata in doppio cieco in cui è stata confrontata una formulazione specifica di glucagon con quella somministrata per via intramuscolare durante un ipoglicemia sperimentale in 75 adulti con diabete di tipo 1. Gli scienziati hanno valutato il ritorno dei livelli di glucosio e gli effetti indesiderati in condizioni controllate. [3]
Si tratta di prove dirette relative alle formulazioni specifiche, alla popolazione studiata e al risultato valutato.
Questo non significa tuttavia che ogni peptidico somministrato per via nasale raggiunga un'esposizione sistemica clinicamente utilizzabile o che ogni preparato orale sia equivalente all'iniezione.
È inoltre particolarmente importante che le segnalazioni dei pazienti non debbano essere automaticamente associate al fatto che la sostanza è stata somministrata direttamente al cervello.
Il preparato somministrato per via endovenosa può causare effetti sistemici attraverso l’assorbimento nel flusso sanguigno, senza tuttavia fornire una concentrazione significativa della sostanza al fine di raggiungere un determinato obiettivo neurologico.
Le affermazioni relative all'esposizione del sistema nervoso centrale necessitano di studi direttamente correlati a tale argomento. Ciò è particolarmente importante nell'interpretazione delle affermazioni più ampie relative alla peptidi, sonno, memoria e funzionamento del cervello.
Il peptido somministrato per iniezione automatica raggiunge direttamente il cervello?
No. Il test di segnalazione può portare a un effetto sistemico senza dimostrare un trasporto diretto al cervello. La valutazione della segnalazione del glucosio ha valutato il ritorno della glicemia dopo un ipoglicemia, e non il trasporto delle sostanze nelle specifiche strutture neurologiche. [3] La affermazione di trasporto al cervello richiede quindi prove relative a questo specifico punto di destinazione.
La somministrazione locale e percutanea non significano la stessa cosa
I termini „locale” e „percutaneo” vengono usati in modo intercambiabile, ma dal punto di vista scientifico descrivono concetti diversi.
La somministrazione locale implica di solito l’applicazione del prodotto sulla superficie del corpo, più comunemente sulla pelle.
Un tale prodotto può essere destinato a provocare un effetto locale nel luogo di applicazione o nelle immediate vicinanze.
La somministrazione percutanea invece si riferisce al passaggio delle sostanze attraverso la pelle per ottenere un'esposizione sistemica generale.
Il prodotto applicato localmente può quindi causare cambiamenti locali misurabili, senza tuttavia fornire al contempo una quantità clinicamente rilevante di sostanza attiva nel flusso sanguigno.
Una piccola sperimentazione randomizzata con un creme contenente il tetrapeptido-68 illustra bene questa differenza. In 25 donne, per 12 settimane sono stati valutati i parametri associati alle rughe intorno agli occhi. [4]
Un tale studio può fornire informazioni sulla formulazione completa utilizzata localmente e sui punti di riferimento locali nell'area studiata.
Non si dimostra tuttavia un'esposizione sistemica al peptide.
Non conferma inoltre l’azione del preparato iniettabile che contiene lo stesso o un peptide simile.
Anche ragionare nel senso opposto sarebbe problematico. Il fatto che un peptide somministrato per iniezione abbia un effetto sistemico specifico non dimostra che il suo inserimento nel prodotto da applicare sulla pelle crei una quantità adeguata di molecola in grado di penetrare attraverso la cute non danneggiata e di riprodurre questo effetto.
L'assorbimento attraverso la pelle e l'esposizione sistemica richiedono prove specifiche.
Può la determinazione del peptide somministrato per iniezione confermare l’efficacia del preparato topico?
Può fornire un contesto biologico e una base per ulteriori studi, ma non rappresenta una prova diretta dell'efficacia del preparato topico. Lo studio sul tetrapptide utilizzato topicamente riguardava un determinato creme e i parametri locali associati alle rughe. [4] I dati relativi alla somministrazione sistemica non sostituiscono i risultati che dimostrano che una formulazione topica specifica fornisce la sostanza in modo appropriato e influisce sul punto finale locale dichiarato.
Il nome del formato può nascondere la vera strada di trasmissione
Termini come spray, serum, penna, cerotto, flaconcino o ampolla descrivono la forma del prodotto, l’imballaggio o il modo di presentarlo. Non sono categorie farmacologiche complete.
Lo spray può essere applicato sul naso, sulla pelle, sui capelli o in qualsiasi altro luogo.
La penna può essere un dispositivo utilizzato per somministrare un medicinale per iniezione.
Il siero può essere semplicemente una formulazione cosmetica utilizzata localmente.
L'ampolla descrive l'imballaggio e non dice da sola se il suo contenuto è un prodotto medicinale, cosmetico, preparato per iniezione o un prodotto destinato ad un'altra applicazione.
La strada e il luogo di somministrazione reali devono quindi essere stabiliti sulla base di informazioni affidabili relative al particolare prodotto.
Un linguaggio pubblicitario può creare ulteriore confusione. Termini come „aghi fluidi” vengono usati metaforicamente nella cosmetica, ma non dimostrano un’esposizione simile a quella delle iniezioni.
La metafora non può dimostrare la penetrazione attraverso la pelle, l’assorbimento sistemico, la farmacocinetica o l’equivalenza con il preparato iniettabile. Per rispondere a queste domande sono necessarie prove sulla formulazione reale.
Il confronto tra le vie di somministrazione inizia con una domanda scientifica appropriata
Ogni via di somministrazione suscita altre domande sull'esposizione.
Nel caso di somministrazione endovenosa, l’aspetto più importante è quello che accade dopo l’introduzione diretta della sostanza nel flusso sanguigno. I dati sulla somministrazione endovenosa non consentono automaticamente di determinare cosa accade dopo l’assorbimento attraverso la pelle, il tratto gastrointestinale, i muscoli o la mucosa nasale.
Nel caso di somministrazione sottocutanea e intramuscolare, è importante anche il modo in cui il preparato esce dal sito di somministrazione e raggiunge il flusso sanguigno. Anche all’interno di queste vie non si deve prevedere profili di concentrazione identici nel tempo per tutte le formulazioni.
Nel caso di somministrazione orale, è necessario analizzare la digestione, la stabilità, l’assorbimento nello stomaco o nell’intestino e quali molecole o metaboliti non alterati raggiungono infine il flusso sanguigno.
Nel caso di uno studio sperimentale, i dati riportati dovrebbero indicare l'esposizione locale o sistemica generata dalla formulazione specifica. La stessa via sperimentale non dimostra l'equivalenza con l'iniezione o il trasporto diretto al cervello.
Per i prodotti locali, è necessario dimostrare l’effetto della formulazione completa sul punto finale locale previsto, e se si dichiara un’azione sistemica generale — anche l’esposizione cutanea reale.
Per quanto riguarda i penne e altri dispositivi, la prima domanda dovrebbe essere quale prodotto e tramite quale via il dispositivo effettivamente fornisce. L'aspetto stesso del dispositivo non conferma la composizione, la qualità o lo stato normativo.
Queste differenze non formano un semplice ordine di classifica, dalla „migliore” alla „più scadente” delle vie di trasmissione. Piuttosto, dimostrano che ciascuna di esse richiede una risposta a altre domande scientifiche.
Come la via di somministrazione influenza l'esposizione al peptide
Il percorso attraverso il quale il peptide raggiunge l'organismo può effettivamente influenzare la quantità di sostanza che raggiunge il flusso sanguigno, la velocità con cui si manifesta l'esposizione, il suo periodo di durata e le cellule che possono essere esposte all'azione della sostanza.
Pertanto, la quantità stessa riportata sull'etichetta del prodotto non consente di prevedere l'esposizione biologica.
La quantità indicata non deve corrispondere alla quantità che arriva al luogo di destinazione.
L'esposizione descrive quanti composti raggiungono un determinato intervallo biologico e come questa quantità cambia nel tempo.
La quantità nominale presente in un compresse, una capsula, un preparato orale, un prodotto locale o un preparato per iniezione non determina da sola tale esposizione.
Nel caso di droghe non per via endovenosa, l’assorbimento può ridurre o ritardare l’ingresso della sostanza nel flusso sanguigno.
Dopo l'assorbimento, ulteriori processi influenzano la quantità di sostanza disponibile e il luogo di distribuzione: la distribuzione nell'organismo e l'eliminazione.
Pertanto, la stessa denominazione chimica riportata su due etichette non implica un’esposizione equivalente.
Anche una quantità nominale identica riportata in diversi modi non deve necessariamente portare a concentrazioni simili nel sangue o nelle cellule.
L'esposizione totale, il livello massimo di concentrazione e il tempo possono variare
La farmacocinetica utilizza diversi parametri per descrivere diversi aspetti dell'esposizione.
La curva di concentrazione-tempo, ovvero l'AUC, riassume l'esposizione sistemica misurata nel corso di un determinato periodo di tempo.
Cmax indica il livello più alto misurato.
Tmax descrive il tempo necessario per raggiungere questo massimo.
Anche la durata dell'esposizione può essere importante, poiché alcuni effetti biologici dipendono dal fatto che il livello di concentrazione rimanga all'interno di un determinato intervallo di valori.
Questi parametri non sono intercambiabili.
Due formulazioni possono garantire una esposizione totale simile, ma concentrazioni massime diverse. Possono raggiungere un picco simile in tempi diversi oppure causare un diverso periodo di persistenza della sostanza.
Gli effetti clinici possono inoltre dipendere dall’attività del recettore, dalla distribuzione tissutale, dai metaboliti attivi o dal livello di concentrazione in una particolare tessera, e non solo dal livello sierico.
Questi concetti spiegano perché sono necessari studi comparativi diretti. Non devono essere interpretati come base per il calcolo autonomo di una strada di consegna da una altra.
La rilevazione della sostanza dovrebbe distinguere il peptido originale dai suoi frammenti.
Il modo di analizzare i dati è molto importante per interpretare le affermazioni relative all'esposizione.
La metodologia di laboratorio può rilevare una molecola attiva non alterata, un metabolita, alcuni frammenti correlati o una risposta biologica successiva. Non si tratta di misure equivalenti.
In studi relativi al collagene, ad esempio nel sangue delle persone, sono stati rilevati peptidi specifici contenenti l'idrossiprolina dopo l'assunzione dell'idrolizzato di gelatina [5].
Questo dimostra che i piccoli frammenti peptidici misurati erano presenti nel sangue.
Non significa tuttavia che tutti i peptidi originariamente presenti nel digestato siano entrati nel sangue in forma non alterata.
Pertanto, se il claim riguarda un'esposizione sistemica a un peptide specifico e intatto, il metodo analitico dovrebbe distinguere adeguatamente questo peptide dai prodotti di degradazione, dai metaboliti e dai composti affini.
La formulazione può essere altrettanto importante quanto il modo di somministrarla
Il prodotto peptidico è qualcosa di più che il solo ingrediente attivo.
Le modifiche chimiche, i coadiuvanti, i componenti che aumentano l'assorbimento, le matrici protettive, le rivestiture, i sistemi di rilascio, i stabilizzanti e altri componenti della formulazione possono influire sull'esposizione.
Gli studi sul semaglutide per via orale lo dimostrano in modo particolarmente evidente. Il meccanismo di assorbimento variava a seconda della formulazione specifica e veniva descritto come specifico per la sostanza in questione. [1]
Non si può trasferire questo risultato su un altro peptido solo perché anche il secondo prodotto dichiara la presenza di un inibitore dell'assorbimento.
La tecnologia di somministrazione dovrebbe essere considerata una ipotesi che richiede conferma fino a quando le prove appropriate non dimostreranno come si comporta con una particolare molecola e formulazione.
La possibilità tecnica dimostrata in laboratorio, l'esposizione farmacocinetica nell'uomo e l'effetto clinico rappresentano diversi livelli di evidenza.
Il confronto diretto delle vie di somministrazione richiede dei punti di riferimento specifici
Un’analisi che confronta il glucagon endogeno e quello endovenoso mostra perché il punto finale è importante.
Il criterio di risposta glicemica preliminare è stato raggiunto durante 98,7% visite con il preparato orale e durante tutte le visite con il preparato intramuscolare. Il tempo medio per raggiungere il criterio era diverso e il disagio nella zona della testa o della faccia era più frequente con il preparato orale. [3]
Due formulazioni possono quindi ottenere risultati comparabili secondo un unico criterio precedentemente definito, differenziandosi tuttavia nel tempo di azione, nella tolleranza, nella farmacocinetica, nella comodità o in altre caratteristiche.
Non si dovrebbe quindi semplificare il risultato di questo studio affermando che il glucagon rilasciato dal pancreas e quello endovenoso sono identici.
Il risultato del test di non inferiorità si riferisce a una particolare popolazione, a un margine di sicurezza stabilito, a un endpoint e a un'analisi statistica. Non significa equivalenza sotto tutti i punti di vista.
Una maggiore esposizione non sempre significa un migliore risultato
In alcune situazioni, una maggiore esposizione può essere importante per lo sviluppo del farmaco, se una quantità troppo piccola della sostanza limita il suo effetto.
Questo non significa però che una maggiore esposizione sia sempre vantaggiosa.
L’aumento dell’esposizione sistemica può anche aumentare il rischio di effetti indesiderati derivanti dall’attività farmacologica.
Se un determinato profilo di esposizione è vantaggioso dipende dal problema clinico specifico e dal bilancio dei benefici e dei rischi.
Un buon esempio sono gli studi sull’octreotide orale. In uno studio multicentrico hanno partecipato pazienti con acromegalia che avevano ricevuto iniezioni di ligandi recettoriali somatostatina in precedenza. È stato valutato il mantenimento del controllo biochimico dopo il passaggio alla formulazione orale durante lo studio. Parte dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa del fallimento della terapia o di effetti indesiderati. [2]
Lo studio dimostra che l’assunzione orale del peptido può avere effetti clinicamente significativi in determinate condizioni.
Allo stesso tempo, mostra perché l'ottenimento dell'assorbimento stesso non conclude il processo di valutazione del prodotto. Restano comunque importanti la risposta clinica, la tollerabilità, la prevedibilità dell'azione e la selezione dei pazienti.
Per ulteriori informazioni sul più ampio problema della sicurezza, consultate il materiale relativo Effetti collaterali e sicurezza dei peptidi.
Formulazioni peptidiche consentite e materiali di ricerca
Una delle distinzioni più importanti nella discussione sui peptidi è la differenza tra un medicinale pronto all'uso che è stato autorizzato al commercio e una sostanza che è stata solo testata in laboratorio o venduta come materiale di ricerca.
Le prove relative a una determinata molecola non determinano automaticamente lo status o l'idoneità di ogni prodotto che la contiene.
La commercializzazione è limitata a un singolo prodotto.
La commercializzazione del medicinale è subordinata alla possibilità di identificare un prodotto finito e alle condizioni di utilizzo specificate.
Non include automaticamente tutte le possibili formulazioni contenenti la stessa sostanza attiva.
La documentazione dell'EMA relativa a Rybelsus descrive il medicinale orale autorizzato per uso orale contenente semaglutide. [6]
La documentazione relativa a Baqsimi descrive invece un medicinale contenente glucagon, somministrato tramite un dispositivo di somministrazione. [7]
Questi esempi dimostrano che i farmaci peptidici possono essere sviluppati anche in forme diverse dall’iniezione.
Non rappresentano tuttavia una conferma per i prodotti orali o topici non correlati a questi, che utilizzano nomi simili per gli ingredienti.
Il venditore non può quindi dimostrare la compatibilità del proprio prodotto solo indicando un medicinale autorizzato che contiene la stessa sostanza attiva.
La formulazione, il produttore, l'identità del prodotto, la documentazione normativa, gli standard di produzione e le prove scientifiche devono essere conformi al prodotto di cui si discute.
Le norme più ampie relative allo status regolamentare sono trattate in un documento separato: Sono legali i peptidi?.
La sperimentazione clinica non è un'indagine universale sulla sostituzione delle vie di somministrazione
La ricerca sull'octreotide per via orale evidenzia un ulteriore limite.
Una selezione di pazienti con acromegalia è stata scelta per lo studio; in questi pazienti, durante il trattamento precedente con leganti iniezione dei recettori somatostatina, è stata ottenuta una risposta chimica completa o parziale.
Lo studio era di tipo aperto e utilizzava un confronto con i valori di partenza. [2]
Queste caratteristiche fanno parte della prova e devono rimanere visibili durante la sua interpretazione.
I risultati consentono di trarre conclusioni riguardo al passaggio studiato, alla formulazione e alla popolazione. Tuttavia, non forniscono una regola universale secondo cui la forma orale del peptide possa sostituire il preparato iniettabile in qualsiasi situazione.
Il materiale di ricerca e la formulazione clinica sono due entità distinte
Il materiale di laboratorio può includere documentazione analitica riguardante l'identità chimica, la massa molecolare o la purezza.
Queste informazioni possono essere scientificamente importanti.
Non dimostrano tuttavia da soli che il materiale sia una formulazione validata e pronta da somministrare agli esseri umani.
Analogamente, la dicitura „research use only” non costituisce una prova dell’idoneità del prodotto per l’uso umano.
La FDA descriveva i prodotti contrassegnati come destinati a scopi di ricerca, che allo stesso tempo erano offerti ai consumatori per l'uso da parte dell'uomo. [8]
Non deve essere interpretato come una critica alla attività di laboratorio condotta correttamente. Ciò dimostra solo che l'etichettatura del prodotto stesso non indica il suo stato di approvazione per l'uso nell'uomo.
La pubblicazione scientifica relativa alla particella e il certificato che descrive la specifica provetta rispondono anche ad altre domande.
La pubblicazione può descrivere l'attività biologica. Il certificato può caratterizzare le proprietà analitiche selezionate di una determinata partita.
Nessuno di questi documenti conferma da solo che il prodotto fornito corrisponda alla formulazione pronta utilizzata nello studio clinico.
I preparati ricetellati richiedono una interpretazione particolare
I preparati preparati su ricetta rappresentano un'ulteriore categoria di prove che non devono essere automaticamente considerati equivalenti ai farmaci pronti autorizzati.
La FDA indica che i medicinali di prescrizione non sono approvati dalla FDA e non vengono sottoposti, prima della loro commercializzazione, alla stessa valutazione di sicurezza, efficacia e qualità dei prodotti approvati. Allo stesso tempo, la FDA riconosce che la produzione di tali preparati può rispondere a determinati bisogni medici. [9]
Entrambi questi elementi di questa distinzione sono importanti.
Il medicinale preparato non deve essere automaticamente considerato identico al prodotto medicinale autorizzato solo perché la denominazione della sostanza attiva è simile.
Dal punto di vista dell'interpretazione dei dati, rimane fondamentale la specificità del prodotto. La valutazione di una formulazione prodotta industrialmente non è automaticamente un valido indizio per un preparato preparato individualmente.
Apparati di erogazione e rischio di contaminazione
Le discussioni sui peptidi spesso si concentrano sulla stessa molecola, dedicando meno attenzione al prodotto finito e al sistema di somministrazione.
In caso di preparati per iniezione e prodotti correlati alle apparecchiature, ciò può eludere importanti fonti di incertezza.
La pen è un dispositivo e non una categoria separata di peptidi
La penna può essere parte di un sistema per somministrare un medicinale destinato all'iniezione.
Non è tuttavia una categoria farmacologica separata paragonabile alla via orale, per via endovenosa o per iniezione.
Le linee guida della FDA per i prodotti composti includono l'associazione del farmaco con un dispositivo, inclusi i sistemi preconfigurati per l'iniezione. [10]
L'apparecchiatura può influire sul modo in cui il prodotto viene fornito, sulla comodità e sulla facilità d'uso.
La sua forma non dice però cosa si trova al suo interno.
Due compresse simili possono contenere altre sostanze attive, altri dosaggi, formulazioni diverse o prodotti con uno status normativo completamente diverso.
Un packaging professionalmente curato non è comunque un motivo per autorizzare la commercializzazione.
Da un punto di vista scientifico, l'esposizione dovrebbe quindi iniziare con il prodotto medicinale reale e la via di somministrazione. Solo in seguito, se ciò è importante, è possibile descrivere l'apparecchio.
Solo la definizione di „peptido pen” fornisce informazioni troppo scarse per effettuare un confronto scientifico valido.
Sono le penne peptidiche e le iniezioni peptidiche categorie separate di farmaci?
No. La pen può essere un dispositivo utilizzato per somministrare un farmaco per iniezione. Un’espressività scientificamente utile dovrebbe indicare prima il prodotto reale e la via di somministrazione e solo successivamente il dispositivo. Il solo termine „pen” non fornisce informazioni sufficienti sulla composizione, la formulazione, lo stato normativo o i dati.
Le affermazioni relative ai dispositivi necessitano di una valida verifica.
L'apparecchio di somministrazione può essere progettato per migliorare la comodità, la ripetibilità o la facilità d'uso.
Queste proprietà richiedono anche studi adeguati.
La valutazione del dispositivo può riguardare l'accuratezza della dosatura, la conformità alla formulazione, la affidabilità, le proprietà meccaniche e l'utilità in una determinata popolazione.
Si tratta di domande diverse dall’attività farmacologica della stessa molecola.
Il peptide può mostrare attività biologica, mentre il sistema di somministrazione può presentare problemi tecnici propri. D’altro canto, un dispositivo professionalmente progettato e confortevole non dimostra che la sostanza non verificata presente all’interno possa portare benefici clinici.
Il prodotto completo deve quindi essere valutato in entrambi i suoi aspetti.
La contaminazione non è la stessa cosa dell'effetto indesiderato farmacologico
Nella valutazione della sicurezza è necessario distinguere l’azione biologica della sostanza attiva dai rischi derivanti dalla qualità del prodotto o dal modo in cui viene somministrato.
La sostanza attiva può causare effetti indesiderati attraverso il suo effetto farmacologico intenzionale o non intenzionale.
La contaminazione è un altro tipo di pericolo.
La quantità inadeguata della sostanza attiva è un altro problema.
La degradazione chimica, l'aggregazione o i problemi relativi alla preparazione del preparato creano ulteriori categorie di rischio separate.
Il CDC elenca le infezioni trasmesse per via sanguigna e i focolai di infezioni batteriche o fungine tra le possibili conseguenze delle pratiche pericolose associate alle iniezioni [11].
Si tratta di rischi associati al processo di somministrazione. Non dimostrano che ogni peptido da solo causi le infezioni.
In una valutazione pratica della sicurezza, è quindi importante suddividere i tre aspetti: quale rischio deriva dalla stessa particella, quale da la qualità del preparato prodotto e quale da quella del processo di distribuzione.
Unire tutti questi problemi in un’unica definizione generale, „rischio dei peptidi”, rende difficile comprendere cosa realmente indicano i dati.
Gli studi sui prodotti hanno evidenziato diversi tipi di problemi di qualità
In uno studio mirato sono stati analizzati i prodotti contenenti semaglutide offerti da alcune farmacie online illegali. Gli investigatori hanno ricevuto tre prodotti acquistati in fiale, mentre tre tentativi di acquisto di penne non hanno portato al ricevimento del prodotto. [12]
L'analisi dei flaconi ottenuti ha evidenziato quantità di sostanza attiva superiori ai valori dichiarati sulle etichette e la presenza di endotossina. [12]
Allo stesso tempo, i ricercatori hanno comunicato che nelle prove analizzate non sono stati rilevati microrganismi viventi.
Questi risultati dimostrano perché i diversi test di qualità non possono essere considerati intercambiabili.
La mancanza di microrganismi viventi non annulla il risultato relativo alle endotossine, poiché la ricerca sul metabolismo dei microrganismi e la ricerca sulle endotossine riguardano altri tipi di rischi.
È necessario considerare anche la portata dell'indagine. È stata analizzata un'importante e volutamente selezionata gamma di prodotti.
Questo non consente di determinare la frequenza dei problemi di qualità in tutti i prodotti peptidici, nelle farmacie online o nei paesi.
La ricerca mostra invece che esistono diversi tipi di non conformità e che per risolverli è necessario utilizzare diversi metodi analitici.
Purezza, sterilità, endotossine, identità e contenuto sono parametri separati
Il percento di purezza cromatografica descrive il risultato ottenuto mediante un determinato metodo analitico.
Non conferma autonomamente la sterilità.
Non mostra la mancanza di endotossine.
Non è necessario confermare la quantità corretta della sostanza attiva.
In sé stesso, inoltre, non conferma né l'identità molecolare completa né l'idoneità clinica del prodotto finito.
Analogamente, un risultato negativo del test per la crescita dei microrganismi non conferma l’identità chimica o la corretta concentrazione della sostanza attiva.
L'analisi dei prodotti acquistati con semaglutide mostra perché diversi test possono rivelare proprietà diverse della stessa provetta. [12]
Il certificato di analisi, ovvero il COA, deve quindi essere interpretato nel suo ambito reale.
Importante è la metodologia utilizzata, la parte del campione analizzata, se la campionatura può essere associata al prodotto fornito e quali parametri specifici sono stati misurati.
Un singolo risultato positivo in termini di purezza non sostituisce una valutazione completa della qualità del prodotto né della sicurezza dell'uso umano.
Il fatto che il prodotto abbia un alto percento di purezza significa che contiene la quantità corretta di peptido attivo?
No. La purezza relativa e la quantità della sostanza attiva sono parametri analitici separati. Nell’analisi dei prodotti a semaglutide acquistati online è stato rilevato che la quantità della sostanza attiva superava i valori dichiarati sulle etichette. [12] Il risultato di purezza deve quindi essere interpretato insieme alla metodologia utilizzata e agli altri dati quantitativi.
Significa la mancanza di crescita dei microrganismi una mancanza di endotossine?
No. Si tratta di due misurazioni diverse. Nell’analisi dei prodotti contenenti semaglutide è stata rilevata endotossina, nonostante non fossero stati individuati microrganismi vivi nelle prove analizzate. [12] Il risultato negativo di un singolo test microbiologico non sostituisce l’esame endotossico né una valutazione più approfondita della qualità.
Il modo in cui il prodotto viene conservato e trattato dipende dalla formulazione specifica.
La stabilità dipende anche dal prodotto reale e dall'imballaggio.
I peptidi e le loro formulazioni possono subire degradazione chimica, aggregazione e altri cambiamenti fisici a seconda della composizione e delle condizioni ambientali.
Anche la forma del prodotto stesso non permette di stabilire se soddisfa ancora i requisiti richiesti.
Il CDC sottolinea che il modo di preparazione può influire sia sulla sterilità che sulla stabilità fisica o chimica. [11]
La conclusione scientifica più generale è che le prove relative alla particella stessa non eliminano i problemi legati alla formulazione specifica.
Le prescrizioni relative alla conservazione e al trattamento devono quindi derivare da informazioni affidabili riguardanti un prodotto specificato e caratterizzato in modo appropriato.
La norma universale online, che avrebbe dovuto riguardare tutti i prodotti contenenti peptidi, ignorerebbe le potenziali differenze tra le formulazioni.
Perché i percorsi di somministrazione dei peptidi non possono essere considerati equivalenti
Il fatto che due prodotti contengano una molecola con lo stesso nome è solo l'inizio del confronto.
La via di somministrazione, la formulazione, il profilo di esposizione, la popolazione, il punto finale dello studio, l’apparecchio e il periodo di osservazione possono influire sul grado in cui i risultati possono essere trasferiti da un prodotto all’altro.
La stessa denominazione della molecola è solo l'inizio
Una comparazione accurata dovrebbe considerare la sostanza attiva, la formulazione, il modo di somministrazione, la popolazione, il punto finale e il periodo di osservazione.
Se uno di questi elementi è davvero diverso, le prove possono essere indirette.
Un’analisi sistemica non può confermare direttamente l’efficacia del prodotto locale se non è stata studiata la sua permeabilità attraverso la pelle né il relativo punto finale locale.
La prova orale non fornisce un profilo di concentrazione nel tempo per la formulazione somministrata.
L'esperimento con la somministrazione endovenosa non determina automaticamente l'esposizione dopo la somministrazione sottocutanea.
Un meccanismo biologicamente plausibile potrebbe giustificare l’inizio di studi sulla nuova formulazione, ma non può sostituire i dati mancanti.
Non significa che ogni modifica del prodotto richieda sempre un programma di ricerca identico dall'inizio. Significa invece che il passaggio da una ipotesi all'altra richiede un ponte di prova adeguato, e non solo una denominazione comune per il componente.
I risultati locali devono rimanere dei risultati locali
Una valutazione del prodotto locale può fornire informazioni preziose riguardo alle rughe, all’idratazione, all’aspetto della pelle o alla tolleranza locale, senza tuttavia evidenziare effetti sistemici.
La sperimentazione del tetrapeptide-68 è un esempio di un piccolo studio su una formulazione specifica in un determinato ambito anatomico e nel tempo di osservazione. [4]
La mancanza di reazioni osservate nel piccolo studio non conferma la sicurezza generale a livello sistemico e non esclude reazioni locali rare.
La regola funziona anche nell'altra direzione.
Le reazioni avverse associate all'esposizione sistemica generale non devono essere automaticamente attribuite con la stessa frequenza alle formulazioni topiche, a meno che non sia stata dimostrata un'esposizione sistemica generale comparabile.
Il prodotto di successo non significa automaticamente un prodotto mirato al cervello
La via di assorbimento viene presentata come se l’uso stesso di essa dimostrasse l’accesso diretto della sostanza al cervello.
Questa conclusione non deriva dalla stessa procedura di presentazione.
Il preparato somministrato per via endovenosa può causare effetti sistemici clinicamente rilevanti.
Nell’esame del glucagone è stato valutato il ritorno del livello di glucosio dopo la somministrazione endovenosa della sostanza. [3] Non è stato studiato il trasporto diretto del glucagone verso il bersaglio neurologico.
Le affermazioni relative all'esposizione del cervello richiedono studi progettati proprio per valutare tale sede di destinazione.
Il livello ematico, la risposta ormonale, la modifica del comportamento e il monitoraggio diretto delle sostanze nel sistema nervoso centrale sono diversi tipi di prove.
Il confronto delle formulazioni richiede risultati adeguati
Una buona revisione comparativa dei percorsi di somministrazione definisce chiaramente le formulazioni testate, la popolazione, i parametri di esposizione, se necessari, i punti finali clinici, gli effetti indesiderati e i dati mancanti.
A seconda del questionario, i parametri dell’apparecchiatura e la sua utilità possono anche avere importanza.
I diversi progetti di ricerca rispondono a domande diverse.
Un studio aperto di modifica della terapia, un trial randomizzato, un confronto farmacocinetico e uno studio controllato con placebo di un prodotto topico non sono tipi di prove equivalenti.
Ogni di essi può fornire informazioni preziose, ma lascia altre aree di incertezza.
Nella pratica, quindi, è necessario valutare un sistema di fornitura specifico in relazione al suo scopo previsto.
Le iniezioni non devono essere considerate un indicatore universale di maggiore efficacia.
Analogamente, la forma che non richiede iniezioni non è automaticamente un indicatore di un rischio inferiore.
Le domande più frequenti sui modi di somministrazione dei peptidi
L’omissione dell’apparato digerente rende il peptido sicuro?
No. L’omissione dell’assorbimento elimina una delle barriere che influiscono sull’esposizione, ma non elimina gli effetti indesiderati farmacologici, i problemi di qualità, le contaminazioni o altri rischi. Nell’ambito della valutazione della sicurezza, è comunque necessario tenere conto della sostanza specifica, della formulazione e del prodotto.
La stessa denominazione del peptide significa una stessa esposizione?
No. La formulazione e il modo di somministrazione possono influire significativamente sul quantitativo di sostanza non alterata presente nel flusso sanguigno, sul suo tempo di apparizione e sulla durata dell’esposizione. Le ricerche sull’semaglutide orale si sono basate su una formulazione specifica della compressa. [1] La corrispondenza della denominazione del principio attivo è quindi importante per identificare la sostanza, ma non dimostra l’equivalenza farmacocinetica o clinica.
Il certificato del materiale sperimentale conferma la sua utilità per le iniezioni?
No. La caratterizzazione analitica può fornire informazioni preziose sulla provetta, ma da sola non dimostra che il materiale costituisca una formulazione pronta valida destinata alla somministrazione agli esseri umani. La concentrazione delle sostanze attive, degli endotossine, delle contaminazioni microbiologiche e altre proprietà necessitano di valutazioni separate. [12]
I preparati peptidici non iniezione sono privi di effetti indesiderati?
No. L’assenza di una siringa non elimina gli effetti indesiderati legati alla stessa sostanza attiva né agli altri componenti della formulazione. Le informazioni dell’EMA relative al glucagon segnalato descrivono, ad esempio, sia le reazioni locali che le reazioni sistemiche. [7] Il rischio dovrebbe quindi essere valutato per il singolo prodotto e non esclusivamente in base al modo di somministrazione.
La bottiglia con lo spray indica la via d’applicazione?
No. Lo spray descrive il modo di dosare il prodotto, non il luogo di applicazione. I prodotti spray possono essere utilizzati per la bocca, la pelle, i capelli, la cavità orale o altri luoghi. Per stabilire la corretta via di somministrazione, sono necessarie informazioni affidabili sul prodotto specifico.
L’aspetto della pena conferma che il prodotto è autorizzato al commercio?
No. L'aspetto dell'apparecchio non conferma l'autenticità del suo contenuto o la sua conformità normativa. Il prodotto può assomigliare a un sistema legale, ma la sua identità, il produttore, il contenuto e lo status giuridico devono essere stabiliti in modo indipendente.
Significa un test di successo che confronta due modalità di somministrazione che i prodotti siano identici?
No. L’analisi può rivelare risultati comparabili secondo un unico criterio predefinito, ma allo stesso tempo può rivelare differenze nel tempo di azione, nella tolleranza, nella farmacocinetica, nella comodità o in altre proprietà. Il risultato deve essere interpretato nel contesto del punto finale, della popolazione e della formulazione utilizzate nell’analisi.
Quali prove sono necessarie per trasferire la dichiarazione relativa al peptido da un percorso di somministrazione all'altro?
È necessario un appropriato ponte di prova tra le formulazioni reali e il claim che deve essere trasferito. A seconda del quesito, ciò può includere dati farmacocinetici, risultati clinici, informazioni sulla sicurezza, la caratterizzazione della formulazione o studi sull’apparecchiatura. La denominazione comune del peptido da sola non è sufficiente a dimostrare l’equivalenza.
I limiti dei dati relativi al confronto dei percorsi di somministrazione dei peptidi
Il primo importante limite è la natura ampia delle categorie stesse dei farmaci per via orale. L'iniezione non è un tipo standard di esposizione, così come un prodotto orale, transdermico o locale non significa una formulazione standard. I dati devono rimanere correlati al particolare preparato in esame.
Un altro limite è la dipendenza dalla formulazione. Un esempio di semaglutide orale mostra che la tecnologia per aumentare l'assorbimento può in linea di principio influire sulla distribuzione della sostanza. [1] Tuttavia, il successo di una formulazione non dimostra che una strategia simile funzionerà con altri peptidi.
Il terzo limite riguarda la scelta del punto finale di somministrazione. Un risultato simile secondo uno dei criteri clinici predeterminati non significa una farmacocinetica, una velocità d’azione, una tollerabilità o una utilità identiche. Lo studio del glucagon endovenoso e intramuscolare mostra bene questa differenza. [3]
Il quarto limite è la specificità della popolazione studiata. Le ricerche sull’octreotide orale hanno coinvolto un gruppo selezionato di pazienti con acromegalia che avevano ricevuto in precedenza una terapia in iniezioni. [2] I risultati di queste non devono essere considerati una regola universale per passare da una via di somministrazione all’altra.
Il quinto limite è la differenza tra i dati locali e quelli generali. Una sperimentazione su un prodotto locale può confermare un effetto locale senza dimostrare l’esposizione generale, mentre una sperimentazione generale non dimostra che il prodotto locale penetri attraverso la pelle in quantità sufficiente a produrre tale effetto. [4]
Il sesto limite è l’interpretazione dei risultati analitici. La scoperta di un frammento peptidico, un metabolita o una risposta biologica non significa sempre l’esposizione a una molecola attiva non alterata [5].
Il settimo limite è l'identità e la qualità del prodotto. I dati relativi al medicinale autorizzato non possono essere automaticamente trasferiti al materiale sperimentale non associato a questo, al preparato da prescrizione o al prodotto online che contiene una sostanza di nome simile. [6] [7] [8] [9]
L’ottavo limite è la molteplicità delle qualità. La purezza, l’identità, la concentrazione delle sostanze attive, la sterilità, gli endotossine, la degradazione e la stabilità sono diverse proprietà. Un risultato analitico positivo non conferma tutte queste caratteristiche. [12]
Anche i dati disponibili non giustificano la creazione di un ranking universale delle vie di somministrazione dei peptidi, da più efficace a meno efficace o da più sicura a più rischiosa. La convenienza di una particolare via dipende dalla molecola, dalla formulazione, dallo scopo di utilizzo, dal profilo di esposizione, dai dati disponibili e dalla valutazione dei benefici e dei rischi per il prodotto specifico.
Sintesi
La via di somministrazione non è un dettaglio insignificante relativo all'imballaggio del prodotto. È una parte importante della sua caratterizzazione scientifica e clinica.
L'iniezione endovenosa, orale, transdermica e locale pone i peptidi di fronte a diverse barriere biologiche e può comportare diversi profili di concentrazione nel tempo, esposizione tissutale, effetti clinici e rischi.
Anche l’iniezione stessa non è una categoria standard. L’iniezione endovenosa, sottocutanea e intramuscolare è associata a diversi processi di esposizione, e la formulazione può inoltre influenzare la liberazione e l’assorbimento.
La somministrazione orale dei peptidi dimostra in modo particolarmente evidente l'importanza delle formulazioni. Gli studi sul semaglutide indicano che la somministrazione orale efficace può dipendere dalla tecnologia specializzata e dal meccanismo di assorbimento appropriato per la particella specifica. [1]
Gli studi sui glucagoni segnalano un'altra importante regola: due vie di somministrazione possono ottenere risultati comparabili secondo un determinato punto finale clinico, differenziandosi tuttavia nella velocità d'azione e nella tollerabilità. [3]
Gli studi sui prodotti locali, invece, ricordano che gli effetti locali e quelli sistemici dovrebbero rimanere distinti. Il prodotto può influenzare i parametri della pelle misurabili senza evidenziare un’esposizione sistemica al peptide. [4]
La stessa cautela si applica ai medicinali autorizzati, ai materiali di ricerca, ai preparati da prescrizione medica e ai dispositivi di somministrazione.
Le prove relative al prodotto autorizzato riguardano la formulazione e il modo di somministrazione specificati [6] [7]. La terminologia sperimentale, le informazioni sulla purezza analitica o l’aspetto estetico del dispositivo non sono sufficienti a dimostrare la compatibilità con tale prodotto.
Anche la qualità deve essere considerata in diversi livelli. La purezza chimica, la concentrazione della sostanza attiva, la sterilità, la presenza di endotossine, la stabilità e l’efficienza del dispositivo non sono la stessa cosa [11] [12].
Pertanto, affermazioni come „le iniezioni funzionano meglio”, „i peptidi segnalanti raggiungono direttamente il cervello”, „i peptidi applicati sulla pelle agiscono allo stesso modo degli iniezioni”, „i peptidi orali non possono funzionare” o „lo stesso peptido funziona allo stesso modo indipendentemente dalla via di somministrazione” sono troppo generiche per essere considerate conclusioni basate su prove.
L'approccio scientificamente più valido è specifico per un prodotto particolare.
È necessario analizzare congiuntamente la particella attiva, la formulazione, il modo di somministrazione, l'apparecchio, se pertinente, l'esposizione farmacocinetica, il punto finale clinico, la popolazione studiata, i dati relativi alla sicurezza e lo stato regolamentare.
La denominazione comune di un peptide può essere un buon motivo per chiedere se le due formulazioni sono comparabili tra loro.
La stessa denominazione tuttavia non può dare una risposta.
Disclaimer
Il presente articolo ha esclusivamente carattere educativo e informativo. Non costituisce una consulenza medica, raccomandazioni relative alla prescrizione di farmaci, all’iniezione, alla ricostituzione, al calcolo delle dosi tra le vie di somministrazione, all’uso degli strumenti, alla conservazione o alle istruzioni d’uso di alcun peptide, farmaco, materiale sperimentale, preparato per uso medico, prodotto per iniezione, preparato per somministrazione orale o locale.
Le vie di somministrazione e le formulazioni non devono essere considerate intercambiabili solo perché i prodotti contengono la stessa o una sostanza attiva di nome simile. I dati relativi al medicinale autorizzato non devono essere automaticamente trasferiti alle materie prime sperimentali, ai preparati soggetti a prescrizione, ai prodotti non autorizzati all’immissione in commercio o ai prodotti somministrati per altre vie.
Le informazioni relative alla somministrazione, al conservamento, alla manipolazione e all'uso dei dispositivi devono provenire dalla documentazione specifica del prodotto e da operatori sanitari adeguatamente qualificati, e non da istruzioni generali online relative ai peptidi.
Riferimenti
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