De toedieningsweg is een belangrijk onderdeel van de kenmerken van een product dat peptiden bevat. Een injectie, tablet, suspensie of crème die op de huid wordt aangebracht, kan leiden tot een volledig ander niveau van blootstelling van het organisme aan de betreffende stof, een andere snelheid van absorptie en doorgifte naar andere weefsels. Zelfs als de naam van het actieve bestanddeel hetzelfde is, kunnen de resultaten voor één formulering of toedieningsweg niet automatisch worden overgezet naar een andere.
Dit is van bijzonder belang voor peptiden, aangezien veel van deze moleculen belangrijke biologische barrières tegenkomen. De vertering, enzymatische degradatie, permeabiliteit van weefsels, stabiliteit van formuleringen, absorptie, distributie en eliminatie kunnen allemaal invloed hebben op de hoeveelheid stof die uiteindelijk in het bloed of in een specifieke weefselstreek terechtkomt.
Sommige peptische geneesmiddelen zijn ontwikkeld in orale of injecteerbare vormen. Dit betekent echter niet dat een vergelijkbaar middel voor alle peptiden effectief zal zijn. Het succes hangt af van de eigenschappen van de specifieke molecuul, de formulering, de gebruikte leveringstechnologie en de klinische gegevens over het eindproduct.
Onderzoek naar orale semaglutide, orale octreotide en donormetabolisch glucagon toont verschillende manieren waarop het probleem van de levering van peptiden kan worden opgelost. [1] [2] [3] Elk van deze voorbeelden betreft een speciaal ontwikkelde formulering die voor een bepaald doel is onderzocht. Geen van deze voorbeelden bewijst dat elk peptide eenvoudigweg kan worden overgezet van injectiehoudende vorm naar tabletvorm, spray voor orale toediening, crème of andere vormen en dezelfde blootstelling, werkzaamheid of veiligheidsprofiel kan worden verwacht.
Daarom is bij het vergelijken van toedieningsroutes belangrijker dan de vraag „of dit peptide op een bepaalde manier kan worden toegediend?” het bepalen van welke formulering daadwerkelijk is onderzocht, hoe de blootstelling werd gemeten, welke eindpunt werd beoordeeld en of het product waarover het bewering geldt overeenkomt met het product dat in het onderzoek werd gebruikt.
In dit artikel worden wetenschappelijke verschillen besproken tussen de routes voor het leveren van peptiden en de manier waarop onderzoek hierover wordt geïnterpreteerd. Het bevat geen instructies voor het uitvoeren van injecties, het herstellen van reconstitutie, het bedienen van apparatuur, het omrekenen van doses tussen de toedieningsroutes of het bereiden of toedienen van peptidenproducten. De regelgevende voorbeelden zijn gerelateerd aan specifieke rechtsgebieden en zijn op 20 september 2026 gevalideerd.
Injecties, orale toediening, transdermale toediening en plaatselijke toediening
De termen „injectie”, „orale toediening”, „perorale toediening” en „plaatselijk” beschrijven de toedieningswijze, maar zelfs binnen elke van deze categorieën kunnen zeer uiteenlopende formuleringen en expositieprofielen voorkomen.
De toedieningsweg is dus slechts een van de elementen die de kenmerken van het eindproduct bepalen. Op zichzelf zegt dit nog niet hoe de betreffende formulering zich in het lichaam zal gedragen.
De injectie is geen uniforme toedieningsweg.
Het woord „injectie” kan een standaard methode van toediening impliceren, maar in werkelijkheid omvat het verschillende toedieningsroutes.
De intraveneuze toediening brengt het preparaat direct in het bloed. De subcutane toediening betekent het plaatsen ervan in de onderhuidse weefsel, waar het wordt opgenomen. Bij een intramusculaire toediening komt het preparaat in het spierweefsel terecht, wat nog andere absorptievoorwaarden creëert.
De formulering zelf heeft ook invloed op de verdere houdbaarheid van de stof.
Sommige injectiespreparaten worden ontwikkeld zodat de stof relatief snel beschikbaar is, terwijl andere de afgifte ervan tijdens de injectie kunnen moduleren. Daarom hoeven zelfs twee injectiespreparaten die hetzelfde werkzame bestanddeel bevatten geen identieke concentraties tijdens de injectie te hebben.
Het omzeilen van de voedselstroom elimineert een belangrijk obstakel, maar het elimineert niet de andere biologische processen.
Na toediening kan peptyd nog steeds enzymatische degradatie ondergaan, worden gedistribueerd naar verschillende weefsels, in contact komen met receptoren, worden gemetaboliseerd en door de nieren, lever of andere mechanismen worden uitgescheiden. Het kan ook bijwerkingen veroorzaken die verband houden met de eigen farmacologische activiteit.
De injectie brengt bovendien extra aspecten met zich mee met betrekking tot de kwaliteit van de formulering, de steriliteit, de compatibiliteit van het product met het apparaat, de werking van het toedieningssysteem en de integriteit van het preparaat zelf.
Daarom mag onderzoek naar intraveneuze infusie niet zomaar worden beschreven als bewijs over „peptidaal injecteren”. Belangrijk zijn de specifieke toedieningsweg, de formulering, de onderzochte populatie, de blootstelling en het beoogde eindpunt.
Dit betekent ook niet dat alle peptidaanvloeiingen farmakokinetisch hetzelfde zijn. De intraveneuze, subcutane en intramusculaire toediening omvat verschillende processen en de formulering kan bovendien het afgifte- en absorptietempo wijzigen.
Orale toediening wordt geassocieerd met maagzuurbaremiën en een absorptieprobleem.
Het peptid dat oraal wordt ingenomen komt terecht in een geheel ander biologisch milieu.
Voordat het in het algemene bloed terechtkomt, kan het in contact komen met het zure milieu van de maag, de maagdarmenzymen en -weefsels, het slijm, het binnenoppervlak en andere metabolische processen.
Deze factoren kunnen peptydische moleculen veranderen of verdelen voordat een aanzienlijke hoeveelheid ervan in het bloed terechtkomt.
De volgende uitdaging is het passeren van de darmbarrière. De mate waarin dit kan gebeuren hangt af van zowel de eigenschappen van het specifieke peptide als van de formulering waarin het is toegediend.
Een goed voorbeeld is orale semaglutide.
Deze peptyd werd ontwikkeld samen met een SNAC-absorptiemiddel. Preklinische en klinische studies wijzen op een plaatselijk, formulatieafhankelijke absorptiemechanisme in de maag. [1]
De belangrijkste conclusie luidt dus niet zomaar: „peptiden kunnen oraal worden ingenomen”.
Het onderzoek laat eerder zien dat een goed ontworpen formulering bij een bepaalde molecuulsoort kan helpen om specifieke leveringsbarrières te overwinnen.
Een gewone capsule met peptidaanpoeder is dus geen equivalent van het bekende tablet met semaglutide.
Maar we mogen niet in de andere extreme situatie terechtkomen en ervan uitgaan dat elk peptidaan dat oraal wordt ingenomen volledig ondoelmatig is. Na het eten van bepaalde producten kunnen er kleine peptidaanfragmenten worden aangetroffen in het bloed.
Het onderzoek moet dus afhankelijk zijn van het specifieke molecuul en de formulering: de blootstelling na orale toediening moet worden aangetoond voor het daadwerkelijk onderzochte preparaat, en mag niet uitsluitend worden gebaseerd op de naam van de toedieningsweg.
Deze verschillen zijn ook van belang bij de interpretatie van informatie over peptidetoevoegingen, hun vormen, samenstelling, opname en wetenschappelijke gegevens. De aanwezigheid van het peptide in een orale vorm geeft nog geen antwoord op de vraag welke deel van het materiaal biologisch beschikbaar kan zijn en in welke vorm.
Kunnen peptidhormonen werken na orale toediening?
Ja, er zijn specifieke medicijnen en peptydformuleringen waarvoor klinisch significant effect is aangetoond na orale toediening. De EMA wijst onder andere op het toegelaten orale preparaat semaglutide en het orale octreotide is onderzocht bij patiënten met acromegalie. [6] [2] Dit zijn echter speciaal ontworpen en onderzochte producten. Dit betekent niet dat elk poedervormig peptyd klinisch effectief wordt omdat het is ingeslikt.
Werkt de absorptiemodule met elk peptyd?
Dit kan niet worden aangenomen. In studies naar orale semaglutide was het mechanisme dat verband hield met SNAC afhankelijk van de specifieke formulering en de stof. [1] Een ander peptide, een andere formulering of een andere technologie die de absorptie verhoogt, vereisen eigen onderzoek. De term „verhoogde absorptie” alleen is geen vervanging voor metingen die zijn uitgevoerd voor het daadwerkelijke product.
Het effectieve toedienen van peptiden vereist eigen bewijzen
Informatiemiddelen komen in contact met de weefsels van de neusgaten en kunnen ontworpen zijn voor plaatselijk of algemeen gebruik.
Hun eigenschappen zijn afhankelijk van de molecule, de formulering, het toedieningsapparaat, de plaats van plaatsing van het preparaat, de absorptiekenmerken en het beoogde klinische effect.
Een goed voorbeeld is een gerandomiseerd crossover-onderzoek waarin een bepaald formulering van glucagon als subcutane injectie werd vergeleken met glucagon toegediend tijdens een experimenteel veroorzaakte hypoglykemie bij 75 volwassenen met type 1 diabetes. De onderzoekers beoordeelden de terugkeer van de glucoseconcentratie en de bijwerkingen onder gecontroleerde omstandigheden. [3]
Dit is een directe bewijslast met betrekking tot de specifieke formuleringen, de onderzochte populatie en het beoordeelde resultaat.
Dit betekent echter niet dat elke door de neus toegediende peptyd een klinisch bruikbare systemische blootstelling bereikt of dat elk afvalproduct gelijkwaardig is aan een injectie.
Het is ook bijzonder belangrijk dat meldingen niet automatisch worden gelijkgesteld met de directe toediening van de stof aan de hersenen.
De werkzame stof kan systemische effecten veroorzaken door in het bloed te worden opgenomen, zonder dat er een significante levering van de stof naar het specifieke neurologische doelwit plaatsvindt.
Aanvallen over de centrale zenuwstelsel zijn gebaseerd op directe onderzoeken naar dit onderwerp. Dit is vooral belangrijk bij de interpretatie van bredere verklaringen over de relatie tussen de hersenen en de rest van het lichaam. peptiden, slaap, geheugen en de werking van de hersenen.
Stroomt het peptid dat automatisch wordt toegediend automatisch rechtstreeks naar de hersenen?
Nee. Een meldingsonderzoek kan leiden tot een systemische effecten zonder dat er een directe transport naar de hersenen wordt aangetoond. Een onderzoek naar meldingsglucagon beoordeelde de terugkeer van de glykemie na een hypoglykemie en niet de levering van de stof naar bepaalde neurologische structuren. [3] Een bewering over levering naar de hersenen vereist dus bewijs over deze specifieke doelstructuur.
Lokaal en subcutaan toedienen betekenen niet hetzelfde
De termen „lokaal” en „percutane” worden soms naast elkaar gebruikt, maar vanuit wetenschappelijk perspectief beschrijven ze verschillende concepten.
Lokal toepassing betekent doorgaans het aanbrengen van het product op het lichaam, meestal op de huid.
Een dergelijk product kan worden gebruikt om een lokaal effect te veroorzaken op de plaats van de toepassing of in de directe omgeving ervan.
De transdermal toediening betreft het doorlopen van de stof via de huid om een systemische blootstelling te bereiken.
Een product dat lokaal wordt gebruikt kan dus meetbare lokale veranderingen veroorzaken, maar levert tegelijkertijd geen klinisch relevante hoeveelheid actief bestanddeel in het bloed.
Een klein gerandomiseerd onderzoek naar een crème met tetrapeptide-68 illustreert deze verschillen goed. Bij 25 vrouwen werd gedurende 12 weken gekeken naar de tekenen van rimpels rondom de ogen. [4]
Een dergelijk onderzoek kan informatie leveren over de volledige formulering die lokaal wordt gebruikt en over de lokale eindpunten in het onderzochte gebied.
Het bewijst echter niet de algehele blootstelling aan het peptide.
Het bevestigt ook niet het effect van een injectieproduct dat hetzelfde of vergelijkbaar peptid bevat.
Het zou ook problematisch zijn om te argumenteren in de andere richting. Het feit dat een peptide dat via een injectie wordt toegediend een bepaald grootschalig effect veroorzaakt, bewijst niet dat het toedienen ervan in een crème zorgt voor de juiste hoeveelheid van de stof die door onbeschadigde huid kan doordringen en dit effect kan herstellen.
De penetratie door de huid en de systemische blootstelling vereisen hun eigen bewijzen.
Kan het onderzoek naar een peptide dat via een injectie wordt toegediend, het effect van een plaatselijk middel bevestigen?
Het kan biologische achtergrondinformatie en onderbouwing voor verdere studies leveren, maar vormt geen direct bewijs voor de werkzaamheid van een plaatselijk preparaat. Het onderzoek naar het tetrapeptide dat plaatselijk wordt gebruikt, betrof een bepaald crème en lokale parameters die verband hielden met rimpels. [4] Gegevens over de toediening op grootschalige schaal vervangen geen studies die aantonen dat een specifieke plaatselijk formulering de stof adequaat levert en een effect heeft op het geadverteerde plaatselijke eindpunt.
De naam van het formaat kan de werkelijke route van de invoer verbergen
Begrippen zoals spray, serum, pen, pleister, fiole of ampul beschrijven de vorm van het product, de verpakking of de manier waarop het wordt gepresenteerd. Ze zijn geen volledige farmacologische categorieën.
De spray kan voor het neusgebied, de huid, het haar of een ander deel van het lichaam worden gebruikt.
De pen kan een apparaat zijn dat wordt gebruikt om een geneesmiddel met een injectie toe te dienen.
Het serum kan eenvoudigweg een cosmetische formulering zijn die lokaal wordt gebruikt.
De ampul wordt vergeleken met de verpakking en zegt zelf niet of de inhoud een geneesmiddel, een cosmetisch product, een injectieproduct of een product voor andere doeleinden is.
De werkelijke route en plaats van toediening moeten dus worden bepaald op basis van betrouwbare informatie over het specifieke product.
Een extra verwarring kan ontstaan door het marketingwoordgebruik. Termen zoals „vloeibare naalden” worden in de cosmetica-industrie metaforisch gebruikt, maar wijzen niet op een blootstelling die vergelijkbaar is met een injectie.
De metafoor kan geen bewijs leveren van transdermal absorptie, systemische absorptie, farmacokinetiek of equivalentie met een injectieproduct. Voor antwoorden op deze vragen zijn studies met de werkelijke formulering nodig.
De vergelijking van de toedieningswegen begint met een goede wetenschappelijke vraagstelling.
Elke toedieningsweg roept andere vragen op over de dosering.
Voor intraveneuze toediening is het belangrijkste wat er gebeurt na directe toediening van de stof. De gegevens uit intraveneuze toediening laten niet automatisch zien wat er gebeurt na absorptie door de huid, het spijsverteringskanaal, de spieren of de slijmvliezen van de neus.
Voor subcutane en intramusculaire toediening is het ook belangrijk hoe het middel het toedieningsgebied verlaat en in het bloed terechtkomt. Zelfs binnen deze routes mogen de concentratieprofielen niet voor alle formuleringen identiek zijn.
Bij orale toediening is het belangrijk om de vertering, stabiliteit, opname in de maag of darmen en de vraag te analyseren welke onveranderde moleculen of metabolieten uiteindelijk in het bloed terechtkomen.
Bij het rapporteren van onderzoek moeten ze de lokale of algemene systemische blootstelling beschrijven die wordt gegenereerd door een specifieke formulering. De rapporteringsroute zelf bewijst geen equivalentie met een injectie of directe transport naar de hersenen.
Voor lokale producten moet het effect van de volledige formulering op het beoogde plaatselijke eindpunt worden aangetoond, en als een algemeen systeemisch effect wordt aangegeven — moet ook de werkelijke subcutane blootstelling worden aangetoond.
Voor geld en andere apparaten moet de eerste vraag zijn welke product en op welke manier het apparaat daadwerkelijk levert. Het uiterlijk van het apparaat zelf bevestigt niet de samenstelling, de kwaliteit of de regelgevende status.
Deze verschillen vormen geen eenvoudig rangschikkingsschema van de „beste” naar de „slechtste” route voor het overbrengen van informatie. Ze laten eerder zien dat elk van deze routes andere wetenschappelijke vragen vereist.
Hoe de toedieningsweg invloed heeft op de blootstelling aan het peptide
De weg die een peptide in het lichaam binnenkomt, kan een aanzienlijke invloed hebben op de hoeveelheid van de stof die in het bloed terechtkomt, de snelheid waarmee de blootstelling optreedt, de duur ervan en de weefsels die mogelijk worden blootgesteld aan de stof.
Daarom kan de zelfgegeven hoeveelheid op het etiket van het product de biologische blootstelling niet voorspellen.
De opgegeven hoeveelheid hoeft niet overeen te komen met de hoeveelheid die het eindpunt bereikt.
De expositie beschrijft hoeveel stoffen het bepaalde biologische gebied bereiken en hoe deze hoeveelheid zich in de loop van de tijd verandert.
De nominale hoeveelheid die aanwezig is in een tablet, capsule, suspensie voor injectie, lokale product of injectieproduct zelf bepaalt niet per se deze blootstelling.
Bij wegen die niet intraveneus worden toegediend, kan de opname de opname van de stof in het bloed vertragen of vertragen.
Na de absorptie van de beschikbare hoeveelheid stof en de plaats waar deze wordt verdeeld, hebben andere processen invloed, waaronder de verdeling in het organisme en de eliminatie.
Daarom bewijst dezelfde chemische naam die op twee etiketten staat niet dat er een gelijkwaardige blootstelling is.
Zelfs een identieke nominale hoeveelheid die op verschillende manieren wordt gegeven, hoeft niet hetzelfde concentraties in het bloed of in de weefsels te veroorzaken.
De totale blootstelling, de maximale concentratie en de tijd kunnen verschillen.
De farmacokinetiek gebruikt verschillende parameters om verschillende aspecten van de blootstelling te beschrijven.
Het polylijn van concentratie-tijd, oftewel de AUC, vat de gemeten systemische blootstelling in een bepaalde tijd samen.
Cmax betekent de hoogste gemeten concentratie.
Tmax beschrijft de tijd die nodig is om dit maximum te bereiken.
De duur van de blootstelling kan ook van belang zijn, omdat sommige biologische effecten afhangen van de duur waarin de concentratie in een bepaald bereik blijft.
Deze parameters zijn niet verwisselbaar.
Twee formuleringen kunnen een vergelijkbare totale blootstelling opleveren, maar verschillende maximale concentraties. Ze kunnen op verschillende tijdstippen een vergelijkbaar piekniveau bereiken of een verschillende verblijftijd van de stof veroorzaken.
De klinische effecten kunnen bovendien afhangen van de receptoractiviteit, de weefsdistributie, de actieve metabolieten of de concentratie in een specifieke weefsellaag, en niet alleen van de concentratie in het plasma.
Deze begrippen verklaren waarom directe vergelijkende studies nodig zijn. Ze mogen niet worden geïnterpreteerd als basis voor het zelfstandig omrekenen van een indicatie naar een andere.
De detectie van de stof moet het oorspronkelijke peptide van zijn fragmenten onderscheiden.
De manier waarop de analyse wordt uitgevoerd is van groot belang voor de interpretatie van de uitkomsten betreffende de blootstelling.
De laboratoriummethode kan intacte actief molecuul, metaboliet, meerdere gerelateerde fragmenten of een latere biologische reactie detecteren. Dit zijn geen equivalenten van meetwaarden.
In onderzoeken naar collageen werd bijvoorbeeld in het bloed van mensen bepaalde peptiden aangetroffen die hydroxyproline bevatten na consumptie van een gelatinehydrolysaat [5].
Dit toont aan dat gemeten kleine peptido-fragmenten aanwezig waren in het bloed.
Dit betekent echter niet dat alle peptiden die oorspronkelijk aanwezig waren in de hydrolase intact in het bloed terecht zijn gekomen.
Als het bewering dus betrekking heeft op een algehele blootstelling aan een specifiek, intact peptide, moet de analytische methode dit voldoende kunnen onderscheiden van afbraakproducten, metabolieten en verwante verbindingen.
De formulering kan net zo belangrijk zijn als de manier waarop het wordt toegediend.
Een peptydproduct is meer dan alleen de actieve ingrediënten zelf.
Chemische modificaties, hulpstoffen, bestanddelen die de absorptie vergroten, beschermende matrijslagen, coatings, afgifte-systemen, stabilisatoren en andere bestanddelen in de formulering kunnen invloed hebben op de blootstelling.
Studies met semaglutide oraal toonden dit bijzonder duidelijk. De absorptiemethode hing af van de specifieke formulering en werd beschreven als specifiek voor de betreffende stof. [1]
Het is niet mogelijk om dit resultaat over te dragen naar een ander peptyd alleen omdat het tweede product ook de aanwezigheid van een absorptiemiddel aangeeft.
De levertechnologie moet als een hypothese worden beschouwd die bevestiging behoeft totdat adequate studies aantonen hoe deze zich gedraagt met een specifieke molecule en formulering.
De technologische mogelijkheid die in het laboratorium is aangetoond, de farmacokinetische expositie bij mensen en het klinische effect vertegenwoordigen verschillende niveaus van bewijs.
Een directe vergelijking van de toedieningswegen vereist bepaalde eindpunten.
Een onderzoek dat de glucagon-spiegels in de nieren en in de buikholte vergeleek, laat zien waarom de eindpuntwaarde belangrijk is.
Het vooraf vastgestelde glykemische responscriterium werd bereikt bij 98,7% bezoekjes met het referentiegeneesmiddel en bij alle bezoekjes met het intramusculaire geneesmiddel. De gemiddelde tijd tot het bereiken van het criterium was verschillend en het hoofd- of gezichtsverlies was vaker na het referentiegeneesmiddel. [3]
Twee formuleringen kunnen dus vergelijkbare resultaten behalen volgens één eerder gedefinieerd criterium, terwijl ze tegelijkertijd verschillen in werkingsduur, tolerantie, farmacokinetiek, comfort of andere eigenschappen.
Het is dus niet gepast om het resultaat van deze studie te beperken tot de constatering dat de glucagon-secretie in de lever en in de subcutane vetweefsel gelijk is.
Het non-inferioriteitsresultaat betreft een specifieke populatie, een vastgesteld margijn, een eindpunt en een statistische analyse. Het betekent niet dat alles op één lijn ligt.
Een grotere expositie betekent niet altijd een beter resultaat.
In sommige situaties kan een grotere dosering belangrijk zijn voor de ontwikkeling van het medicijn, als een te geringe hoeveelheid van de stof de werking ervan beperkt.
Dit betekent echter niet dat een grotere blootstelling altijd gunstig is.
Een verhoogde systemische blootstelling kan ook het risico op bijwerkingen die voortvloeien uit de farmacologische activiteit verhogen.
Of een bepaald blootstellingsprofiel gunstig is, hangt af van het specifieke klinische probleem en het evenwicht tussen voordelen en risico's.
Een goed voorbeeld zijn onderzoeken naar orodisolide octreotide. In een multicenteronderzoek namen patiënten met acromegalie deel die eerder somatostatiene receptorliganden via injecties hadden gekregen. Er werd gekeken naar het behoud van de biochemische controle na de overstap naar de orale formulering tijdens het onderzoek. Een deel van de deelnemers stopte met het gebruik van de medicatie vanwege een falende behandeling of bijwerkingen. [2]
Uit het onderzoek blijkt dat de orale toediening van een peptide klinisch significant kan werken onder bepaalde omstandigheden.
Aan de andere kant laat het zien waarom het alleen al verkrijgen van een absorptiecijfer het evaluatieproces van het product niet beëindigt. De klinische respons, de tolerantie, de voorspelbaarheid van de werking en de selectie van patiënten blijven nog steeds van belang.
Meer informatie over het bredere veiligheidsprobleem is te vinden in het document over bijkomstige effecten en veiligheid van peptiden.
Toegestane peptyden en onderzoeksmaterialen
Een van de belangrijkste verschillen in het debat over peptiden is het verschil tussen een klaar verkoopbaar geneesmiddel en een stof die alleen laboratoriumonderzoek heeft ondergaan of die als onderzoeksmateriaal wordt verkocht.
Bevindingen over een bepaald molecuul bepalen niet automatisch de status of de bruikbaarheid van elk product dat dit molecuul bevat.
De vergunning voor het in de handel brengen betreft een specifiek product
De verkoop van het geneesmiddel is verbonden met een voorhanden te identificeren eindproduct en met de specifieke gebruiksvoorwaarden ervan.
Het omvat niet automatisch alle mogelijke formuleringen die dezelfde werkzame stof bevatten.
De EMA-documentatie over Rybelsus beschrijft het toegelaten orale geneesmiddel dat semaglutide bevat. [6]
De documentatie over Baqsimi beschrijft echter een geneesmiddel dat glucagon bevat en dat wordt toegediend via een infuusapparaat. [7]
Deze voorbeelden tonen aan dat peptische geneesmiddelen ook in vormen die niet via injectie worden toegediend, effectief kunnen worden ontwikkeld.
Ze vormen echter geen bevestiging voor orale of overige geneesmiddelen die met soortgelijke naamgeving van de werkzame stoffen zijn verbonden.
De verkoper kan dus niet alleen door het vermelden van een toegelaten geneesmiddel dat dezelfde werkzame stof bevat, aantonen dat zijn product gelijkwaardig is aan datgene.
De formulering, de producent, de identiteit van het product, de regelgevende documentatie, de productiestandaarden en de wetenschappelijke bewijzen moeten overeenkomen met het product waarover het bepaalde bewering gaat.
Meer gedetailleerde regels over de regulerende status worden besproken in een apart artikel: Zijn peptiden legaal?.
Een klinisch onderzoek is geen universele studie naar substitutie van toedieningsroutes.
Een onderzoek naar orale octreotide toont een nieuwe beperking.
Een geselecteerde groep patiënten met acromegalie werd geselecteerd; bij deze patiënten werd tijdens eerdere behandeling met injecteerbare liganden van somatostatinreceptoren een volledige of gedeeltelijke controle van de biochemische parameters behaald.
Het onderzoek was open en gebruikte een vergelijking met de uitgangswaarden. [2]
Deze kenmerken zijn onderdeel van het bewijsmateriaal en moeten tijdens de interpretatie zichtbaar blijven.
De resultaten laten aanleidingen zien voor het onderzoek naar de overgang, formulering en populatie. Ze vormen echter geen universele regel die aangeeft dat de orale vorm van het peptide in elke situatie de injectieformule kan vervangen.
De onderzoeksgegevens en de klinische formulering zijn verschillende bewijsstukken.
Laboratoriummateriaal kan analytische documentatie bevatten over de chemische identiteit, de moleculaire massa of de zuiverheid.
Deze informatie kan wetenschappelijk waardevol zijn.
Ze bewijzen echter niet zelf dat het materiaal een gevalideerde, klaarbereide formulering is die bestemd is voor toediening aan mensen.
Vergelijkbaar is de term „research use only” geen bewijs dat het product voor gebruik bij mensen toegelaten is.
De FDA beschreef producten die als bedoeld waren voor onderzoekswaarnemingen werden verkocht, maar die tegelijkertijd ook aan consumenten werden aangeboden voor menselijk gebruik. [8]
Dit moet niet worden geïnterpreteerd als kritiek op een goed uitgevoerde laboratoriumactiviteit. Dit toont alleen maar aan dat de productnaam op zichzelf niet bepaalt welke status het product heeft voor gebruik bij mensen.
Een wetenschappelijke publicatie over de molecule en een certificaat waarin een specifieke monsterproef wordt beschreven, beantwoorden ook andere vragen.
De publicatie kan beschrijven welke biologische activiteit er plaatsvindt. Het certificaat kan de gekozen analytische eigenschappen van een specifieke partij beschrijven.
Geen van deze documenten bevestigt zelfstandig dat het geleverde product overeenkomt met de uiteindelijke formulering die tijdens de klinische studie werd gebruikt.
Receptuurproducten vereisen een specifieke interpretatie
Receptuurproducten vormen een andere categorie van bewijsmateriaal die niet automatisch moet worden gelijkgesteld met toegelaten kant-en-klaar geneesmiddelen.
De FDA wijst erop dat receptgeneesmiddelen niet door de FDA zijn goedgekeurd en niet ondergaan dezelfde beoordeling van veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit als goedgekeurde producten voordat ze op de markt worden gebracht. Tegelijkertijd erkent de FDA dat het mogelijk is om dergelijke preparaten te ontwikkelen om tegemoet te komen aan bepaalde medische behoeften. [9]
Beide elementen van deze onderscheiding zijn belangrijk.
Een receptuurproduct mag niet automatisch worden beschouwd als identiek aan een toegelaten geneesmiddel alleen omdat de naam van de werkzame stof vergelijkbaar is.
Vanuit het perspectief van de interpretatie van de bewijzen blijft de specifieke eigenschap van het product het belangrijkste. Het onderzoek naar één industrieel geproduceerde formulering is niet automatisch een directe bewijslast voor een zelfgemaakt preparaat.
Uitrusting voor het toedienen en het risico van verontreiniging
Discussies over peptiden richten zich vaak op de molecule zelf, waarbij minder aandacht wordt besteed aan het eindproduct en het toedieningssysteem.
Voor preparaten voor injecties en producten die met apparaten verbonden zijn, kan dit belangrijke bronnen van onzekerheid negeren.
Pen is een apparaat en geen aparte categorie peptiden
De pen kan deel uitmaken van een systeem voor het toedienen van een geneesmiddel dat voor injectie bedoeld is.
Het is echter geen afzonderlijke farmacologische categorie die vergelijkbaar is met de orale, injecteerbare of intraveneuze route.
De FDA-richtlijnen voor gecomprimeerde producten omvatten de combinatie van medicijn met een hulpmiddel, inclusief kant-en-klaar toedienende systemen. [10]
Het apparaat kan invloed hebben op de manier waarop het product wordt geleverd, de gebruiksvriendelijkheid en het gebruiksgemak.
Maar zijn uiterlijk zegt niets over wat er in het midden zit.
Twee vergelijkbare producten kunnen andere werkzame stoffen, andere concentraties, andere formuleringen of producten met een volledig verschillend regelgevend regime bevatten.
Een professioneel oogtende verpakking is ook geen bewijs van vergunning voor het in de handel brengen.
Vanuit wetenschappelijk oogpunt zou de beschrijving dus moeten beginnen met de werkelijke medicatie en de toedieningsweg. Pas daarna, indien van belang, kan de uitrusting worden beschreven.
Alleen de term „peptidische pen” levert te weinig informatie om een waardevol wetenschappelijk vergelijk te kunnen uitvoeren.
Zijn peptyden en peptydinjecties afzonderlijke categorieën van geneesmiddelen?
Nee. Een pen kan een apparaat zijn dat wordt gebruikt om een medicijn met een injectie toe te dienen. Een wetenschappelijk bruikbaar beschrijving moet eerst de werkelijke productsoort en de toedieningsroute aangeven, en pas daarna het apparaat. Het woord „pen” zelf geeft niet voldoende informatie over de inhoud, de formulering, de regelgeving of de bewijzen.
Aanvullende bewijzen voor apparaten vereisen een passende validatie.
De toedieningsapparatuur kan zodanig worden ontworpen dat het de comfort, de herhaalbaarheid of de gebruiksgemak verbetert.
Deze eigenschappen vereisen ook passende onderzoeken.
De beoordeling van het apparaat kan betrekking hebben op de nauwkeurigheid van de dosering, de conformiteit met de formulering, de betrouwbaarheid, de mechanische eigenschappen en de bruikbaarheid in een bepaalde populatie.
Dit zijn vragen die anders zijn dan de farmacologische activiteit van het molecuul zelf.
Een peptide kan biologische activiteit vertonen, terwijl het toedienende systeem eigen technische problemen kan opleveren. Tegelijkertijd bewijst een professioneel ontworpen en comfortabel apparaat niet dat de ongecontroleerde stof in zijn binnenste klinische voordelen oplevert.
Het volledige product moet dus in beide dimensies worden beoordeeld.
Verontreiniging is niet hetzelfde als een farmacologisch ongewenst effect.
In de veiligheidsanalyse moet de biologische werking van de werkzame stof worden afgebakend van de risico's die voortvloeien uit de kwaliteit van het product of de wijze waarop het wordt toegediend.
De werkzame stof kan bijwerkingen veroorzaken door haar beoogde of onbedoelde farmacologische werking.
Verontreiniging vormt een andere vorm van gevaar.
Een onjuiste concentratie van de actieve stof is het volgende probleem.
Chemische degradatie, aggregatie of problemen met de preparatie vormen de volgende afzonderlijke risicoklassen.
De CDC vermeldt bloedoverdraagbare infecties en uitbraken van bacteriële of schimmelinfecties als mogelijke gevolgen van gevaarlijke injectiepraktijken. [11]
Dit zijn gevaren die samenhangen met de toedieningsprocedure. Ze bewijzen niet dat elk peptide op zichzelf infecties veroorzaakt.
In een praktische veiligheidsanalyse is het dus de moeite waard om drie vragen te stellen: wat voor risico bestaat er bij de deeltje zelf, wat voor risico bestaat er bij de kwaliteit van het geproduceerde preparaat en wat voor risico bestaat er bij het proces van de levering ervan?.
Het samenvoegen van al deze problemen in één algemene termijn, „peptidhoudend risico”, maakt het moeilijk om te begrijpen wat de gegevens daadwerkelijk aantonen.
De productonderzoeken hebben verschillende soorten kwaliteitsproblemen aangetoond.
In één gerichte studie werden producten met semaglutide die door geselecteerde illegale online apotheken werden aangeboden, geanalyseerd. De onderzoekers ontvingen drie gekochte producten in flacons, maar drie pogingen om penicilline te kopen eindigden in het niet doordat het product niet werd geleverd. [12]
De analyse van de ontvangen flessen toonde aan dat de hoeveelheid actieve stof hoger was dan de opgegeven waarden op de etiketten en dat endotoxinen aanwezig waren. [12]
Gelijkertijd hebben onderzoekers gemeld dat er geen levende micro-organismen in de onderzochte monsters werden aangetroffen.
Deze resultaten tonen aan waarom verschillende kwaliteitsonderzoeken niet als vervangende onderzoeken kunnen worden beschouwd.
Het ontbreken van levende micro-organismen maakt het resultaat betreffende endotoxinen niet ongeldig, omdat het onderzoek naar de groei van micro-organismen en het onderzoek naar endotoxinen betrekking hebben op andere soorten risico's.
De omvang van het onderzoek moet ook worden meegenomen. Een klein, doelbewust geselecteerd productgroep werd geanalyseerd.
Dit maakt het niet mogelijk om de frequentie van kwalitatieve problemen bij alle peptidenproducten, online apotheken of in landen te bepalen.
Het onderzoek toont echter aan dat er verschillende soorten discrepanties mogelijk zijn en dat het detecteren daarvan verschillende analytische methoden vereist.
Reinheid, steriliteit, endotoxinen, identiteit en inhoud zijn afzonderlijke parameters.
De zuiverheidscijfer van de chromatografie beschrijft het resultaat dat wordt verkregen met een bepaalde analytische methode.
Het bevestigt niet zelfstandig de steriliteit.
Het vertoont geen tekort aan endotoxinen.
Het hoeft niet te bevestigen dat de juiste hoeveelheid actieve stof aanwezig is.
Het zelfstandig kan ook geen volledige moleculaire identiteit of klinische bruikbaarheid van het eindproduct bevestigen.
Net als het negatieve resultaat van het onderzoek naar de groei van micro-organismen bevestigt dit niet de chemische identiteit of de juiste hoeveelheid van de actieve stof.
Een onderzoek naar gekochte producten met semaglutide laat zien waarom verschillende tests verschillende eigenschappen van dezelfde monster kunnen onthullen [12].
Het certificaat van analyse, oftewel de COA, moet dus worden geïnterpreteerd in overeenstemming met de daadwerkelijke omvang ervan.
Het is belangrijk welke methoden zijn gebruikt, welke partij is onderzocht, of het monster kan worden gekoppeld aan het geleverde product en welke precieze parameters zijn gemeten.
Een enkel positief resultaat met betrekking tot de zuiverheid is geen vervanging voor een volledige beoordeling van de kwaliteit van het product of de veiligheid van de toepassing ervan bij mensen.
Betekent een hoog zuiverheidspercentage een juiste hoeveelheid actief peptide?
Nee. De relatieve en de kwantitatieve concentratie van de actieve stof zijn afzonderlijke analytische parameters. Bij het onderzoek naar semaglutide-producten die online zijn gekocht, werd vastgesteld dat de hoeveelheid actieve stof groter was dan de waarden die op de etiketten waren vermeld. [12] Het zuiverheidsresultaat moet derhalve samen met de gebruikte methode en andere kwantitatieve gegevens worden geïnterpreteerd.
Betekent het ontbreken van gistgroei een afwezigheid van endotoxinen?
Nee. Dit zijn twee verschillende metingen. In een onderzoek naar producten met semaglutide werd endotoxine aangetroffen, ondanks het niet detecteren van levende micro-organismen in de onderzochte monsters. [12] Een negatief resultaat van één microbiologische test is geen vervanging voor een onderzoek naar endotoxinen of een bredere kwaliteitsbeoordeling.
De opslag en behandeling van het product zijn afhankelijk van de specifieke formulering.
De stabiliteit hangt ook af van het daadwerkelijke preparaat en de verpakking.
Peptiden en hun formuleringen kunnen onderhevig zijn aan chemische degradatie, aggregatie en andere fysieke veranderingen, afhankelijk van de samenstelling en de omgevingsomstandigheden.
Het uiterlijk van het product zelf maakt het niet mogelijk om te bepalen of het nog steeds voldoet aan de vereiste parameters.
CDC wijst erop dat de manier waarop het product wordt bereid zowel de steriliteit als de fysieke of chemische stabiliteit kan beïnvloeden. [11]
De bredere wetenschappelijke conclusie is dat de bewijzen betreffende de molecule zelf de problemen die verbonden zijn aan de specifieke formulering niet elimineren.
De vereisten voor opslag en behandeling moeten derhalve voortvloeien uit betrouwbare informatie over een specifiek, adequaat gedefinieerd product.
De universele internetregel, die zogenaamd betrekking zou hebben op „alle peptydhoudende formuleringen”, zou potentieel belangrijke verschillen tussen de formuleringen negeren.
Waarom peptyden niet als alternatief kunnen worden gebruikt
Het feit dat twee producten een molecule met dezelfde naam bevatten, is nog maar het begin van de vergelijking.
De toedieningsweg, de formulering, de blootstellingsprofiel, de populatie, het eindpunt van de studie, het apparaat en de observatietermijn kunnen invloed hebben op de mate waarin de resultaten kunnen worden overgezet van het ene product naar het andere.
De naam van de molecule zelf is nog maar het begin
Een betrouwbare vergelijking moet rekening houden met de werkzame stof, de formulering, de toedieningsweg, de populatie, het eindpunt en de observatietijd.
Als een van deze elementen daadwerkelijk anders is, kunnen de bewijzen indirect zijn.
Een grootscheeps onderzoek kan de effectiviteit van een plaatselijk product niet direct bevestigen als het niet wordt onderzocht of het door de huid kan doordringen of het effect op het aangewezen plaatselijke eindpunt heeft.
De orale studie bepaalt niet het concentratieverschil over de tijd voor de referentieformule.
Een experiment met intraveneuze toediening bepaalt niet automatisch de blootstelling na subcutane toediening.
Een biologisch plausibele mechanisme kan de aanvang van onderzoek naar een nieuwe formulering rechtvaardigen, maar vervangt niet de ontbrekende metingen.
Dit betekent niet dat elke productverandering altijd een identiek onderzoeksprogramma vereist vanaf het begin. Het betekent wel dat het overdragen van conclusies een passende bewijsstroom vereist, en niet alleen de gemeenschappelijke naam van een bestanddeel.
Lokale resultaten moeten lokale resultaten blijven
Een onderzoek naar een plaatselijk product kan waardevolle informatie leveren over rimpels, vochtinbrenging, de huidconditie of de lokale tolerantie, zonder dat er tegelijkertijd een grootschalig effect wordt waargenomen.
Het onderzoek naar tetrapeptide-68 is een voorbeeld van een relatief klein onderzoek naar een specifieke formulering in een bepaald anatomisch gebied en gedurende een bepaalde observatietijd. [4]
Het ontbreken van waargenomen reacties in een klein onderzoek bevestigt niet de volledige algemene veiligheid of uitsluit de mogelijkheid van zeldzame plaatselijke reacties.
De regel werkt ook in de andere richting.
Ongevraagde effecten die verband houden met een systemische blootstelling mogen niet automatisch met dezelfde frequentie worden toegeschreven aan een lokale formulering, tenzij een vergelijkbare systemische blootstelling is aangetoond.
Een effectieve preparaat betekent niet automatisch een product dat gericht is op de hersenen.
De aanvoerkanaal wordt vaak gepresenteerd alsof het gebruik ervan zelf een directe toegang van de stof naar de hersenen bewijst.
Dit gevolgtrekking ontstaat niet uit de weg zelf.
Het preparaat kan een klinisch significante systemische werking veroorzaken.
In het onderzoek naar glucagon werd de terugkeer van de glucoseconcentratie na een intraveneuze toediening van de stof beoordeeld. [3] De directe toediening van glucagon aan het neurologische doelwit werd niet onderzocht.
Aanstellingen over de blootstelling van het brein vereisen studies die juist zijn ontworpen om een dergelijke doellocatie te evalueren.
De bloedconcentratie, de hormoonreactie, de gedragsverandering en de directe meting van de stof in het centrale zenuwstelsel zijn verschillende soorten bewijzen.
Het vergelijken van formuleringen vereist geschikte resultaten
Een goed onderzoek dat de toedieningswegen vergelijkt, geeft duidelijk aan welke formuleringen worden onderzocht, de populatie, de meetmethoden voor de blootstelling, indien nodig, de klinische eindpunten, bijwerkingen en de ontbrekende gegevens.
Afhankelijk van het onderzoeksvraagstuk kunnen ook de parameters van het apparaat en zijn bruikbaarheid van belang zijn.
Verscheidene onderzoeksprojecten beantwoorden verschillende vragen.
Een open-label studie naar een verandering van de behandeling, een gerandomiseerd kruisend onderzoek, een farmacokinetische vergelijking en een gerandomiseerd placebo-onderzoek met een plaatselijk middel zijn geen gelijkwaardige vormen van bewijs.
Elk van deze kan waardevolle informatie leveren, maar laat andere gebieden onzekerheid achter.
In de praktijk moet dus een specifiek leveringssysteem worden beoordeeld in relatie tot het beoogde doel ervan.
Injecties mogen niet worden beschouwd als een universele maatstaf voor een grotere effectiviteit.
Net zoals de vorm die geen injectie vereist niet automatisch een lager risico betekent.
Meest gestelde vragen over de routes voor de toediening van peptiden
Maakt het omzeilen van het voedselstelsel het peptide veilig?
Nee. Het omzeilen van de vertering elimineert een van de barrières die invloed hebben op de blootstelling, maar elimineert niet de farmacologische bijwerkingen, kwaliteitsproblemen, verontreinigingen of andere risico's. Bij de beoordeling van de veiligheid moet nog steeds rekening worden gehouden met de specifieke stof, formulering en product.
Betekent dezelfde peptide-naam dezelfde blootstelling?
Nee. De formulering en de toedieningswijze kunnen aanzienlijk bepalen hoeveel onveranderde stof in het bloed terechtkomt, hoe snel deze zich daar bevindt en hoe lang de blootstelling aan de stof aanhoudt. Onderzoek naar orale semaglutide is gebaseerd op een specifieke formulering van de tablet. [1] De overeenstemming van de naam van het bestanddeel is dus belangrijk voor de identificatie van de stof, maar bewijst geen farmacokinetische of klinische gelijkwaardigheid.
Bevat het certificaat voor onderzoeksmateriaal informatie over de geschiktheid ervan voor injectie?
Nee. De analytische karakterisering kan waardevolle informatie over het monster opleveren, maar op zichzelf kan het niet aantonen dat het materiaal een gevalideerde ready-to-use formulering is die bestemd is voor menselijke toediening. De inhoud van de actieve stof, endotoxinen, microbiologische verontreinigingen en andere eigenschappen vereisen afzonderlijke beoordelingen. [12]
Zijn peptidenpreparaten die geen injectie vereisen vrij van bijwerkingen?
Nee. Het ontbreken van een naald elimineert geen bijwerkingen die verband houden met de actieve stof zelf of met andere bestanddelen van de formulering. De informatie van het EMA over glucagon-donorale agenten beschrijft bijvoorbeeld zowel lokale reacties als systemische effecten. [7] Het risico moet dus worden beoordeeld voor het specifieke product en niet alleen op basis van de wijze waarop het wordt toegediend.
Beoordeelt de fles met spray de toedieningswijze?
Nee. De spray beschrijft de manier waarop het product wordt toegediend, niet de plaats waar het moet worden gebruikt. De producten in de spray kunnen worden gebruikt voor de neus, de huid, het haar, de mond of andere plaatsen. Om de juiste toedieningsroute te bepalen, zijn betrouwbare informatie over het specifieke product nodig.
Bevat de verpakking een etiket dat aangeeft dat het product is toegelaten tot het verkeer?
Nee. Het uiterlijk van het apparaat bevestigt niet de authenticiteit van de inhoud ervan of de wettelijke status ervan. Het product kan lijken op een legaal systeem dat gegevens verstrekt, maar de identiteit, de fabrikant, de inhoud en de juridische status moeten onafhankelijk worden vastgesteld.
Betekent een succesvol onderzoek waarbij twee routes voor toediening worden vergeleken, dat de producten identiek zijn?
Nee. Een onderzoek kan vergelijkbare resultaten laten zien op basis van één vooraf gedefinieerd criterium, maar tegelijkertijd ook verschillen in werkingsduur, tolerantie, farmacokinetiek, comfort of andere eigenschappen onthullen. Het resultaat moet worden geïnterpreteerd binnen de grenzen van het eindpunt, de populatie en de formulering die in het onderzoek zijn gebruikt.
Wat voor bewijzen zijn nodig om het bewijs over het peptide van de ene toedieningsweg naar de andere te verplaatsen?
Er is behoefte aan een passende bewijsstukken voor de relatie tussen de werkelijke formuleringen en het bewijs dat moet worden overgelegd. Afhankelijk van de vraag kan dit gegevens over farmacokinetiek, klinische resultaten, veiligheidsinformatie, formuleringseigenschappen of onderzoek naar het apparaat omvatten. De algemene naam van een peptide op zichzelf is niet voldoende om gelijkwaardigheid aan te tonen.
Beperkingen van de bewijsvoering met betrekking tot de vergelijking van de routes van de afgifte van peptiden
Het eerste belangrijke beperking is het brede karakter van de categorieën zelf. Een injectie is niet een standaardvorm van de expositie, net zoals een orale, transdermale of plaatselijke toediening niet een standaard formulering betekent. De onderbouwing moet gerelateerd blijven aan het specifieke onderzochte preparaat.
Een tweede beperking is de afhankelijkheid van de formulering. Een voorbeeld van orale semaglutide toont aan dat een technologie die de absorptie verbetert in principe kan invloed hebben op de afgifte van de stof. [1] Dit succes van één formulering toont echter niet aan dat een vergelijkbare strategie ook bij andere peptiden werkt.
De derde beperking betreft de keuze van het eindpunt. Een vergelijkbaar resultaat volgens één van de vooraf vastgestelde klinische criteria betekent niet automatisch dezelfde farmacokinetiek, werkingssnelheid, tolerantie of bruikbaarheid. Een onderzoek naar de glucagon-expressie in de lever en in de subcutane vetweefselcellen laat deze verschillen goed zien [3].
De vierde beperking is de specifieke populatie van de onderzochte groep. De onderzoeken naar oralt octreotide bestreken een geselecteerde groep patiënten met acromegalie die eerder een behandeling in injecties hadden gekregen. [2] Deze resultaten mogen niet worden gezien als een universele richtlijn voor het overschakelen tussen toedieningsroutes.
De vijfde beperking is het verschil tussen plaatselijke en algemene effecten. Een onderzoek naar een plaatselijk product kan een lokaal effect bevestigen zonder aan te tonen dat er een algemene effect is, maar een algemeen onderzoek toont niet aan dat het product via de huid doordringt in een hoeveelheid die voldoende is om een dergelijk effect te reproduceren. [4]
De zesde beperking is de interpretatie van analytische resultaten. Het detecteren van een peptydisch fragment, een metaboliet of een biologische reactie betekent niet altijd dat er een blootstelling aan het intacte actieve molecuul wordt aangetoond. [5]
Het zevende beperkende element is de identiteit en de kwaliteit van het product. Bewijzen betreffende het toegelaten middel kunnen niet automatisch worden overgezet naar het niet-verbonden onderzoeksmateriaal, de receptverpakking of het online product dat een vergelijkbaar genoemd stof bevat. [6] [7] [8] [9]
Het achtste beperking is de multidimensionaliteit van de kwaliteit. Reinheid, identiteit, inhoud van de actieve stof, steriliteit, endotoxinen, degradatie en stabiliteit zijn verschillende eigenschappen. Een gunstig analytisch resultaat bevestigt niet alle van deze eigenschappen. [12]
De beschikbare gegevens rechtvaardigen ook niet het creëren van een universele rangschikking van de routes voor de toediening van peptiden, van de meest effectieve tot de minst effectieve of van de veiligste tot de meest risicovolle. De bruikbaarheid van een bepaalde route hangt af van de molecule, de formulering, het doel van de toepassing, het expositieprofiel, de beschikbare gegevens en de beoordeling van de voordelen en risico's voor het specifieke product.
Samenvatting
De toedieningsweg is geen klein detail in verband met de verpakking van het product. Het vormt een belangrijk onderdeel van de wetenschappelijke en klinische kenmerken ervan.
De toediening via injectie, oraal, via de huid en via de mondholte plaatst peptiden blootstelling aan verschillende biologische barrières en kan leiden tot andere concentratieprofielen in de tijd, weefselblootstelling, klinische effecten en risico's.
Zelfs een injectie is geen standaardcategorie. De intraveneuze, subcutane en intramusculaire toediening gaat gepaard met verschillende afgifteprocessen, en de formulering kan bovendien invloed hebben op de afgifte en opname.
De orale toediening van peptiden laat het belang van formuleringen bijzonder goed zien. Onderzoeken naar semaglutide wijzen uit dat een effectieve orale toediening kan afhangen van de specifieke technologie en de absorptiemethode die geschikt is voor het specifieke molecuul. [1]
Studies van het rapporterende glucagon tonen een ander belangrijk principe: twee toedieningsroutes kunnen overeenkomstige resultaten bereiken volgens een bepaald klinisch eindpunt, maar tegelijkertijd verschillen ze in werkingssnelheid en tolerantie. [3]
Onderzoek naar plaatselijke producten wijst echter erop dat de lokale en systemische effecten gescheiden moeten blijven. Een crème kan invloed hebben op meetbare huidparameters zonder dat er een systemische blootstelling aan het peptide wordt aangetoond. [4]
Deze mate van voorzichtigheid geldt ook voor toegelaten geneesmiddelen, onderzoeksmaterialen, receptverpakkingsmiddelen en toedieningsapparaten.
De bewijzen betreffende het toegelaten product zijn gerelateerd aan de specifieke formulering en de toedieningswijze. [6] [7] Onderzoekstermijnen, informatie over de analytische zuiverheid of een bekende uitstraling van het apparaat zijn niet voldoende om een overeenstemming met dit product aan te tonen.
Ook de kwaliteit moet op meerdere niveaus worden beoordeeld. De chemische zuiverheid, de inhoud van de actieve stof, de steriliteit, het voorkomen van endotoxinen, de stabiliteit en het functioneren van het apparaat zijn niet hetzelfde [11] [12]
Daarom zijn verklaringen zoals „injecties werken beter”, „peptide-receptoren bereiken de hersenen rechtstreeks”, „peptide-producten die op de huid worden aangebracht werken net zo goed als injecties”, „orale peptide-producten kunnen niet werken” of „dezelfde peptide-producten werken op dezelfde manier, ongeacht de toedieningsweg” te breed om ze als conclusies gebaseerd op bewijzen te beschouwen.
De wetenschappelijk meest gegronde benadering is specifiek voor het specifieke product.
De actieve stof, formulering, toedieningsweg, apparaat moeten gezamenlijk worden geanalyseerd, indien relevant, de farmacokinetische expositie, het klinische eindpunt, de populatie die wordt bestudeerd, veiligheidsgegevens en de regelgevende status.
De gemeenschappelijke naam van een peptide kan een goed excuus zijn om te vragen of de twee formuleringen vergelijkbaar zijn.
De naam zelf kan echter geen antwoord geven.
Disclaimer
Het artikel heeft uitsluitend educatieve en wetenschappelijke informatieve waarde. Het vormt geen medisch advies, aanbevelingen voor het voorschrijven van medicijnen, het injecteren, het herstellen van de concentratie, het omrekenen van doses tussen de toedieningsroutes, het gebruik van apparatuur, het bewaren of instructies voor het gebruik van enig peptide, medicijn, onderzoeksmateriaal, receptuurproduct, injectieproduct, injectieproduct voor toediening, injectieproduct voor mondinname of plaatselijk gebruik.
De toedieningsroutes en formuleringen mogen niet worden beschouwd als alternatieven alleen omdat de producten dezelfde of vergelijkbare werkzame stof bevatten. De bewijzen betreffende het toegelaten geneesmiddel mogen niet automatisch worden overgezet naar onderzoeksmaterialen, receptplichtige preparaten, producten die niet voor het publiek toegelaten zijn of producten die op een andere manier worden toegediend.
Informatie over het toedienen, bewaren, verwerken en gebruiken van het product en de apparatuur moet afkomstig zijn uit de relevante documentatie van het specifieke product en van deskundig personeel voor de gezondheidszorg, en niet uit algemene online instructies over peptiden.
Referenties
- Buckley, S. T., Bækdal, T. A., Vegge, A., Maarbjerg, S. J., Pyke, C., Ahnfelt-Rønne, J., Madsen, K. G., Schéele, S. G., Alanentalo, T., Kirk, R. K., Pedersen, B. L., Skyggebjerg, R. B., Benie, A. J., Strauss, H. M., Wahlund, P. O., Bjerregaard, S., Farkas, E., Fekete, C., Søndergaard, F. L., … Knudsen, L. B. (2018). Transcelulaire absorptie van een derivatiseerd glucagon-achtige peptide-1-receptoragonist in de maag. Science Translational Medicine, 10(467), Artikel eaar7047. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar7047
- Melmed, S., Popovic, V., Bidlingmaier, M., Mercado, M., van der Lely, A. J., Biermasz, N., Bolanowski, M., Coculescu, M., Schopohl, J., Racz, K., Glaser, B., Goth, M., Greenman, Y., Trainer, P., Mezosi, E., Shimon, I., Giustina, A., Korbonits, M., Bronstein, M. D., … Strasburger, C. (2015). Veiligheid en werkzaamheid van orale octreotide bij acromegalie: resultaten van een multicenter fase III-onderzoek. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(4), 1699–1708. https://doi.org/10.1210/jc.2014-4113
- Rickels, M. R., Ruedy, K. J., Foster, N. C., Piché, C. A., Dulude, H., Sherr, J. L., Tamborlane, W. V., Bethin, K. E., DiMeglio, L. A., Wadwa, R. P., Ahmann, A. J., Haller, M. J., Nathan, B. M., Marcovina, S. M., Rampakakis, E., Meng, L., Beck, R. W., & T1D Exchange Intranasal Glucagon Investigators (2016). Intranasale glucagon voor de behandeling van insuline-geïnduceerde hypoglykemie bij volwassenen met type 1 diabetes: een gerandomiseerde crossover-noninferioriteitsstudie. Diabetes Care, 39(2), 264–270. https://doi.org/10.2337/dc15-1498
- Lee, S. G., Kang, S. M., & Kang, H. (2024). Vermindering van rimpels met tetrapeptide-68 in een O/W-formule: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Farmaceutische producten, 16(8), Artikel 987. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics16080987
- Iwai, K., Hasegawa, T., Taguchi, Y., Morimatsu, F., Sato, K., Nakamura, Y., Higashi, A., Kido, Y., Nakabo, Y., & Ohtsuki, K. (2005). Identificatie van voedselafgeleide collageenpeptiden in menselijk bloed na orale inname van gelatinehydrolysaat. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 53(16), 6531–6536. https://doi.org/10.1021/jf050206p
- Europees Geneesmiddelenbureau. (n.d.). Rybelsus: Europees openbaar beoordelingsrapport. Gehaald op 20 september 2026, van Rybelsus: Europees openbaar beoordelingsrapport
- Europees Geneesmiddelenbureau. (n.d.). Baqsimi: Europees openbaar beoordelingsrapport. Gehaald op 20 september 2026, van Baqsimi: Europees openbaar beoordelingsrapport
- U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). De bezorgdheid van de FDA over niet-goedgekeurde GLP-1-medicijnen voor gewichtsverlies. Gehaald op 20 september 2026, van De bezorgdheid van de FDA over niet-goedgekeurde GLP-1-medicijnen voor gewichtsverlies
- U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Het begrijpen van de risico's van gecombineerde medicijnen. Gehaald op 20 september 2026, van Het begrijpen van de risico's van gecombineerde medicijnen
- U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Definitie van combinatieproducten: Soorten combinatieproducten. Gehaald op 20 september 2026, van Definitie van combinatieproducten: Soorten combinatieproducten
- Centra voor de Controle en Preventie van Ziekten. (2024, 26 maart). Het voorkomen van onveilige injectiepraktijken. Het voorkomen van onveilige injectiepraktijken
- Ashraf, A. R., Mackey, T. K., Vida, R. G., Kulcsár, G., Schmidt, J., Balázs, O., Domián, B. M., Li, J., Csákó, I., & Fittler, A. (2024). Analyse van de kwaliteit en veiligheid van semaglutideproducten die door online verkopers zonder recept worden verkocht: markttoezicht, inhoudsanalyse en studie naar de evaluatie van productaankopen. Journal of Medical Internet Research, 26, Artikel e65440. https://doi.org/10.2196/65440