A p53 peptid alapú vakcinák – mi is azok, az immunterápia mechanizmusa, a klinikai vizsgálatok és a tudományos bizonyítékok korlátai

A p53 peptidvakcinák olyan kísérleti készítmények, amelyeket a daganatimmunoterápia vizsgálataiban alkalmaznak, amelyek célja a p53 fehérje felismerésével kapcsolatos immunválasz ösztönzése. Ez a meghatározás nem egyetlen molekulát, egyetlen aminosavszekvenciát vagy egy standardizált gyógyszert jelent. A közzétett megközelítésekben szintetikus peptidkeverékeket és a választott peptidantigenek felhasználásával előállított dendritikus sejteket is alkalmaznak. Mindezeknek a módszereknek különleges leírásra és a tudományos bizonyítékok értékelésére van szükségük. [1] [2]

A legfontosabb különbség az immunválasz kiváltásában és a klinikai eredmények javításában rejlik. A vakcina képes a p53-ra reagáló T-limfociták kimutatható aktivitását kiváltani, ugyanakkor nem bizonyítja a tumor csökkentését, a betegség visszatérésének megelőzését vagy a túlélés meghosszabbítását. Ez a különbség alapul szolgálhat mind a terminológia, mind a vizsgálati eredmények értelmezésében.

Mi az a p53 peptid vakcina? Névváltozatok, szinonimák és azonosítás

A kiindulási pont az, hogy megkülönböztetjük a molekuláris célokat a vizsgált beavatkozással. A TP53 egy gén, a p53 pedig az általa kódolt fehérje, a peptidhormon pedig egy kiválasztott fehérje-szekvencia vagy – egyes stratégiákban – egy olyan rokon szekvencia, amelyet egy adott immunválaszt kiváltásának céljából választottak ki.

A vakcina azonban egy teljes, kísérleti készítmény. Ezek négy különálló fogalom, még ha a publikáció hasonló terminológiát is használ.

A precizitás különösen fontos az onkológiában, ahol ugyanez a fehérje lehet az alapja a vakcinák fejlesztésének, a kis molekulák alkalmazásának, a génmódosításnak és a belsőleg ható tervezett peptidjeinek kutatásának.

A „szabó” kifejezésnek is megfelelő kontextusban kell lennie. A tárgyalt vizsgálatokban a tudósok általában a meglévő daganatos betegséggel kapcsolatos immunválaszt befolyásolni igyekeztek, nem pedig a fertőző betegség megelőzésére.

A vizsgálatok tehát terápiás immunizációra vagy a műtéti úton elvégzett daganatkezelést követően jelentkező klinikai helyzetekre vonatkoztak, és nem egészséges személyek rutin profilaktikus oltásaira.

Ez a megkülönböztetés megváltoztatja a eredmények értékelésének módját. Az antigénre specifikus T-limfociták előfordulása a vizsgálat korai szakaszában jelentkezik, míg a visszatérő megbetegedések számának csökkenése vagy a túlélés javulása pedig külön klinikai kérdések.

A p53 a TP53 gén által kódolt fehérje. A tárgyalt vizsgálatokban ez az ellenanyag-feldolgozó rendszer célpontja, miközben a „peptid injekció” kifejezés az immunrendszer számára az antigén anyag bemutatásának egyik módját írja le.

A p53 fehérje és a p53-hoz kapcsolódó kiválasztott szekvenciákat tartalmazó vakcina nem ugyanaz az anyag.

A szakirodalomban többek között a következő meghatározásokat találjuk:

• p53 szintetikus hosszú peptidekkel rendelkező vakcina – olyan vakcina, amely p53-szintetikus hosszú peptideket tartalmaz;
• p53-SLP – egy rövidítés, amely a hosszú szintézissel előállított peptidek alapú vakcinákat jelöli;
• Wild-type p53 peptide vaccine – egy olyan vakcina, amely a p53-típustól eltérő változatot alkalmazza;
• p53 peptide-pulsed dendritic cell vaccine – egy p53 peptiddel előkészített dendritikus sejtekből készült vakcina.

A további meghatározások jelentőségüket képviselik. Például a vastagbélrák vizsgálatában tíz egymást követő hosszú peptidet használtak fel, míg a petefészekrák vizsgálatában a p53 kiválasztott fragmentját alkalmazták közvetlen peptidformulációban vagy dendritikus sejtek alkalmazásával. [1] [2]

A „p53-ra irányuló terápiák” kifejezés még szélesebb körű. Lehet, hogy immunológiai megközelítéseket, a p53 szabályozására ható beavatkozásokat és egyéb kutatási stratégiákat foglal magában.

A publikáció nem tekinthető peptidegátló vakcinákra vonatkozó bizonyítéknak kizárólag azért, mert a címe tartalmazza a „p53” és a „peptid” szavakat.

Hasonló óvatossággal kell eljárni a vállalatnevek és szabadalmak keresésekor is. A szabadalom leírhatja a javasolt molekulaszerkezetet vagy a találmányt, de nem bizonyítja, hogy a megoldás hatékonyan tesztelt volt emberekben.

Az engedélyezett szabadalmi szám és a meghatározott szabadalmi záradékok nélkül a „p53 peptide patent” kifejezés nem teszi lehetővé a konkrét vakcina azonosítását.

Hogyan sorolják be a p53 peptidhordozó vakcinákat? Peptid, fehérje, keverék vagy más anyag?

A peptidantigéneket kémiailag azonosítani lehet az aminosav-sorozataik alapján, azonban a vakcina identitása túlmutat az egyes sorozatokon.

Két formuláció ugyanazt az epitotot használhatja, de eltérő szállítási anyagokkal, az antigén megjelenítésének módjával, az immunválaszt szabályozó összetevőkkel és az antigén megjelenítéséért felelős biológiai rendszerrel.

Ezek a különbségek mind az észlelhető immunogenitásra, mind a nemkívánatos események fajtájára és gyakoriságára hatással lehetnek.

Ezért nem lenne tudományosan megalapozott az összes p53 peptidhordozó vakcina esetén egyetlen közös válaszadási arány bemutatása.

A rövid epitópok és a hosszabb egymást követő szekvenciák szintén különböző tervezési megoldásokat képviselnek.

A rövid peptid erősen függhet a meghatározott HLA-molekulákkal történő prezentációtól. A hosszabb szekvencia megkövetelheti a sejttel való feldolgozást, mielőtt a megfelelő epitópot prezentálják.

Sajnos a magán hossz nem bizonyítja egyik megoldás előnyét sem.

Hasonlóképpen, az antitestből származó idiotip peptydot és a p53 közvetlenül származó peptid is hasonló immunológiai koncepció keretében tárgyalható, annak ellenére, hogy a szekvenciájuk és a felismerés szándékolt módja eltérő.

A peptidantigenek aminosav-láncokból állnak, de a teljes beavatkozás általában több mint egy izolált peptidet foglal magában.

Lehet, hogy több szekvenciát és olyan összetevőket tartalmaz, amelyek elősegítik az immunválaszt. A dendritikus sejtek alapú vakcinákban az expozícióra adott peptideknek kitett sejtek jelentik a vizsgált termék lényeges részét. [3]

Az idióta megközelítés azt mutatja be, hogy miért fontos a szekvenciák eredete.

Egy korai vizsgálat során nyolc peptidet használtak, amelyek a p53 elleni emberi antitestek komplementaritását meghatározó régiókból származnak.

Ezeknek az összetevőknek a „p53 nyolc részének” megnevezése lenne a beavatkozás téves azonosítása. [4]

A p53 peptidhordozó vakcinák szerkezete és összetétele – mi állapítottak meg?

A hasznos azonosítási leírás minden vizsgálati készítmény esetében tartalmaznia kell a peptid-szekvenciát és annak a referencia p53 fehérjéhez viszonyított helyzetét, a vad típusú vagy módosított típusú szekvencia alkalmazásáról szóló információkat, a keverékben lévő peptidek számát, az egyes peptidek mennyiségét, valamint az immunválasz elősegítésére vagy az antigén biztosítására szolgáló segédanyagokat.

A sejttermékek esetében további információkra van szükség, mint például a sejtek forrása, a készítési módszer, az antigén beadási módja és a megfelelő minőségi specifikációk.

Ezek az adatok szükségesek a vizsgálati eredmények visszaállításához, és nem csak annak érdekében, hogy a készítménynek egy kellemes nevet adjunk.

Az aminosav-maradványok jelölései, például a 264–272, bemutatják az anyai és a elfogadott numerációs rendszer jelentőségét.

Ez a megjegyzés egy nagyobb fehérje területét írja le. Nem jelent önálló aminosav-láncot, és nem bizonyítja, hogy egy adott beteg rákja egy adott epitotot tartalmaz.

A vakcina tartalmazhat egy helyesen szintézizált fragmentumot, mégis biológiai akadályokat kell szembenéznie az antigén feldolgozása, megjelenítése és felismerése során.

A molekuláris pontosság a mechanista interpretáció feltétele, de nem garantálja a hatékonyságot.

Nem létezik egyetlen összegző modell vagy egyetlen molekulatömeg, amely leírná az összes p53 peptidhordozó vakcina csoportját.

A reprodukálható azonosításhoz szükséges az egyes szekvenciák megadásának, valamint a hosszúságuk, a peptiddíjak módosításának, a formuláció összetevőinek arányának és – adott esetben – a sejtészeti készítmény jellemzőinek meghatározása.

Ezek a részletek meghatározzák, hogy a két vizsgálat összehasonlítható anyagokat elemez-e.

Egy petefészekrák-vizsgálatban a p53 gén egy vad típusú fragmentját alkalmazták, amely a 264–272-es maradékakat tartalmazta az HLA-A2.1 jelenlétének alapján kiválasztott nőknél.

A peptidformulátot dendritikus sejtekkel hasonlították össze, amelyeket peptiddal állítottak elő, és a protokoll tartalmazta az immunmoduláló kiegészítő beavatkozást is.

A fragmentum száma az anyatej fehérje területét jelöli. Ez nem egy általános terméknevezés, amelyet minden p53 vakcina esetében lehet alkalmazni. [2]

A fej- és nyaki rákos megbetegedések vizsgálatában két módosított p53 peptidet alkalmaztak az I. osztályú HLA-k szerint, és a csoportok eltértek a segédpéptidek alkalmazásának módjától.

A szekvencia módosítása és a segédantigének bevonása a projekt célzott elemei voltak.

A „peptyd p53” kifejezésre korlátozott összefoglalás elrejtené azokat a különbségeket, amelyek kulcsfontosságúak a kísérlet értelmezéséhez. [3]

A hosszú peptidek formulációi is eltértek a különböző vizsgálatok között.

A petefészekrákra vonatkozó korai publikációban tíz egymást követő peptidet írtak le, míg a későbbi összehasonlító vizsgálatban kilencet használtak.

Ezért a bizonyítékokat a valódi protokollhoz kell igazítani, és nem csak azért kell összekapcsolni őket, mert mindkét publikáció a p53-SLP kifejezést használja. [5] [6]

A p53 peptid vakcinákra vonatkozó vizsgálatok – bizonyítékok emberekben, állatokban és laboratóriumban

Az emberekkel kapcsolatos publikációkat nem egyetlen, összetett klinikai vizsgálatként kell kezelni, hanem különálló korai kutatási programokként.

Céljaik, a betegpopulációk, az antigén készítmények és a kiegészítő beavatkozások eltértek egymástól.

A közös megfigyelés, hogy meg lehet mérni az immunválaszt, nem szünteti meg ezeket a különbségeket.

Nem bizonyítja továbbá azt sem, hogy a laboratóriumi válasz mértéke előre jelezné egy adott beteg klinikai eredményét.

A mutatók összehasonlításakor először meg kell határozni, hány beteg vett részt a vizsgálatban, hányan kaptak ténylegesen beavatkozást, valamint hogy hány mintát álltak rendelkezésre az egyes időpontokban az értékeléshez.

A résztvevők elvesztése a megfigyelés során különösen fontos a kis onkológiai vizsgálatokban, ahol a klinikai állapot romlása vagy a kezelés módosítása korlátozhatja azokat az embereket, akik későbbi immunológiai értékelésekre rendelkezésre állnak.

A felmérésben résztvevők körében kiszámított arány matematikai szempontból helyes lehet, de félrevezető lehet, ha az eredetileg bevonásra jelentkező összes beteg arányaként jelenik meg.

Az immunválasz vizsgálata embereknél

A vastagbélrák első és második fázisú vizsgálatában tíz beteg kapott egy olyan vakcina adagját, amely hosszú peptideket tartalmazott.

Kilencen kimutatták a p53-ra jellemző saját T-limfociták mérhető választ, és kilencből hat megvizsgált beteg esetében a válasz legalább hat hónapig fennmaradt.

Ezek az eredmények a vizsgálati körülmények között megerősítik az immunogenitást, de nem bizonyítják a túlélésbeli előnyét a megfelelő kontrollcsoporthoz képest. [1]

A petefészekrák vizsgálatában 20 beteg vett részt, közülük 18-at immunizáltak.

A vakcina kapcsán jelentkező reakciók általában helyi jellegűek voltak és enyhe intenzitással jártak.

Az immunológiai válaszokat azoknál a nőknél detektálták, akik befejezték a tervezett oltásokat, azonban a betegség stabilizálódása csak a 20 bevonatkozott nőből kétnél volt a legjelentősebb klinikai eredmény.

A kutatók nem találtak kapcsolatot az okozott immunválasz és a klinikai eredmény között. [5]

A következő publikációban a későbbi klinikai eredményeket összehasonlították a történelmi kontrollcsoporttal.

Nem észlelték a válasz javulását a következő kemoterápia során, vagy a betegségre jellemző túlélési arányt.

A történelmi összehasonlítások korlátozottak, de ez a negatív klinikai eredmény fontos kontextust jelent az előző immunológiai megfigyelésekhez.

A további megfigyeléseket nem lehet teljes mértékben független hatásossági vizsgálatnak tekinteni. [7]

Mobilsejtes vakcinák és kombinált terápiák

Az elsőfokú vizsgálatban, amely a fej- és nyaki rákokat érintette, 16 betegben dendritikus sejteket értékeltünk peptidek felhasználásával.

Az 11-es csoportban megfigyelték a p53-hoz specifikus T-limfociták gyakoriságának növekedését, míg négyen interferon gamma-képződést észlelték.

A jelentett betegségmentes túlélés ígéretesnek minősült, azonban a csekély méretű vizsgálat nem határozta meg a vakcina okozta túlélés hatását a megfelelő, kezelés nélküli kontrollcsoporttal összehasonlítva. [3]

A petefészekrákra vonatkozó első/második fázisú külön vizsgálat a kemoterápiát, az interferon készítményt és a p53-SLP vakcinát kombinálta.

A vakcinázott csoportban erős immunválaszt figyeltek meg a vakcinával kapcsolatban.

Mivel az intervenció több aktív összetevőt is magában foglalt kis csoportokban, a rákos megbetegedésekkel vagy a nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban nem lehet automatikusan egyértelműen összekapcsolni a peptideket. [6]

Állatokból származó bizonyítékok és laboratóriumi vizsgálatok

Az idiotipének nevezett peptidek vizsgálata mind a betegeket, mind az állatokat érintette.

Megfigyeltek választ a beadott peptidekre, de az emberi résztvevőkben nem észlelték a p53-hoz megfelelő T-limfociták választ.

Ez mutatja a sajátosságok fontos problémáját: a vakcina összetevőire adott reakció nem feltétlenül jelenti a szándékos daganatellenes antigén felismerését. [4]

A programokban végzett laboratóriumi mérések magukban foglalták az immunsejtek fenotípusos vizsgálatát, a cytokinok meghatározását és az antigének felismerési vizsgálatát.

Segítenek megállapítani, hogy az intervenció serkentette-e az immunrendszert.

Nem tudják azonban egyedül bizonyítani, hogy az immunsejtek eljutnak a daganatba és klinikailag jelentős tumorellenes hatást biztosítanak.

A p53 peptid vakcinákban vizsgált hatásmechanizmusok

Az antigén prezentációja összekapcsolja a vakcinaanyagot az immunválaszával.

Az antigént megjelenítő sejtek a peptidszálakat HLA-részecskékkel kombinálva dolgozzák fel vagy kihozzák, és a megfelelő T-limfociták felismerhetik az így létrejött komplexeket.

A tudósok majd megfigyelhetik a T-limfociták számának változását, a cytokinok felszabadulását vagy az antigénre adott specifikus válaszokat.

Ezek mindegyike azonban csak egy részét jelenti a sokfázisú folyamatnak.

Az immunválasznak a daganat folyamatára hatnia kell, hogy a megfelelő sejtek felismerjék a beteg szervezetében jelen lévő antigént és képesek legyenek működni a daganat környezetében.

Ez az egyik oka annak, hogy az immunválasz monitorozását és a klinikai eredmények értékelését együttesen kell elvégezni.

A vakcina képes olyan antigénre reagáló keringő sejtek képződését kiváltani anélkül, hogy kimutatható lenne, hogy ezek a sejtek behatolnának a daganatba vagy funkcionálisan ott maradnának.

Másfelől a kontroll nélküli vizsgálatban megfigyelt klinikai eredményeket nem lehet kizárólag a vakcina tulajdonítani, mivel jelentősége lehet a betegség természetes folyamata és a párhuzamos kezelésnek is.

A meggyőző ok-összehasonlító magyarázatnak több megegyező típusú bizonyítékra van szüksége, nem pedig egyetlen előnyös biomarkerről.

A tervezett mechanizmus egyfajta immunológiai aktiválódás.

A peptidek anyagot biztosítanak az antigén prezentálására, lehetővé téve a T-limfociták számára, hogy felismerjék a peptiddal-HLA komplexet.

A vakcina konstrukciójától és az antigén feldolgozási módjától függően a válaszban szereplő segéd T-limfociták, a citotoxikus T-limfociták vagy mindkét típusú sejt is szerepelhetnek.

A hosszabb ideig tartó hatású válasz biológiailag érdekes lehet, de nem feltétlenül hatékony egy adott beteg esetében. [1] [3]

A vizsgálatok az immunrendszer működését akadályozó akadályokat is elemzik.

A petefészekrákos nőknél a vakcina beadásának módjainak összehasonlítása során az interleukin 2-vel végzett kiegészítő kezelés súlyos toxikus hatásokkal és a szabályozó T-limfociták számának növekedésével járt együtt.

Ez nem jelenti azt, hogy az immunmoduláló egyetlen összetevő mindig azonos hatást eredményez.

Ám azt mutatja, hogy a rezisztenciát befolyásoló további anyagok megváltoztathatják a vakcina-próbára vonatkozó biztonsági és értelmezési megközelítéseket is. [2]

Stabilizált p53-szerű peptidek (ragasztott p53-mimetikus peptidek) tartoznak egy másik mechanista kategóriába.

Az ALRN-6924-et olyan peptideként vizsgálták, amely képes behatolni a sejtekbe és megzavarja a p53 gátlását az MDM2 és MDMX fehérjék által.

Ez a megközelítés a p53 belső sejtfunkciójára hatással van, és nem immunizálást idéz elő peptidantigenekkel szemben.

A klinikai eredményei nem szolgálhatnak a p53 peptidhordozó vakcinák hatékonyságának igazolására. [8]

A peptid alapú p53 vakcinákra vonatkozó tudományos bizonyítékok korlátozása

A differenciáknak a rákok között is szerepet játszanak.

A daganatigenek expressziója, a korábbi kezelés, az immunszuppresszió és a beteg állapotának eltérhetősége lehet.

Az operációt követően vizsgált antigénstratégia egy másik klinikai problémát érinthet, mint az előrehaladott betegségben vizsgált stratégia.

Ezért az eredményeket a valós klinikai kontextusban kell bemutatni, ahelyett, hogy azokat az összes TP53-mutációt tartalmazó daganatra alkalmazzák.

A negatív és bizonytalan eredmények épp olyan fontosak, mint a pozitív immunológiai eredmények.

A petefészekrák-program további megfigyelése során nem volt megfigyelhető a későbbi kemoterápia hatásának várható javulása, illetve a betegségre jellemző túlélés a korábbi összehasonlító csoportban.

Ez nem zárja ki végleg minden alternatív formuláció hatékonyságát vagy annak alkalmazhatóságát egy másik populációban.

Ez azonban azt jelenti, hogy az immunogenitás önmagában nem elegendő ahhoz, hogy bizonyított előnyök álljanak fenn a túlélés terén.

A tudományos megközelítésnek az eredmények mindkét típusa bemutatása szükséges.

A tárgyalt vizsgálatok megerősítik, hogy egyes formulációk mérhető immunválaszokat okozhatnak.

Nem erősítik azonban meg az olyan klinikai hatásossággal rendelkező „p53-gyógyszert” létezését, amelyet minden daganat esetén alkalmazni lehet.

A daganat típusával, a betegség stádiumával, az HLA-választással, a korábbi kezeléssel, a peptidprojektel és a kiegészítő terápiával kapcsolatos különbségek korlátozzák a közvetlen összehasonlításokat.

A legfontosabb kérdések az illetően, hogy a vizsgálatban volt-e megfelelő kontrollcsoport, hogy a végpontot előre meghatározták-e, hány beteget lehetett értékelni és hogy javultak-e a klinikai eredmények.

Az immunológiai válaszok aránya általában azt mutatja: a beválasztott, kezelt betegek és az összes értékelést elvégzett személyek nem mindig egyformán képviselik a csoportot.

A korai szakaszban végzett kis vizsgálatok korlátozott információkat szolgáltatnak a ritka mellékhatásokról és a hosszú távú eredményekről is.

A súlyos események hiánya a résztvevők egy részében kedvező megfigyelésnek számít a rendelkezésre álló adatok szerint, de nem bizonyítja a teljes körű biztonságot.

A biztonságossági értékelés az egész készítményre és a kezelés kontextusára vonatkozik.

Ez a felülvizsgálat célja egy irányított narratív analízis, és nem egy globális audit a szabályozási engedélyekre vagy a TP53-ra irányuló összes immunoterápia teljes körű listájára vonatkozóan.

A citált peptidvakcina-vizsgálatok az kísérleti megközelítéseket érintik.

A szabadalmakat, a vizsgálatok bejegyzését és a publikációkat nem szabad forgalomba hozatalra vonatkozó engedélyekként bemutatni, és a nem meghatározott „p53-szkópia” nem szabad automatikusan átvenni a más konstrukcióra vonatkozó bizonyítékokat.

Hogyan kell értelmezni az immunogenitást és a klinikai eredményeket?

Az „immunogenitás” kifejezés azt jelenti, hogy a beavatkozás felismerhető immunválaszt eredményezett egy meghatározott teszttel.

Ez nem jelenti önmagában azt, hogy a válasz elég erős, helyesen irányozott vagy tartós volt ahhoz, hogy megváltoztassa a daganatos betegség folyamatát.

Pl. a vastagbélrák vizsgálatban kilencből tíz betegnél észlelt mérhető válasz fontos megfigyelés a immunválasz előidézhetőségét illetően.

Ez azonban nem jelenti azt, hogy a tíz betegből kilencében jelentkezett tumorválasz.

Ugyanígy, a kilencen megvizsgált beteg közül hatban fennálló immunválasz fennmaradása nem tekinthető bizonyítéknak a hat folyamatos klinikai remisszióval kapcsolatban. [1]

A különböző immunológiai vizsgálatoknak is eltérő jelentősége van.

Az antigént reagáló T-limfociták számítása, az interferon gamma kiválasztásának mérése és a tényleges daganatos sejtek felismerésének igazolása nem egyenértékű eredmények.

Az eredmény technikai szempontból helyes lehet, ugyanakkor megfelelhet egy szűkebb biológiai kérdésnek is.

A jelentéseknek meg kell jelölniük a mérés módszerét, a mintavétel típusát, a mérés időpontját és az együtthatót.

Ez segíti megkülönböztetni az immunreakció növekedését a tumor hatékony kontrolljának bizonyítékától.

A klinikai végpontok esetén különleges értelmezési szabályok vonatkoznak.

A betegség stabilizálása nem egyenértékű a teljes vagy részleges reagálással.

A betegségmentes túlélés egy kis egyoldalas vizsgálatban nem tudja megerősíteni a hatásosságot, ha nem végeznek megfelelő összehasonlítást.

A történelmi kontrollcsoportok kontextust nyújtanak, de eltérhetnek a meghatározott kezelési módszerek időtartamától és alkalmazási idejétől.

A legmeggyőzőbb vizsgálatok összevonják az immunológiai bizonyítékokat a korábban meghatározott klinikai eredményekkel egy olyan projektben, amely lehetővé teszi a bizonyítékok ok-okozati összefüggésének megbízható értékelését.

A kutatási prioritások és a megoldatlan kérdések

A jövőbeli kutatások egyik prioritása annak meghatározása, hogy mely antigénkonstrukciók eredményeznek olyan választéseket, amelyek képesek azonosítani a megfelelő daganatcélokat.

Ez többet igényel, mint a megadott vakcinaanyaggal szembeni reakció mérése.

A tudósoknak meg kell értékelniük, hogy az immunsejtek felismerik-e a természetesen feldolgozott antigént, valamint hogy a tumor biológiai jellemzői lehetővé teszik-e ezt a felismerést.

A sequenszkém projekt, az HLA-választás és a segédepitopok alkalmazása jelentősége lehet, de minden hipotézis ellenőrzést igényel.

A következő prioritás a vakcina hatásának elválasztása a kísérő beavatkozások hatásától.

A kemoterápia, a cytokinok és a dendritikus sejtek készítményei megváltoztathatják az immunválaszt és a kezelés toleranciáját.

A megfelelő összehasonlító csoportokkal végzett vizsgálatok megkönnyítenék annak megállapítását, hogy a konkrét peptidvakcina hozzáadása javítja-e a kezelési program többi elemének eredményeit.

Az ilyen projektek segítenék meghatározni azt is, hogy a jövedelmező laboratóriumi eredmények megfelelnek-e a klinikai szempontból jelentős előnyöknek.

A hosszú távú megfigyelés mind a hatékonyság, mind a biztonság szempontjából fontos.

A korai fázisú vizsgálatok gyakran kis csoportokat foglalnak magukban, és az eljárások megvalósíthatóságára és az immunológiai mérésekre összpontosítanak.

Számos, alaposan monitorozott vizsgálat szükséges a ritka mellékhatások meghatározására, az immunválasz tartósságára, a visszatérő események mintáira és az olyan eredményekre, amelyek fontosak a betegek számára.

Ez nem egyértelmű kutatási kérdések, hanem olyan okok, amelyek alapján előre nem lehet feltételezni a siker vagy a kudarc lehetőségét.

A leggyakrabban feltett kérdések a p53 peptid vakcinákról

1. A p53 peptid vakcina egy meghatározott anyagot jelent-e?

Nem. Ez a kifejezés több kísérleti formulációt ír le. A hosszú peptidek keveréke, a kiválasztott rövid epitop és a peptiddel előállított dendritikus sejtek hasonló neveken jelentkezhetnek, annak ellenére, hogy lényeges különbségek vannak közöttük. Ezért a vizsgálati eredmények egy termékhez való hozzárendelése vagy két vizsgálat összehasonlítása előtt szükséges az pontos konstrukció és formuláció azonosítása. [2] A gyakorlati bizonyítékok táblázataiban minden formulációnak külön oszlopot kell tartalmaznia a peptidek számát, a sekvencia típust, a adjuvánst vagy a sejtplatformot, valamint a vizsgált populációt. Ellenkező esetben a olvasók véletlenül összehasonlíthatják a különböző beavatkozásokat úgy, mintha egy standardizált gyógyszert kéne alkalmazni.

2. Mit igazolnak a rendelkezésre álló vizsgálatok a p53 peptid vakcinákról?

Megerősítik egyes vizsgálati formulációk immunológiai aktivitását, de sokkal korlátozottabb bizonyítékokat szolgáltatnak klinikai előnyökkel kapcsolatban. A petefészekrák-program egyik további megfigyelése nem mutatott javulást a kontrollcsoporthoz képest a túlélésben. Ezért indokolt következtetni az egyes formulációk immunogenitására, és nem a daganatellenes kezelés általános módszerének vagy a p53-ra irányuló megközelítések általános előnyének bizonyítására. [7] Az immunológiai aktivitás és a klinikai eredmény közötti különbség alapvető jelentőséggel bír. A teszt képes észlelni a reagáló sejteket, miközben a vizsgálatban továbbra sincsen elegendő résztvevő, kontrollcsoport vagy megfigyelési idő, hogy megállapítsák, hogy a vakcina megváltoztatta-e a recurrencét, a tüneteket vagy a túlélést.

3. A p53 peptid vakcina önmagában a p53 fehérje?

Nem. A peptidvakcina egy kiválasztott antigénanyagot használ, nem pedig szükségszerűen az egész fehérjét. A szekvenciák száma és hossza a konstrukciótól függően változnak. Ez fontos, mivel az immunizáció az előállított anyag függvénye. Ezért egyetlen kiválasztott fragment vizsgálata nem egy olyan kísérlet, amely az összes lehetséges p53 antigént tartalmazná. [5] A p53 fehérje számos potenciális antigénrészt tartalmaz, de a vakcina csak egy kiválasztott szekvenciát biztosít az immunrendszernek. A szekvenciák kiválasztása befolyásolja azt, hogy mely epitopok feldolgozódnak és megjelennek, ezért a megfigyelések nem minden lehetséges fragmentra vonatkoznak.

4. A p53 peptid alapú vakcinák megelőzhetik-e a rákot egészséges személyekben?

A idézett tanulmányok terápiás alkalmazásokat vagy az operációs kezelésen átvett helyzeteket tárgyaltak olyan személyek esetében, akiknek kórtörténete rákos betegség volt. Ez nem egyenértékű a megelőző profilaxis megerősítésével egészséges populációk esetében. A „szantimérő” kifejezés nem jelenti automatikusan a célcsoportot. A rák megelőzéséről szóló állítás értelmezése előtt meg kell vizsgálni a vizsgálatba való valódi felvétel feltételeit. [3] A „szantimérő” kifejezés mind profilaktikus, mind terápiás vizsgálatokban előfordulhat. A tárgyalt publikációkban szereplő populációk és végpontok a rákos megbetegedések kezelésére vagy a kezelést követő megfigyelésekre vonatkoznak, ezért az első rák felismerésének megelőzését alapvetően más vizsgálati program igényelne.

5. Az TP53 mutáció automatikusan azt jelenti, hogy a beteg alkalmas jelölt a vakcina beadására?

Nem. A mutációk egyedileg nem igazolják a választási alkalmasságot vagy a válasz valószínűségét. A jegyzőkönyv szintén függhet az antigén-sekvenciától, a tumorexpressziótól, a HLA-bemutatáson alapuló megítéléstől és a betegségkontextustól. A citált petefészekrákszűrést végző vizsgálat meghatározott immunológiai kritériumokat alkalmazott, ami azt mutatja, hogy miért nem helyettesítheti egyetlen genetikai eredményt a protokollnak megfelelő teljes értékelés. [2] A TP53 mutáció klinikai jelentősége több dologtól függ: nem csupán a mutáció kimutatásától álló jelentésből. A pontos vakcinaantigén, a HLA típust, a kifejezést és a cél prezentációját is figyelembe kell venni, valamint a vizsgálatban meghatározott minősítési kritériumokat.

6. A vad típusú p53 peptidek és a mutációk specifikus peptidek-e egyek?

Nem. A mutáció megváltoztathatja az antigénkészletet és az immunválaszt. A vad típusú peptidre vonatkozó eredményeket addig kell megállapítani, amíg egy másik konstrukció nem kerül vizsgálat alá. Az olyan programok, amelyek vad típusú peptidjeket használnak, nem bizonyíthatják hatékonyságukat minden egyes, a betegre specifikus mutációhoz kapcsolódó peptidre, csak azért, mert mindegyik a TP53 biológiai jellegzetességeivel kapcsolatos. [2] A mutációhoz kötődő antigén más felismerési lehetőségeket is jelenthet, mint a vad típusú antigén. Ez fontos tudományos különbség, de a potenciálisan eltérő epitop létezése nem bizonyítja, hogy a vele szemben alkalmazott vakcina klinikai előnyökkel járna.

7. Miért fontos az HLA-tipus?

Az HLA-részecskék befolyásolják, hogy mely peptid-részek kerüljenek bemutatásra a T-limfociták felismeréséhez. Ezért egyes rövid peptid-vizsgálatokban a résztvevőket azonos HLA-típus szerint választották ki. Ez korlátozza az eredmények általánosításának lehetőségét. A HLA-szempontból megfelelő csoportban nyert pozitív eredmény nem garantálja ugyanazt a prezentációt vagy az immunválaszt más HLA-profilú személyeknél. [3] Az HLA-korlátozás fontos, mivel a peptidet megfelelő molekuláris kontextusban kell bemutatni. Egyetlen HLA-típusra kiterjedő vizsgálat értékes információkat nyújthat ezen csoport számára, miközben korlátozott bizonyítást jelent azok számára, akik nem rendelkeznek ugyanezzel a prezentációs útvonalakkal.

8. Mi jelent a egymásra helyeződő hosszú peptidekből álló keverék?

Ez azt jelenti, hogy a szomszédos szintetikus szekvenciák ugyanazon antigén régiójának közös részeit tartalmazzák. Ilyen megoldás számos lehetséges immunológiai feldolgozási fragmentumot kínál, ahelyett, hogy egyetlen rövid szekvenciára támaszkodna. A szélesebb szekvenciafedettség azonban önmagában nem garantálja a rák jobb ellenőrzését. A valós formuláció továbbra is kísérleti és klinikai értékelést igényel. [1] A egymásba ágyazódó peptidek növelik a feldolgozható régiók körét, de nem garantálják minden egyes fragment egyenlő megjelenését. A keverék összetétele, az antigént megjelenítő sejtek által végzett feldolgozás és az immunválasz nyomonkövetési módszerei határozzák meg, hogy az adott kísérlet ténylegesen mit képes mutatni.

9. A peptidjeket tartalmazó dendritikus sejtek egyenértékűek-e a szabad peptidek formuláival?

Nem. A mobil platform megváltoztatja az antigén előkészítésének és bemutatásának módját. A összehasonlításoknak figyelembe kell venniük a sejtek tulajdonságait és a kezelés egyéb összetevőit, nem pedig csak a peptid azonosítóját. A hasonló immunológiai eredmények egy kis vizsgálatban nem igazolják a platformok egyenértékét a termelés, a biztonságosság vagy a klinikai hosszú távú hatékonyság szempontjából. [2] A dendritikus sejtek készítményei változó termelési és biológiai tulajdonságokat vezetnek be, amelyek túlmutatnak a peptid kémiai összetételén. A sejtek élettartama, érettségi fokuk, az antigén terhelése és a további anyagok alkalmazása bonyolítják a nem sejtes vakcina összehasonlításait.

10. Az ELISPOT-teszteredmény igazolja a daganatsejtek megsemmisülését?

Nem. Az ELISPOT megfigyelhető immunsejtes válasz kimutatását biztosíthatja a vizsgálati körülmények között, de nem bizonyítja a tumor pusztulását a betegben. Az immunsejtek hozzáférésének a tumorhoz, a cél felismerésének és a tumor környezetében fellépő válasz gátlásának kérdései külön kérdések maradnak. Az immunogenitási eredmények fontosak, de a klinikai hatásosság értékeléséhez szintén szükséges a képalkotás, a relapszus és a túlélés adatai. [1] Az ELISPOT vizsgálat általában számolja a specifikus jelzőanyagot termelő sejteket a stimuláció után. Nem közvetlenül mutatja a tumor pusztulását, nem igazolja a sejtek tumoros szövetbe való elterjedését, és nem határozza meg a túlélésre gyakorolt hatást. Ezeket az eredményeket külön mérések szükségesek.

11. A betegség stabilizálódása bizonyítja a vakcina hatását?

Nem. A betegség stabilizálódásának több magyarázata lehet, különösen akkor, ha nincs megfelelő összehasonlító csoport. A petefészekrák vizsgálatában korlátozottan mutattak ki stabilizálódást a betegségben anélkül, hogy egyértelmű kapcsolatot lehetne feltételezni az immunválasz által kiváltott változással. Az intervenciós hatás megállapításához projekt szükséges, amely megkülönbözteti a hatást a természetes kóros folyamattól, a korábbi kezeléstől és a mérések ingadozásaitól. A magát a megfigyelést nem lehet elégségesnek tekinteni. [5] Az onkológiai korai vizsgálatokban a betegség stabilizálódása az értékelés adott időpontjában megfigyelt állapot leírása. Ha nincs összehasonlító csoport, nehéz elkülöníteni a természetes kóros változások, a korábbi kezelések és a vizsgálati résztvevők variabilitását.

12. A kombinált terápiát vizsgáló vizsgálat lehetővé teszi a peptid független részvételének meghatározását?

Általában nem, hacsak a vizsgálati terv nem különíti el egyértelműen a különböző összetevőket. A kemoterápia, az immunmodulátorok és a vakcina egymástól függetlenül befolyásolhatják az eredményeket és a toxicitást. A kis kombinált terápiás vizsgálat információkat szolgáltat a kivitelezhetőségről és a biológiai aktivitásról, de a hatás megbízható hozzárendeléséhez megfelelő összehasonlító csoportokra vagy egy másik projektre lenne szükség, amely lehetővé tenné a vakcina részvételének kimutatását. [6] A több összetevőből álló beavatkozás ígéretes lehet anélkül, hogy megjelölnék, hogy melyik összetevő jelentette a legnagyobb hozzájárulást. A hatásosság megállapítása megbízhatóbbá válik, amikor a vizsgálati csoportok lehetővé teszik a különböző összetevők különálló értékelését, vagy amikor további bizonyítékok támogatják egy konkrét magyarázatot.

13. A stabilizált p53 peptidek ugyanolyanak, mint a p53 peptid vakcinák?

Nem. A meghatározás ragasztva A PEPTIDE-6924 stratégiáját a p53 szabályozó fehérje-interakciók zavarásának kezelésére fejlesztették ki, nem pedig az antigénkénti hatásának vizsgálatára. A besorolásnak a beavatkozás mechanizmusára és formulációjára kell alapulnia, nem pedig a „p53” és „peptid” szavak önmagára. A PEPTIDE-6924-et úgy kell osztályozni, hogy figyelembe vegye a beavatkozás mechanizmusát és formulációját, nem pedig a „p53” és „peptid” szavak egyetlen előfordulását. [8] A peptid-struktúra stabilizálása egy olyan kémiai tervezési stratégia, amelynek különböző céljai lehetnek. A p53 szabályozó peptid bejut a sejtekbe és szabályozza azt, valamint az antigént biztosító vakcina pedig eltérő bizonyítékok alapján kerül értékelésre, annak ellenére, hogy részben közös terminológiájuk van.

14. A szabadalom bizonyítja, hogy a p53 vakcina működik?

Nem. A szabadalom nem helyettesíti a klinikai eredmények ellenőrzött vizsgálatát. A szabadalmi záradékok vonatkozhatnak a szekvenciákra, a gyártási módszerekre, a formulációkra vagy a javasolt alkalmazásokra. A tudományos bizonyítékok értékeléséhez először azonosítani kell a pontos konstrukciót, majd megtalálni az kísérleteket és értékelni kell azokat. A szabadalmi tulajdon vagy a jól ismert vállalatnév nem határozza meg a hatékonyságot. A szabadalmi dokumentumok segíthetnek az előre javasolt szekvenciák és technikai megoldások azonosításában, de a klinikai hatékonyság igazolási szabványai eltérnek a klinikai hatásosság kimutatására szolgáló standardoktól. A szabadalmat szabadalmi találmányra vonatkozó dokumentumként kell kezelni, és nem a gyógykezelés eredményeit bemutató jelentésként.

15. Lehet-e a petefészekrák vizsgálati eredményeit átvinni más rákos megbetegedésekre?

Nem megfelelő bizonyítékok nélkül új kontextusban nem lehetséges ez. A daganatbiológia, a kezelés története, az antigén prezentációja és a betegség stádiuma eltérhetnek. A vastagbélrák és a fej- és nyaki rákra vonatkozó különálló programok azt mutatják, hogy minden klinikai kontextus megítélést igényel, ahelyett, hogy egyetlen, a p53-hoz kapcsolódó antigént illetően elfogadott válaszra lehetne számítani. [1] [3] Még ha a daganatoknak közös molekuláris jellemzőjük is van, az immunológiai környezetük és a standard kezelési módszerek eltérhetnek. A generalizálásnak új indokokra kell alapulnia, nem pedig egyetlen molekuláris cél közös megnevezésére.

16. A vakcina összetevőinek felismerése igazolja a p53 felismerését?

Nem. Ezek lehetnek különálló immunológiai mérések. Az idiotyp peptidek vizsgálatában a beadott peptidekre adott válaszokat figyelték meg, anélkül, hogy az emberi p53-ra jellemző T-sejtek reagálnának. A tudósok ezért közvetlenül meg kell vizsgálniuk a célzott antigén felismerését. A formulációra adott válasz nem automatikusan bizonyítja a kívánt daganat céljának felismerését. [4] A idiotyp peptidekre adott válasz kimutatásának vizsgálata nem szükséges ahhoz, hogy a p53 felismerését igazolják. Ezért megfelelően kialakított keresztreakcióvizsgálatokra van szükség, ahelyett, hogy feltételezzük volna, hogy minden antigénre jellemző válasz a kívánt célra irányul.

17. Milyen vizsgálatok biztosítanák a megerősített klinikai bizonyítékokat?

Erősebb bizonyítékok biztosítanák a betegek számára lényeges eredményeket mutató, megfelelően ellenőrzött vizsgálatokat. Ezeknek pontosan meg kell határozniuk a vakcinát, meg kell határozniuk a jogosultságos populációt, meg kell határozniuk a vizsgálat megkezdése előtti végpontokat, valamint nyomon kell követniük az előnyöket és a károkat. A visszatérő immunológiai aktivitás továbbra is értékes információt szolgáltat, de nem helyettesítheti az új- és régi tumorellenes kontrollok javulását, hanem csak támogatja azt. A későbbi vizsgálatokban a vakcina átlátható jellemzőit, megfelelő randomizációt, vakcinázás előtt vagy objektív értékelésen alapuló megfigyelést, elégséges időtartamú megfigyelést és rendszeres biztonságossági nyomonkövetést kell alkalmazni. A immunológiai markereknek segíteniük kell a vizsgálati eredmények értelmezését, és nem helyettesíthetik az értékelést.

Következtetések

A p53-péptid vakcinákra vonatkozó bizonyítékokat a legjobb esetben további kutatási kérdésekként kell kezelni.

Az első az, hogy az kísérleti vakcina pontosan meghatározott-e.

Másodszor – hogy képes-e kiváltani a specifikus antigénre jellemző immunválaszt.

Harmadik – a válasz felismerhető-e és biológiailag fontos-e a daganat környezetében?.

Az utolsó és legfontosabb kérdés az, hogy a beavatkozás javítja-e a betegek számára fontos eredményeket a megfelelő alternatívákhoz képest.

A hivatkozott tanulmányok a kiválasztott készítmények vonatkozásában válaszoltak az első két kérdés egy részére, de nem állapították meg egyetemesen pozitív választ az utóbbiakra.

A p53 peptid alapú vakcinák egy változatos kutatási kategóriát jelentenek.

A következtetések levonása előtt meg kell azonosítani az antigénjeit, valamint a formulációikat és a kapcsolódó beavatkozásokat.

Egyes vizsgálatok immunstimulációt mutatnak, miközben a klinikai hatásosságát jelentősen kevésbé erősítik meg.

A vakcinák és a p53-ciklusra ható belső sejtkörnyezeti útvonalakat befolyásoló peptidek elkülönítése, valamint a szabadalmi dokumentumok elszigetelése megakadályozza az összefüggés nélküli eredmények összekapcsolását olyan indokolatlan véleményekkel, amelyek a kezelés hatékonyságáról szólnak.

Képesítési, egészségügyi és szabályozási fenntartások

Ez a cikk kizárólag tudományos és oktatási jellegű. Nem jelentheti az orvosi tanácsot, a daganatos megbetegedések kezelésére vonatkozó javaslatokat, vagy a kísérleti vakcinák előállítása, felírása, beadása vagy kombinálása iránti utasításokat. A daganatos betegségek felismerése és kezelése csak a képzett onkológusok egyéni értékelését igényel.

A p53 peptidhordozó vakcinák olyan kísérleti beavatkozások, és bizonyítékuk csak konkrét formulációkra vonatkozik. A kimutatható immunválasz nem bizonyítja a daganatellenes hatást, az életminőség javulását vagy a szabályozási jóváhagyást. A jogállás a termék, a javallat, az ország és a dátum függvénye. A publikáció, a szabadalmi bejelentés vagy a vizsgálati nyilvántartásba való bejegyzés önmagában nem jelent forgalomba hozatalra vonatkozó engedélyt, és az egyes formulációkkal kapcsolatos eredményeket nem lehet automatikusan átvinni másokra.

Hivatkozások

1. Speetjens, F. M., Kuppen, P. J., Welters, M. J., Essahsah, F., Voet van den Brink, A. M., Lantrua, M. G., Valentijn, A. R., Oostendorp, J., Fathers, L. M., Nijman, H. W., Drijfhout, J. W., van de Velde, C. J., Melief, C. J., & van der Burg, S. H. (2009). A p53-specifikus immunitás indukciója egy p53-szintetikus hosszú peptid vakcinával a metasztatikus kolorektális rákban kezeltekben. Klinikai Rákkutatás, 15.(3), 1086–1095. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-2227
2. Rahma, O. E., Ashtar, E., Czystowska, M., Szajnik, M. E., Wieckowski, E., Bernstein, S., Herrin, V. E., Shams, M. A., Steinberg, S. M., Merino, M., Gooding, W., Visus, C., Deleo, A. B., Wolf, J. K., Bell, J. G., Berzofsky, J. A., Whiteside, T. L., és Khleif, S. N. (2012). Egy nőgyógyászati onkológiai II. fázisú vizsgálat két p53 peptid vakcina módszerrel: subcutan injekció és intravénás, impulzív dendritikus sejtek magas ismétlődésveszélyű petefészekrákos betegeknél. Rákimmunológia, immunoterápia, 61(3), 373–384. https://doi.org/10.1007/s00262-011-1100-9
3. Schuler, P. J., Harasymczuk, M., Visus, C., Deleo, A., Trivedi, S., Lei, Y., Argiris, A., Gooding, W., Butterfield, L. H., Whiteside, T. L., & Ferris, R. L. (2014). Fázis I dendritikus sejtes p53 peptide vakcina a fej-nyaki rák kezelésére. Clinical Cancer Research, 20(9), 2433–2444. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-2617
4. Lomas, M., Liauw, W., Packham, D., Williams, K., Kelleher, A., Zaunders, J., & Ward, R. (2004). Az idiopátiás p53-vakcina első fázisú klinikai vizsgálata előrehaladott malignus betegségben szenvedő betegek körében. Onkológiai éves beszámoló: az Európai Orvosi Onkológiai Társaság hivatalos folyóirata, 15. évfolyam(2), 324–329. https://doi.org/10.1093/annonc/mdh053
5. Leffers, N., Lambeck, A. J., Gooden, M. J., Hoogeboom, B. N., Wolf, R., Hamming, I. E., Hepkema, B. G., Willemse, P. H., Molmans, B. H., Hollema, H., Drijfhout, J. W., Sluiter, W. J., Valentijn, A. R., Fathers, L. M., Oostendorp, J., van der Zee, A. G., Melief, C. J., van der Burg, S. H., Daemen, T. & Nijman, H. W. (2009). A P53 szintetikus hosszú peptid vakcina immunizálással P53 specifikus immunválaszt eredményez a petefészekrákos betegeknél – egy II. fázisú vizsgálat. International Journal of Cancer, 125(9), 2104–2113. https://doi.org/10.1002/ijc.24597
6. Dijkgraaf, E. M., Santegoets, S. J., Reyners, A. K., Goedemans, R., Nijman, H. W., van Poelgeest, M. I., van Erkel, A. R., Smit, V. T., Daemen, T. A., van der Hoeven, J. J., Melief, C. J., Welters, M. J., Kroep, J. R., & van der Burg, S. H. (2015). Egy 1/2. fázisú vizsgálat, amely a gemcitabinnal, a Pegintronnal és a p53 SLP vakcinával kombinálva történt platinatartalmú petefészekrákban szenvedő betegeknél. Oncotarget, 6(31), 32228–32243. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4772
7. Leffers, N., Vermeij, R., Hoogeboom, B. N., Schulze, U. R., Wolf, R., Hamming, I. E., van der Zee, A. G., Melief, K. J., van der Burg, S. H., Daemen, T., & Nijman, H. W. (2012). A p53-SLP® vakcina hosszú távú klinikai és immunológiai hatásai ovariumrákban szenvedő betegeknél. International Journal of Cancer, 130(1), 105–112. https://doi.org/10.1002/ijc.25980
8. Saleh, M. N., Patel, M. R., Bauer, T. M., Goel, S., Falchook, G. S., Shapiro, G. I., Chung, K. Y., Infante, J. R., Conry, R. M., Rabinowits, G., Hong, D. S., Wang, J. S., Steidl, U., Naik, G., Guerlavais, V., Vukovic, V., Annis, D. A., Aivado, M. & Meric-Bernstam, F. (2021). Az ALRN-6924, a MDMX és az MDM2 kettős inhibitora, első fázisú vizsgálata vad típusú TP53-at hordozó, szolid tumoros és limfómás betegeknél. Klinikai Rákkutatás, 27(19), 5236–5247. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0715