Peptidimpfstoffe p53 – was sie sind, Mechanismen der Immuntherapie, klinische Studien und Einschränkungen der wissenschaftlichen Evidenz

Peptidimpfstoffe gegen p53 sind experimentelle Präparate, die in Studien zur Immuntherapie von Krebs eingesetzt werden, deren Ziel es ist, die immunologische Reaktion zur Erkennung des Proteins p53 zu stimulieren. Diese Bezeichnung bezieht sich nicht auf eine einzelne Substanz, eine einzelne Aminosäuresequenz oder ein standardisiertes Medikament. Veröffentlichte Ansätze umfassen synthetische Peptidmischungen sowie dendritische Zellen, die aus ausgewählten peptischen Antigenen hergestellt wurden. Jede dieser Methoden erfordert eine separate Beschreibung und Bewertung der wissenschaftlichen Evidenz. [1] [2]

Die wichtigste Unterscheidung betrifft die Auslösung einer immunologischen Reaktion und die Verbesserung der klinischen Ergebnisse. Die Impfung kann zu einer erkennbaren Aktivität von T-Lymphozyten führen, die auf p53 reagieren, ohne gleichzeitig eine Verringerung des Tumors, die Verhinderung von Rezidiven oder eine Verlängerung der Überlebenszeit zu bewirken. Diese Unterscheidung sollte sowohl die Terminologie als auch die Interpretation der Untersuchungsergebnisse prägen.

Was sind p53-Peptidimpfstoffe? Namen, Synonyme und Identität

Der Ausgangspunkt ist die Unterscheidung zwischen dem molekularen Ziel und der untersuchten Intervention. TP53 ist ein Gen, p53 ist ein von ihm kodiertes Protein, und der Antigenepeptid ist ein ausgewähltes Fragment der Proteinsequenz oder, in einigen Strategien, eine verwandte Sequenz, die zur Auslösung einer bestimmten Immunantwort ausgewählt wurde.

Die Impfung ist hingegen ein komplettes experimentelles Präparat. Es handelt sich um vier verschiedene Begriffe, selbst wenn die Publikation eine ähnliche Terminologie verwendet.

In der Onkologie ist Präzision von besonderer Bedeutung, wo das gleiche Protein Gegenstand von Studien zur Impfung, Regulierung mittels kleiner Moleküle, Geninterventionen und konstruierten intramuskulären Peptiden sein kann.

Auch der Begriff „Impfstoff” erfordert einen entsprechenden Kontext. In den untersuchten Studien zielten die Wissenschaftler normalerweise darauf ab, die Immunantwort in Verbindung mit einer bestehenden Krebskrankheit zu beeinflussen, und nicht darauf, eine Infektionskrankheit zu verhindern.

Die Studien betrafen daher therapeutische Immunisierung oder klinische Situationen nach einer operativen Behandlung eines Tumors und nicht die routinemäßigen präventiven Impfungen gesunder Menschen.

Diese Unterscheidung verändert die Art und Weise, wie die Ergebnisse bewertet werden. Die Produktion von antigen-spezifischen T-Zellen ist ein frühes Stadium der Forschung, während die Verringerung der Rezidivzahlen oder die Verbesserung der Überlebensrate separate klinische Fragestellungen darstellen.

p53 ist ein Protein, das durch das Gen TP53 kodiert wird. In den untersuchten Studien stellt es den Zielpunkt der Erkennung durch das Immunsystem dar, während der Begriff „Peptidimpfstoff” eine der Möglichkeiten beschreibt, antigene Substanzen dem Immunsystem darzustellen.

Das Protein p53 und die Impfung, die ausgewählte p53-ähnliche Sequenzen enthält, sind nicht dasselbe Substrat.

In der Literatur werden unter anderem die folgenden Begriffe verwendet:

• p53-synthetische Langpeptid-Impfstoff – Impfstoff, der synthetische Langpeptide aus p53 enthält;
• p53-SLP – Abkürzung, die sich auf Impfstoffe bezieht, die auf langen synthetischen Peptiden basieren;
• Wildtyp-p53-Peptidimpfstoff – eine Impfstoff-Peptid, die die Sequenz des Wildtyp-p53 verwendet;
• p53-peptid-pulsierte dendritische-Zell-Impfung – Impfstoff aus dendritischen Zellen, die mithilfe von p53-Peptiden hergestellt wurden.

Zusätzliche Begriffe haben Bedeutung. Zum Beispiel wurde in einer Studie zur Darmkrebsbehandlung zehn aufeinanderfolgende lange Peptide verwendet, während in einer Studie zur Eierstockkrebsbehandlung ein ausgewähltes Fragment von p53 in der direkten Peptidformulierung oder in einem Ansatz, der dendritische Zellen verwendete, eingesetzt wurde. [1] [2]

Der Begriff „Therapie, die auf p53 abzielt” ist noch breiter. Er kann Immuntherapien, Interventionen zur Regulierung von p53 und andere Forschungsstrategien umfassen.

Die Veröffentlichung darf nicht als Beweis für peptidbasierte Impfstoffe angesehen werden, nur weil der Titel der Veröffentlichung die Wörter „p53” und „peptid” enthält.

Eine ähnliche Vorsicht ist bei der Suche nach Firmennamen und Patenten erforderlich. Ein Patent kann die vorgeschlagene molekulare Konstruktion oder Erfindung beschreiben, aber es beweist nicht, dass die Lösung effektiv bei Menschen getestet wurde.

Ohne die Patentrechte-Nummer und die definierten Patentansprüche ermöglicht das Wort „p53 peptide patent” nicht, eine bestimmte Impfung zu identifizieren.

Wie werden Peptidimpfstoffe gegen p53 klassifiziert? Ein Peptid, ein Protein, eine Mischung oder eine andere Substanz?

Peptidantigene lassen sich chemisch anhand ihrer Aminosäuresequenzen identifizieren, doch die Identität des Impfstoffs geht über die einzelnen Sequenzen hinaus.

Zwei Formulierung können denselben Epitop verwenden, aber sie können sich hinsichtlich der Trägermaterialien, der Art der Antigenpräsentation, der Komponenten, die die Immunantwort modulieren, und des biologischen Systems unterscheiden, das für die Antigenpräsentation verantwortlich ist.

Diese Unterschiede können sowohl auf die gemessene Immunogenität als auch auf die Art und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse Einfluss haben.

Deshalb wäre es wissenschaftlich unbegründet, für alle peptidhärtigen p53-Impfstoffe einen gemeinsamen Anteil der Antworten anzugeben.

Kurze Epitope und längere aufeinanderfolgende Sequenzen stellen auch unterschiedliche Designlösungen dar.

Ein kurzer Peptid kann stark von der Präsentation einer bestimmten HLA-Zelle abhängen. Eine längere Sequenz kann eine Verarbeitung durch die Zelle erfordern, bevor die entsprechenden Epitope präsentiert werden können.

Die Gesamtlänge allein beweist nicht die Überlegenheit einer dieser Lösungen.

Analog dazu können idiotypische Peptide, die aus einem Antikörper stammen, und Peptide, die direkt von p53 stammen, in einem ähnlichen immunologischen Rahmen diskutiert werden, obwohl sie sich hinsichtlich ihrer Sequenz und des zu erreichenden Erkennungsverhaltens unterscheiden.

Peptidantigene sind Aminosäureketten, aber eine vollständige Interaktion umfasst normalerweise mehr als nur den isolierten Peptid.

Es kann mehrere Sequenzen und Komponenten enthalten, die die Immunantwort unterstützen. In Impfstoffen, die auf dendritischen Zellen basieren, stellen die Zellen, die einer Exposition gegenüber Peptiden ausgesetzt sind, einen wesentlichen Bestandteil des untersuchten Produkts dar. [3]

Das idiotische Vorgehen zeigt, warum die Herkunft der Sequenz wichtig ist.

In einer der frühen Studien wurden acht Peptide aus Regionen verwendet, die die Komplementarität menschlicher Antikörper gegen p53 bestimmen.

Die Bezeichnung dieser Bestandteile als „acht P53-Fragmenten” wäre eine falsche Identifizierung der Interaktion. [4]

Die Struktur und Zusammensetzung der p53-Peptidimpfstoffe – was wurde festgestellt?

Für jedes Prüfpräparat sollte eine nützliche Beschreibung der Identität die Sequenz des Proteins und seine Position im Vergleich zum Referenzprotein p53 umfassen, Angaben zur Verwendung einer wildtypischen oder modifizierten Sequenz, die Anzahl der Peptide in der Mischung, die Menge jedes einzelnen Proteins sowie Hilfskomponenten für die Immunantwort oder zur Antigenlieferung enthalten.

Bei Zellprodukten sind zusätzliche Informationen erforderlich, wie zum Beispiel die Quelle der Zellen, die Herstellungsverfahren, die Art der Antigen-Einfügung und die entsprechenden Qualitätsanforderungen.

Diese Daten sind notwendig, um die Ergebnisse zu reproduzieren, und nicht nur, um dem Präparat einen komfortablen Namen zu geben.

Die Aminosäurerestezeichen, wie 264–272, zeigen die Bedeutung der Stammsequenz und des zugrunde liegenden Zahlensystems an.

Dieser Code beschreibt den Bereich eines größeren Proteins. Er stellt weder eine eigenständige Aminosäuresequenz dar noch ist er ein Beweis dafür, dass der Krebs eines bestimmten Patienten einen bestimmten Epitop aufweist.

Die Impfung kann einen richtig synthetisierten Fragment enthalten, und dennoch treten biologische Barrieren auf, die mit der Verarbeitung, der Präsentation und der Erkennung des Antigenes zusammenhängen.

Molekulare Genauigkeit ist Voraussetzung für eine mechanistische Interpretation, garantiert jedoch keine Wirksamkeit.

Es gibt keine einzige aggregierte Formel oder eine einzige Teilchenmenge, die die gesamte Kategorie der p53-Peptidimpfstoffe beschreibt.

Reproduzierbare Identifizierung erfordert die Angabe einzelner Sequenzen, ihrer Länge, Modifikationen, der Proportionen der Peptide, der Bestandteile der Formulierung sowie gegebenenfalls der Charakterisierung des zellulären Präparats.

Diese Details entscheiden darüber, ob zwei Studien vergleichbare Materialien analysierten.

In einer Studie zur Eierstockkrebsbehandlung wurde ein Fragment des Wildtyp-Proteins p53 verwendet, das die Restsequenzen 264–272 umfasst, bei Patientinnen ausgewählt, die aufgrund der Anwesenheit von HLA-A2.1 ausgewählt wurden.

Die Peptidformulierung wurde mit dendritischen Zellen verglichen, die mit einem Peptid hergestellt wurden, und der Protokoll beinhaltete auch eine zusätzliche immunmodulierende Intervention.

Die Nummer des Fragmentes identifiziert den Bereich des Stammproteins. Es handelt sich nicht um eine allgemeine Bezeichnung für ein Produkt, das für alle p53-Impfstoffe verwendet werden kann. [2]

In der Studie zu Kopf- und Halskrebs wurden zwei modifizierte p53-Peptide aus HLA-Klasse I eingesetzt, wobei die Gruppen sich hinsichtlich der Verwendung der Hilfsproteine unterschieden.

Die Modifikation der Sequenz und die Einbeziehung von Hilfsetiketten waren gezielte Elemente des Projekts.

Eine Zusammenfassung, die sich auf den Ausdruck „Peptid p53” beschränkt, würde die für die Interpretation des Experiments entscheidenden Unterschiede verbergen. [3]

Die Formulierungen langer Peptide unterschieden sich ebenfalls zwischen den Studien.

In einer früheren Publikation über Eierstockkrebs wurden zehn überlappende Peptide beschrieben, während in einer späteren zusammengeführten Studie neun verwendet wurden.

Daher sollten die Beweise dem tatsächlichen Protokoll zugeschrieben werden und nicht ausschließlich deshalb, weil beide Veröffentlichungen den Begriff p53-SLP verwenden. [5] [6]

Studien zu peptischen Impfstoffen p53 – Beweise bei Menschen, Tieren und im Labor

Publikationen über Menschen sollten als Sammlung von separaten, frühen Forschungsprogrammen betrachtet werden, und nicht als ein zusammengefasstes klinisches Studienprogramm.

Sie unterschieden sich in den Zielen, den Patientenzahlen, den Antigenpräparaten und den zugehörigen Interventionen.

Die gemeinsame Beobachtung, dass man die Immunantwort messen kann, eliminiert diese Unterschiede nicht.

Es beweist auch nicht, dass die Größe der Labortestantwort den klinischen Verlauf eines bestimmten Patienten vorhersagt.

Bei der Vergleiche der Ergebnisse muss zunächst festgelegt werden, wie viele Patienten in die Studie aufgenommen wurden, wie viele tatsächlich eine Intervention erhielten und von wie vielen verfügbaren Proben zur Bewertung zu bestimmten Zeitpunkten Proben zur Verfügung standen.

Der Verlust von Teilnehmern während der Beobachtung ist bei kleinen onkologischen Studien von besonderer Bedeutung, da eine Verschlechterung des klinischen Zustands oder Änderungen der Behandlung die Anzahl der Personen einschränken können, die für spätere immunologische Beurteilungen zur Verfügung stehen.

Der berechnete Anteil unter den Teilnehmern, die bewertet wurden, kann mathematisch korrekt sein, aber wenn er als Anteil an allen ursprünglich eingeschlossenen Patienten dargestellt wird, kann er irreführend sein.

Studie der Immunantwort bei Menschen

In einer Phase-I/II-Studie zum Darmkrebs bekamen zehn Patienten eine Impfung mit langkettigen Peptiden.

Bei neun wurde eine messbare Reaktion von p53-spezifischen T-Zellen nachgewiesen, und bei sechs von neun untersuchten Patienten blieb die Reaktion mindestens sechs Monate anhaltend.

Diese Ergebnisse bestätigen die Immunogenität unter den Bedingungen der Studie, weisen jedoch keinen Vorteil hinsichtlich der Überlebensrate gegenüber der entsprechenden Kontrollgruppe auf. [1]

In die Studie zur Eierstockkrebsbehandlung wurden 20 Patientinnen eingeschlossen, von denen 18 einer Immunisierung unterzogen wurden.

Die Reaktionen auf die Impfung waren in der Regel lokal begrenzt und von geringer Schwere.

Immunologische Reaktionen wurden bei Patientinnen festgestellt, die die geplanten Impfungen abgeschlossen hatten, jedoch war die Stabilisierung der Erkrankung nur bei zwei von 20 eingeschlossenen Patientinnen das beste gemeldete klinische Ergebnis.

Die Forscher konnten keinen Zusammenhang zwischen der ausgelösten Immunantwort und diesem klinischen Ergebnis feststellen. [5]

In einer weiteren Publikation wurden die späteren klinischen Ergebnisse mit einer historischen Kontrollgruppe verglichen.

Es wurde keine Verbesserung der Reaktion auf die nächste Chemotherapie oder eines für die Krankheit typischen Überlebenszeit beobachtet.

Historische Vergleiche haben ihre Grenzen, aber dieser negative klinische Befund bildet einen wichtigen Kontext für frühere immunologische Beobachtungen.

Eine weitere Beobachtung sollte nicht als vollständig unabhängige Studie zur Wirksamkeit betrachtet werden. [7]

Zellimpfstoffe und kombinierte Therapien

In einer Phase-I-Studie zu Kopf- und Halskrebs wurden dendritische Zellen, hergestellt mit Hilfe von Peptiden, bei 16 Patienten untersucht.

Bei 11 Mäusen wurde eine Zunahme der selbstständigen T-Zellzahlen gegenüber p53 beobachtet, während bei vier Interferon-Gamma-Sekretion festgestellt wurde.

Das berichtete Krankheitsfreiheitsergebnis wurde als vielversprechend eingestuft, doch eine kleine Studie konnte den verursachenden Einfluss der Impfung auf die Überlebensrate im Vergleich zur entsprechenden unbehandelten Kontrollgruppe nicht feststellen. [3]

Eine separate Phase-I/II-Studie zur Behandlung von Eierstockkrebs kombiniert Chemotherapie, Interferon und die p53-SLP-Impfung.

In der Gruppe, die geimpft wurde, wurden starke immunologische Reaktionen im Zusammenhang mit der Impfung beobachtet.

Da die Intervention mehrere aktive Komponenten in kleinen Gruppen umfasste, können weder die Krebsrezidivraten noch die unerwünschten Ereignisse automatisch auf die Peptide selbst zurückgeführt werden. [6]

Nachweise aus Tierstudien und Laboruntersuchungen

Die Untersuchung der idiotypischen Peptide umfasste sowohl Patienten als auch Tiere.

Es wurde eine Reaktion auf die verabreichten Peptide nachgewiesen, aber bei menschlichen Teilnehmern wurde keine Reaktion von T-Lymphozyten, die typisch für p53 sind, beobachtet.

Dies zeigt ein wichtiges Problem der Eigenart: Die Reaktion auf die Bestandteile des Impfstoffs muss nicht unbedingt die Erkennung des gewünschten Krebsantigens bedeuten. [4]

Die Laboruntersuchungen in diesen Programmen umfassten die Phenotypung von Immunzellen, die Bestimmung von Zytokinen und Tests zur Erkennung von Antigene.

Sie helfen zu bestimmen, ob die Intervention den Immunsystem ankurbelt.

Sie können jedoch nicht selbst beweisen, dass die Immunzellen den Tumor erreichen und eine klinisch relevante Kontrolle des Tumors gewährleisten.

Die Wirkmechanismen in peptidbasierten p53-Impfstoffen

Die Antigenpräsentation verbindet das Impfstoffmaterial mit der Immunantwort.

Die Zelle, die das Antigen präsentiert, verarbeitet oder zeigt Peptidefragmente in Verbindung mit HLA-Molekülen auf, und entsprechende T-Lymphozyten können die entstandenen Komplexe erkennen.

Die Wissenschaftler können anschließend Veränderungen in der Anzahl der T-Lymphozyten, die Ausschüttung von Zytokinen oder die spezifische Antigene-Reaktion messen.

Jeder dieser Messungen umfasst jedoch nur einen Teil des mehrstufigen Prozesses.

Damit die immunologische Reaktion den Verlauf des Tumors beeinflusst, müssen die entsprechenden Zellen auch das in dem Körper des Patienten präsentierte Antigen erkennen und die Fähigkeit besitzen, in der Tumormilieu zu funktionieren.

Dies ist einer der Gründe, warum die Überwachung der Immunantwort und die Bewertung der klinischen Ergebnisse zusammengeführt werden sollten.

Die Impfung kann dazu führen, dass sich körpereigene Antigene reaktionsfähige Zellen bilden, ohne dass nachgewiesen werden kann, dass diese Zellen in den Tumor eindringen oder dort funktional bleiben.

Auf der anderen Seite kann das klinische Ergebnis in einer Studie ohne Kontrollgruppe nicht ausschließlich auf das Impfstoffmittel zurückgeführt werden, da der natürliche Verlauf der Erkrankung und die gleichzeitige Behandlung eine Rolle spielen können.

Eine überzeugende Ursachenklärungsstrategie erfordert mehrere übereinstimmende Arten von Beweisen, nicht nur einen einzigen vorteilhaften Biomarker.

Der vorgesehene Mechanismus ist eine Art immunologische Aktivierung.

Peptide liefern die Grundlage für die Präsentation des Antigens und ermöglichen es den T-Lymphozyten, den Peptid-HLA-Komplex zu erkennen.

Je nach Konstruktion der Impfstoff-Verabreichung und der Art der Antigen-Verarbeitung kann die Reaktion nebenunterstützende T-Lymphozyten, cytotoxische T-Lymphozyten oder beide Typen von Zellen umfassen.

Eine länger anhaltende oder umfassendere Immunantwort kann biologisch interessant sein, muss jedoch nicht für den jeweiligen Patienten wirksam gegen das Krebsgeschwür sein. [1] [3]

Die Studien analysieren auch Hindernisse, die das Funktionieren des Immunsystems erschweren.

Im Vergleich zu anderen Methoden der Impfstoff-Verabreichung bei Patientinnen mit Eierstockkrebs führte die Begleittherapie mit Interleukin-2 zu schweren toxischen Wirkungen und zu einer Zunahme der regulatorischen T-Zellen.

Das bedeutet nicht, dass ein bestimmter immunmodulierender Wirkstoff immer denselben Effekt hervorruft.

Es zeigt jedoch, dass zusätzliche Substanzen, die die Immunantwort beeinflussen, sowohl das Sicherheitsprofil als auch die Interpretation des Impfversuchs verändern können. [2]

Stabilisierte Peptide, die p53 nachahmen (stapelierte p53-mimetische Peptide) gehören zu einer anderen mechanistischen Kategorie.

ALRN-6924 wurde als ein Peptid untersucht, das in Zellen eindringen und die Hemmung von p53 durch die Proteine MDM2 und MDMX unterbrechen kann.

Diese Herangehensweise soll die zelluläre Funktion von p53 beeinflussen und nicht eine Immunisierung gegen peptydische Antigene auslösen.

Seine klinischen Ergebnisse können nicht zur Bestätigung der Wirksamkeit peptidhautigen Impfstoffen p53 herangezogen werden. [8]

Begrenzungen der wissenschaftlichen Beweise zu peptidbasierten p53-Impfstoffen

Auch die Unterschiede zwischen den einzelnen Krebsarten beeinflussen die Interpretation.

Die Expression von Krebsgenen, frühere Behandlung, Immunsuppression und der Zustand des Patienten können unterschiedlich sein.

Die nach der Operation untersuchte Antigene-Strategie kann ein anderes klinisches Problem betreffen als die Strategie, die bei fortgeschrittenem Krankheitszustand bewertet wird.

Deshalb sollten die Ergebnisse in ihrem tatsächlichen klinischen Kontext dargestellt werden, anstatt sie auf alle Krebsarten anzuwenden, die eine Veränderung im TP53-Gen enthalten.

Negative und unklare Ergebnisse sind ebenso wichtig wie positive immunologische Messungen.

In einer weiteren Beobachtungsstudie zum Eierstockkrebs wurde keine erwartete Verbesserung der Heilungsergebnisse bei einer späteren Chemotherapie oder eine über die historische Vergleichsgruppe hinausgehende Überlebensrate nachgewiesen.

Dies schließt nicht zwangsläufig die Wirksamkeit jeder alternativen Formulierung oder in einer anderen Population aus.

Dies bedeutet jedoch, dass die Immunogenität allein nicht ausreicht, um eine nachgewiesene Verbesserung des Überlebens zu bestätigen.

Eine nachhaltige wissenschaftliche Interpretation erfordert die Darstellung beider Arten von Ergebnissen.

Die besprochenen Studien bestätigen, dass bestimmte Formulierungen messbare immunologische Reaktionen auslösen können.

Sie bestätigen jedoch nicht die Existenz einer klinisch wirksamen „P53-Impfung”, die bei allen Krebsarten eingesetzt werden kann.

Unterschiede bezüglich der Art des Tumors, des Krankheitsstadions, der HLA-Präferenz, der früheren Behandlung, des Peptid-Designs und der Begleittherapie begrenzen direkte Vergleiche.

Die wichtigsten Fragen betrafen die Frage, ob die Studie über eine entsprechende Kontrollgruppe verfügte, ob das Endziel im Voraus festgelegt war, wie viele Patienten bewertet werden konnten und ob die klinischen Ergebnisse sich verbessert hatten.

Die Häufigkeit der immunologischen Reaktionen sollte einen gemeinsamen Nenner aufzeigen: Patienten, die aufgenommen und behandelt wurden, sowie Personen, die alle Untersuchungen abgeschlossen haben, bilden nicht immer dieselbe Gruppe.

Kleinere Studien in frühen Phasen liefern ebenfalls begrenzte Informationen zu seltenen Nebenwirkungen und langfristigen Ergebnissen.

Das Fehlen schwerer Ereignisse bei einigen Teilnehmern ist unter diesen Bedingungen eine positive Beobachtung, aber sie beweist nicht die allgemeine Sicherheit.

Die Sicherheitsbewertung bezieht sich auf die gesamte Formulierung und den gesamten Behandlungsrahmen.

Diese Übersicht ist eine zielgerichtete narratische Analyse und keine globale Überprüfung der Zulassungsbedingungen oder eine umfassende Liste aller Immuntherapien, die gegen TP53 gerichtet sind.

Die zitierten Studien zu peptidbasierten Impfstoffen beziehen sich auf experimentelle Ansätze.

Patente, Registrierungen für Studien und Veröffentlichungen sollten nicht als Genehmigungen für die Zulassung in die Verkehrskanalen dargestellt werden, und die unbestimmte „p53-Impfung” sollte nicht automatisch Beweismittel für eine andere Konstruktion übernehmen.

Wie interpretieren wir Immunogenität und klinische Ergebnisse?

Der Begriff „Immunogenität” bedeutet, dass die Intervention eine nach einem bestimmten Test erkennbare Immunantwort hervorbrachte.

Es bedeutet nicht automatisch, dass die Antwort ausreichend stark, richtig gerichtet oder nachhaltig war, um den Verlauf einer Krebskrankheit zu ändern.

Zum Beispiel ist die Erkennung einer messbaren Reaktion bei neun von zehn Patienten in einer Studie zur Darmkrebsbehandlung eine wichtige Beobachtung hinsichtlich der Möglichkeit einer Immunantwort.

Das bedeutet jedoch nicht, dass bei neun von zehn Patienten eine tumorreaktive Immunantwort auftrat.

Analog dazu sollte die anhaltende Immunantwort bei sechs der neun untersuchten Patienten nicht als Beweis für sechs anhaltende klinische Remissionen präsentiert werden.[1]

Verschiedene immunologische Tests haben ebenfalls unterschiedliche Bedeutung.

Die Zählung der auf das Antigen reagierenden T-Lymphozyten, die Messung der Interferon-Gamma-Produktion und die Bestätigung der Erkennung tatsächlicher Krebszellen sind nicht gleichwertige Ergebnisse.

Das Ergebnis kann technisch korrekt sein und gleichzeitig auf eine schmale biologische Frage antworten.

Die Berichte sollten die Messmethode, die Probenart, den Messzeitpunkt und den Maßeinheitstyp angeben.

Dies hilft, das Ansteigen der immunologischen Reaktivität von der Bestätigung einer wirksamen Krebskontrolle zu unterscheiden.

Klinische Endpunkte erfordern separate Interpretationsregeln.

Die Stabilisierung der Erkrankung entspricht weder der vollständigen noch der teilweisen Heilung.

Ein Krankheitsfrei-Ergebnis in einer kleinen einarmigen Studie kann die ursächliche Überlegenheit nicht bestätigen, ohne eine entsprechende Vergleichung.

Historische Kontrollgruppen liefern einen Kontext, können jedoch hinsichtlich der Terminologie und der Dauer der Anwendung bestimmter Behandlungsmethoden variieren.

Die überzeugendsten Studien werden die immunologischen Befunde mit einem zuvor ermittelten klinischen Ergebnis kombinieren, um ein Projekt zu entwickeln, das eine verlässliche Bewertung der Ursachenverknüpfung ermöglicht.

Forschungsprioritäten und ungeklärte Fragen

Eine der Prioritäten zukünftiger Forschung ist die Feststellung, welche Antigenekonstrukte konsequent Reaktionen auslösen, die geeignet sind, entsprechende Krebsziele zu erkennen.

Dies erfordert mehr als die Messung der Reaktivität gegenüber dem angegebenen Impfstoffmaterial.

Die Wissenschaftler müssen beurteilen, ob die Immunzellen den natürlich verarbeiteten Antigen erkennen und ob die Biologie des Tumors eine solche Erkennung ermöglicht.

Das Sequenzprojekt, die HLA-Auswahl und die Verwendung von Hilfsepitopen können von Bedeutung sein, aber jede Hypothese muss überprüft werden.

Die nächste Priorität besteht darin, die Wirkung der Impfung von der Wirkung der Begleitmaßnahmen zu trennen.

Chemotherapie, Zytokine und Dendritische Zellpräparate können die Immunantwort und die Toleranz gegenüber der Behandlung verändern.

Studien mit entsprechenden Vergleichsgruppen würden es ermöglichen, festzustellen, ob die Zugabe einer bestimmten peptidbasierten Impfung die Ergebnisse verbessert, über die Effekte der übrigen Bestandteile der Behandlung hinaus.

Solche Projekte würden auch helfen, festzustellen, ob die vielversprechenden Laborergebnisse klinisch relevanten Vorteilen entsprechen.

Langzeitbeobachtung ist sowohl für die Wirksamkeit als auch für die Sicherheit von Bedeutung.

Forschungsarbeiten in den frühen Stadien umfassen oft kleine Gruppen und konzentrieren sich auf Machbarkeit und immunologische Messungen.

Stärker ausgeführte und sorgfältig überwachte Studien sind erforderlich, um seltene Nebenwirkungen, die Dauer der immunologischen Reaktionen, Rückfallmuster und für die Patienten relevante Ergebnisse zu charakterisieren.

Dies sind ungelöste Forschungsfragen und keine Gründe, um voreilig Erfolg oder Misserfolg zu erwarten.

Am häufigsten gestellte Fragen zu den peptischen Impfstoffen p53

1. Bedeuten peptydische P53-Impfstoffe eine einzelne definierte Substanz?

Nein. Dieser Termin beschreibt mehrere experimentelle Formulierungsmuster. Eine Mischung aus langen Peptiden, einem ausgewählten kurzen Epitop und dendritischen Zellen, hergestellt mit Hilfe von Peptiden, kann unter ähnlichen Namen auftreten, obwohl es erhebliche Unterschiede gibt. Daher ist es vor der Zuordnung der Ergebnisse einer Studie zu einem Produkt oder der Vergleiche zweier Studien erforderlich, die genaue Struktur und Formulierung zu identifizieren. [2] In praktischen Beweisplänen sollte jede Formulierung eine eigene Spalte enthalten, die die Anzahl der Peptide, die Sequenzart, ein Adjuvans oder eine Zellplattform sowie die untersuchte Population umfaßt. Andernfalls könnten Leser versehentlich verschiedene Interventionen vergleichen, als ob es sich um ein einheitliches Standardprodukt handele.

2. Was bestätigen die verfügbaren Studien zu p53-Peptidimpfstoffen?

Sie bestätigen die immunologische Aktivität einiger der untersuchten Formulierungen, liefern jedoch deutlich eingeschränkteren Beweismaterial für klinische Vorteile. Eine weitere Beobachtung eines der Programme zur Behandlung von Eierstockkrebs zeigte keinen Verbesserung der Überlebensrate im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe. Daher ist die Immunogenität bestimmter Formulierungen gerechtfertigt und nicht die nachgewiesene allgemeine Methode zur Behandlung von Krebs oder der gemeinsame Nutzen aller Ansätze, die auf p53 abzielen. [7] Die Unterscheidung zwischen immunologischer Aktivität und klinischem Ergebnis ist von grundlegender Bedeutung. Die Untersuchung kann reagierende Zellen erkennen, während eine Studie weiterhin nicht genügend Teilnehmer, Kontrollgruppen oder Beobachtungszeiträume hat, um festzustellen, ob die Impfung die Häufigkeit von Rezidiven, Symptomen oder Überlebensrate verändert hat.

3. Ist die Peptidimpfung p53 tatsächlich das gleiche Protein wie p53?

Nein. Die Peptidimpfung verwendet ein ausgewähltes Antigenmaterial und nicht unbedingt das gesamte Protein. Die Anzahl und die Länge der Sequenzen variieren je nach Konstruktion. Dies ist wichtig, da die Immunantwort von dem präsentierten Material abhängt. Eine Untersuchung eines einzelnen ausgewählten Fragments ist daher kein Experiment, das alle möglichen p53-Antigene umfasst. [5] Das p53-Protein enthält viele potenzielle Antigenregionen, aber die spezifische Impfung stellt dem Immunsystem nur eine ausgewählte Reihe zur Verfügung. Die Auswahl der Sequenzen bestimmt, welche Epitope verarbeitet und präsentiert werden können, weshalb die Ergebnisse nicht auf jeden möglichen Fragment angewendet werden können.

4. Haben peptidbasierte p53-Impfstoffe die Fähigkeit, Krebs bei gesunden Menschen zu verhindern?

Die zitierten Studien betrafen therapeutische Anwendungen oder Situationen nach einer operativen Behandlung bei Personen mit einer Krankheitsgeschichte mit Krebs. Dies ist nicht gleichzusetzen mit der Bestätigung der Prävention bei gesunden Bevölkerungsgruppen. Das bekannte Wort „Impfstoff” bezeichnet nicht automatisch die Zielgruppe. Vor der Interpretation des Behauptens über die Krebsprävention muss die tatsächliche Einbeziehungskriterien in der Studie überprüft werden. [3] Der Begriff „Impfstoff” kann sowohl in präventiven als auch in therapeutischen Studien verwendet werden. Die in den erwähnten Publikationen genannten Populationen und Endpunkte beziehen sich auf die Behandlung von Krebs oder die Nachbeobachtung nach der Behandlung, weshalb die Prävention der ersten Krebserkennung grundsätzlich einen anderen Forschungsprogramm erfordern würde.

5. Bedeutet eine TP53-Mutation automatisch, dass der Patient ein geeigneter Kandidat für die Impfung ist?

Nein. Der alleinige Mutationsstatus selbst belegt weder die Qualifikation noch die Wahrscheinlichkeit einer Antwort. Der Protokoll kann auch von der Antigensequenz, der Expression im Gewebe, der HLA-Präsentation und dem Krankheitskontext abhängen. Die zitierten Studien zur Eierstockkrebsdiagnose verwendeten bestimmte immunologische Kriterien, was zeigt, warum ein einzelner genetischer Befund nicht die vollständige Bewertung gemäß dem Protokoll ersetzen kann. [2] Die klinische Bedeutung einer TP53-Mutation hängt von mehr als der Erkennung einer Mutation in einem Bericht ab. Es ist erforderlich, den genauen Impfantigen, den HLA-Typ, die Expression und die Präsentation des Ziels sowie die in der Studie festgelegten Qualifikationskriterien zu berücksichtigen.

6. Sind Wildtyp-P53-Peptide und Mutations-spezifische Peptide austauschbar?

Nein. Eine Mutation kann die Antigensequenz und die entsprechende Immunantwort verändern. Die Ergebnisse bezüglich des Wildtyp-Peptids sollten diesem Peptid zugewiesen bleiben, solange keine andere Konstruktion geprüft wird. Die genannten Programme, die Wildtyp-Sequenzen verwenden, können die Wirksamkeit gegenüber jeder mutierten patientenspezifischen Sequenz nicht bestätigen, nur weil sie alle mit der TP53-Biologie in Verbindung stehen. [2] Ein Antigen, das für eine Mutation spezifisch ist, kann eine andere Erkennungsmöglichkeit als ein Wildtyp-Antigen bieten. Dies ist eine wichtige wissenschaftliche Unterscheidung, aber die Existenz eines potenziell unterschiedlichen Epitops bedeutet nicht, dass eine Impfung gegen diesen Vorteil klinisch relevant ist.

7. Warum ist der HLA-Typ wichtig?

HLA-Moleküle beeinflussen, welche Peptidfragmente für die Erkennung durch T-Lymphozyten präsentiert werden können. Daher wählte man bei einigen Kurzpeptidstudien Teilnehmer mit einem bestimmten HLA-Typ aus. Dies begrenzt die Möglichkeit, die Ergebnisse zu generalisieren. Ein positives Ergebnis in einer HLA-getrennten Gruppe bestätigt nicht die gleiche Präsentation oder Immunantwort bei Personen mit einem anderen HLA-Profil. [3] Die Einschränkung der HLA-Funktion ist wichtig, da der Peptid in einem geeigneten molekularen Kontext präsentiert werden muss. Eine Studie, die nur einen HLA-Typ umfasst, kann für diese Gruppe wertvolle Informationen liefern, während sie gleichzeitig eine begrenzte Aussage für Personen darstellt, die keinen gleichen Präsentationspfad haben.

8. Was bedeutet die Mischung aus aufeinanderfolgenden langen Peptiden?

Das bedeutet, dass benachbarte synthetische Sequenzen gemeinsame Fragmente desselben Antigenbereiches aufweisen. Diese Lösung bietet viele potenzielle Fragmente für die immunologische Verarbeitung an, anstatt auf einer kurzen Sequenz zu setzen. Eine größere Sequenzabdeckung allein bewirkt jedoch nicht eine bessere Krebskontrolle. Die tatsächliche Formulierung erfordert weiterhin experimentelle und klinische Beurteilung. [1] Überlappende Peptide erhöhen den Bereich der für die Verarbeitung verfügbaren Regionen, garantieren jedoch nicht eine gleichmäßige Präsentation jedes Fragments. Die Zusammensetzung der Mischung, die Verarbeitung durch Antigene präsentierende Zellen und Methoden zur Überwachung der Immunantwort bestimmen, was das Experiment tatsächlich zeigen kann.

9. Sind dendritische Zellen, die mit Peptiden belastet sind, mit freien Peptidformulierungen vergleichbar?

Nein. Die Zellplattform verändert die Art und Weise, wie das Antigen hergestellt und präsentiert wird. Vergleiche müssen die Eigenschaften der Zellen sowie andere Bestandteile der Behandlung berücksichtigen und nicht nur die Identität des Peptids. Ähnliche immunologische Ergebnisse in einer kleinen Studie bestätigen nicht die Ähnlichkeit der Plattformen hinsichtlich Produktion, Sicherheit oder klinischer Langzeitwirksamkeit. [2] Dendritische Zellpräparate führen zu Produktions- und biologischen Varianten, die über die Chemikalie der Peptide hinausgehen. Die Zelllebensdauer, die Reifegrad, die Antigenebelastung und die Verwendung zusätzlicher Substanzen können die Vergleiche mit der nichtzellulären Impfung erschweren.

10. Bewirkt die Antwort im ELISPOT-Test die Zerstörung von Krebszellen?

Nein. ELISPOT kann in den Testbedingungen eine messbare Immunzellenantwort nachweisen, aber sie beweist nicht die Zerstörung des Tumors bei dem Patienten. Der Zugang der Immunzellen zum Tumor, die Erkennung des Ziels und die Hemmung der Reaktion in der Tumormilieu bleiben separate Fragen. Der Immunogenitätswert ist wichtig, aber zur Bewertung der klinischen Wirksamkeit sind auch Bildgebung, Daten über Rezidive und Überleben erforderlich. [1] Der ELISPOT-Test zählt in der Regel die Zellen nach einer Stimulation mit einem bestimmten Signalzelle. Er zeigt nicht direkt die Zerstörung des Tumors an, bestätigt nicht die Migration der Zellen in die tumoröse Gewebe und bestimmt nicht den Einfluss auf das Überleben. Dies erfordert separate Messungen.

11. Beweisen die Stabilisierung der Krankheit die Wirksamkeit des Impfstoffs?

Nein. Die Stabilisierung der Erkrankung kann mehrere Gründe haben, insbesondere bei fehlendem geeigneten Vergleichsgruppen. In einer Studie zum Eierstockkrebs wurde eine begrenzte Stabilisierung der Erkrankung beschrieben, ohne eine eindeutige Verbindung zu der ausgelösten Immunantwort. Die Zuordnung des Effekts der Intervention erfordert ein Design, das ihren Einfluss auf den natürlichen Krankheitsverlauf, frühere Behandlung und die Variabilität der Messwerte von der natürlichen Stabilität der Erkrankung abgrenzt. Selbst die Beobachtung reicht nicht aus. [5] In frühen onkologischen Studien ist die Stabilisierung der Erkrankung eine Beschreibung des Zustands zu einem bestimmten Zeitpunkt der Beurteilung. Ohne eine Vergleichsgruppe ist es schwierig, den Anteil natürlicher Krankheitsvariabilität, früherer Behandlung und der Auswahl der Teilnehmer zu isolieren.

12. Kann die Untersuchung der kombinierten Therapie den unabhängigen Anteil des Peptids bestimmen?

In der Regel nicht, es sei denn, das Studienprojekt trennt die einzelnen Komponenten deutlich voneinander. Chemotherapie, Immunmodulatoren und Impfstoffe können unabhängig voneinander auf die Ergebnisse und die Toxizität einwirken. Eine kleine Studie zur kombinierten Therapie liefert Informationen über die Durchführbarkeit und die biologische Aktivität, aber eine zuverlässigere Zuordnung des Effekts erfordert geeignete Vergleichsgruppen oder ein anderes Projekt, das die Beteiligung des Impfstoffs isoliert. [6] Eine mehrkomponentene Intervention kann erfolgversprechend sein, ohne dass angegeben wird, welcher Bestandteil den größten Beitrag geleistet hat. Die Zuordnung der Ursachen wird zuverlässiger, wenn die Untersuchungsgruppen eine separate Bewertung der Komponenten ermöglichen oder wenn zusätzliche Beweise eine konkrete Erklärung unterstützen.

13. Sind stabilisierte p53-Peptide das gleiche wie peptydbasierte Impfstoffe gegen p53?

Nein. Bezeichnung gestapelt Der Artikel beschreibt die Strategie zur Stabilisierung der Struktur eines Peptids und nicht den Impfmechanismus. ALRN-6924 wurde hinsichtlich der Beeinträchtigung der Interaktionen von Proteinen untersucht, die p53 regulieren, und nicht als Antigeneimpfung. Die Klassifizierung sollte auf dem Mechanismus und der Formulierung der Interventionen basieren und nicht auf der bloßen Verwendung der Wörter „p53” und „Peptid” in der Beschreibung. [8] Die Stabilisierung der strukturellen Struktur eines Peptids ist eine chemische Konstruktionsstrategie, die verschiedenen Zielen dienen kann. Daher erfordern der in Zellen eingedrungene und p53 regulierende Peptid sowie die Antigeneimpfung unterschiedliche Bewertungsrahmen für die Beweisführung, auch wenn die Terminologie teilweise gemeinsam ist.

14. Beweist das Patent, dass das P53-Impfstoff wirkt?

Nein. Patente ersetzen nicht kontrollierte Studien zu klinischen Ergebnissen. Patentansprüche können sich auf Sequenzen, Herstellungsverfahren, Formulierungen oder vorgeschlagene Anwendungen beziehen. Um wissenschaftliche Beweise zu bewerten, muss zunächst die genaue Konstruktion identifiziert werden, anschließend die Experimente nachgegangen und deren Projekt bewertet werden. Die Patentierung oder die erkennbare Firmenbezeichnung sind nicht entscheidend für die Wirksamkeit. Patentdokumente können dabei helfen, vorgeschlagene Sequenzen und technische Lösungen zu identifizieren, aber die Kriterien für die Patentfähigkeit unterscheiden sich von den Standards für die Bewertung klinischer Wirksamkeit. Patenten sollte als Dokument über ein Erfindungsgegenstand behandelt werden, und nicht als Bericht über Behandlungsergebnisse.

15. Kann man die Ergebnisse der Eileiterkrebsuntersuchung auf andere Krebsarten übertragen?

Ohne entsprechende Beweise in einem neuen Kontext nicht. Die Krebsbiologie, die Geschichte der Behandlung, die Präsentation des Antigens und das Stadium der Erkrankung können unterschiedlich sein. Die Existenz separater Programme für Darmkrebs und Kopf- und Halskrebs zeigt, warum jeder klinische Kontext eine Bewertung erfordert, anstatt eine einheitliche Antwort auf jeden mit p53 verbundenen Antigen zu erwarten. [1] [3] Selbst wenn bei Krebsen eine gemeinsame molekulare Merkmalschicht besteht, können ihre immunologischen Umgebungen und Standardtherapien unterschiedlich sein. Generalisierung sollte auf Studien in einem neuen Indikationsbereich basieren und nicht auf einer gemeinsamen Bezeichnung des molekularen Ziels.

16. Beweisen die Erkennung von Bestandteilen der Impfstoffkomposition die Erkennung von p53?

Nein. Es können sich unterschiedliche immunologische Messungen ergeben. In einer Studie zu idiotypischen Peptiden wurde eine Reaktion auf verabreichte Peptide beobachtet, ohne dass die T-Zellen typisch für humanes p53 reagierten. Wissenschaftler müssen daher direkt die Erkennung des Zielantigens untersuchen. Eine Reaktion auf eine Formulierung ist nicht automatisch ein Beweis für die Erkennung des gewünschten Krebsziels. [4] Eine Untersuchung, die auf eine Reaktion auf einen verabreichten idiotypischen Peptid reagiert, muss nicht die Erkennung von p53, der mit dem Krebs in Verbindung steht, nachweisen. Daher sind entsprechend konzipierte Kreuzreaktionstests erforderlich, anstatt die Annahme zu treffen, dass jede Reaktion typisch für ein Antigen den gewünschten Krebsziels entspricht.

17. Welche Studien würden stärkere klinische Belege liefern?

Stärkerer Beweis würde die Durchführung kontrollierter Studien mit dem Ziel einer Verbesserung der für die Patienten relevanten Ergebnisse ermöglichen. Sie sollten die Impfung genau identifizieren, eine qualifizierte Population bestimmen, vor Beginn der Studie die Endpunkte festlegen und die Vorteile und Schäden überwachen. Wiederholte immunologische Aktivität bleibt eine wertvolle unterstützende Information, sollte jedoch nicht als Ersatz für Beweise für eine Verbesserung der Krebskontrolle, des Funktionierens oder Überlebens dienen. Es wäre am besten, wenn spätere Studien eine transparente Charakterisierung der Impfung, eine angemessene Randomisierung sowie eine blind oder objektive Bewertung der Ergebnisse, eine ausreichend lange Beobachtung und eine systematische Überwachung der Sicherheit beinhalten würden. Immunologische Marker sollten dabei helfen, die Ergebnisse zu erklären und nicht deren Bewertung zu ersetzen.

Schlussfolgerungen

Die Beweise zu peptidbasierten p53-Impfstoffen sollten am besten als weitere Forschungsfragen betrachtet werden.

Das erste betrifft die Frage, ob die experimentelle Impfung genau definiert ist.

Zweitens – ob es eine gezielte Immunantwort gegen das Antigen hervorruft.

Drittens – ist diese Antwort in der Umgebung des Tumors erkennbar und biologisch relevant?.

Die letzte und wichtigste Frage lautet, ob die Intervention die für die Patienten relevanten Ergebnisse im Vergleich zu entsprechenden Alternativen verbessert.

Die zitierten Studien beantworteten einen Teil der ersten beiden Fragen bezüglich der ausgewählten Präparate, aber sie lieferten nicht eine universell positive Antwort auf die letzte Frage.

Peptidimpfstoffe gegen p53 stellen eine vielfältige Forschungsgruppe dar.

Bevor man Schlüsse zieht, muss man die Antigeneinheiten, die Formulierung und die zugehörigen Interventionen identifizieren.

Einige Studien zeigen eine Immunaktivierung, während die klinische Wirksamkeit deutlich schwächer bestätigt wird.

Die Trennung der Impfstoffe von Peptiden, die auf die intrazellulären P53-Signalisierungswege wirken, sowie der Patentrechte selbst verhindert die Zusammenführung unzusammenhängender Ergebnisse zu unbegründeten Behauptungen über die Wirksamkeit der Behandlung.

Ausbildung, Medizin und Regulierung

Der Artikel ist ausschließlich wissenschaftlich-pädagogischer Art. Er stellt keine medizinische Beratung, keine Empfehlungen zur Behandlung von Krebs oder keine Anweisungen zur Herstellung, Verabreichung, Verabreichung oder Kombination experimenteller Impfstoffe dar. Die Diagnose und Behandlung von Krebskrankheiten erfordern eine individuelle Bewertung durch qualifizierte Onkologen.

Die beschriebenen p53-Peptidimpfstoffe sind experimentelle Interventionen, und ihre Belege beziehen sich auf bestimmte Formulierungen. Eine erkennbare immunologische Reaktion beweist weder Krebskontrolle, Verlängerung der Überlebensrate noch regulatorische Zulassung. Der rechtliche Status hängt vom Produkt, der Indikation, dem Land und dem Zeitpunkt ab. Eine Veröffentlichung, ein Patent oder eine Eintragung in das Register für klinische Studien stellt selbstverständlich keine Zulassung zur Marktzulassung dar, und die Ergebnisse einer einzelnen Formulierung können nicht automatisch auf andere übertragen werden.

Referenzen

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2. Rahma, O. E., Ashtar, E., Czystowska, M., Szajnik, M. E., Wieckowski, E., Bernstein, S., Herrin, V. E., Shams, M. A., Steinberg, S. M., Merino, M., Gooding, W., Visus, C., Deleo, A. B., Wolf, J. K., Bell, J. G., Berzofsky, J. A., Whiteside, T. L., & Khleif, S. N. (2012). Eine Phase-II-Studie einer gynäkologischen Onkologiegruppe mit zwei p53-Peptid-Impfstoff-Ansätzen: subkutaner Injektion und intravenöse Impulsdendritische Zellen bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko bei Eierstockkrebs. Krebsimmunologie, Immuntherapie, 61(3), 373–384. https://doi.org/10.1007/s00262-011-1100-9
3. Schuler, P. J., Harasymczuk, M., Visus, C., Deleo, A., Trivedi, S., Lei, Y., Argiris, A., Gooding, W., Butterfield, L. H., Whiteside, T. L., & Ferris, R. L. (2014). Phase I dendritischer Zell-p53-Peptid-Impfstoff gegen Kopf- und Halskrebs. Clinical Cancer Research, 20(9), 2433–2444. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2617
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