Peptyd Selank: struktura molekularna, badania nad lękiem, funkcje poznawcze i dowody eksperymentalne

Selank jest syntetycznym peptydem złożonym z siedmiu aminokwasów, opracowanym przez naukowców związanych z Instytutem Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk. Jego struktura opiera się na tuftsynie, endogennym tetrapeptydzie o sekwencji Thr–Lys–Pro–Arg (TKPR). Badacze przedłużyli C-koniec tuftsynu o fragment Pro–Gly–Pro (PGP), uzyskując sekwencję Thr–Lys–Pro–Arg–Pro–Gly–Pro (TKPRPGP). To podobieństwo strukturalne stało się podstawą badań nad aktywnością Selank w układzie nerwowym i odpornościowym.

Literatura naukowa dotycząca Selank obejmuje eksperymenty behawioralne, analizy ekspresji genów, badania biochemiczne, niewielkie badania kliniczne oraz wstępne eksperymenty dotyczące innych układów fizjologicznych. Ważną część tej literatury stanowią badania związane z lękiem. Analizowano jednak również uczenie się i pamięć, sygnalizację neurochemiczną, procesy zapalne, fizjologię przewodu pokarmowego, metabolizm, funkcjonowanie wątroby oraz eksperymentalne modele zakażeń wirusowych i nowotworów.

Siła dowodów znacznie różni się między tymi obszarami. Obserwacje uzyskane w hodowlach komórkowych lub u gryzoni nie pozwalają ustalić, czy dana substancja jest skuteczna i bezpieczna u ludzi.

Czym jest Selank i jaki ma związek z tuftsynem?

Selank jest syntetycznym heptapeptydem pochodzącym od tuftsynu. Tuftsyn składa się z czterech aminokwasów i był badany pod kątem aktywności związanej z układem odpornościowym.

Selank zachowuje sekwencję tuftsynu, ale zawiera trzy dodatkowe reszty aminokwasowe. Powstaje w ten sposób peptyd, który może różnić się stabilnością, metabolizmem i oddziaływaniami biologicznymi.

Dodany fragment PGP stanowi ważny element konstrukcji molekularnej. Sama modyfikacja strukturalna nie dowodzi jednak, że peptyd wykazuje większą skuteczność kliniczną.

Naukowcy badali, czy Selank wpływa na serotoninę, dopaminę, noradrenalinę, kwas gamma-aminomasłowy (GABA), sygnalizację neurotroficzną oraz ekspresję genów związanych z odpornością.

Są to odrębne szlaki biologiczne. Zmiana zaobserwowana w jednym z nich nie oznacza automatycznie, że odpowiada on za konkretny efekt behawioralny lub kliniczny.

Formulacje Selank i jego warianty chemiczne

W opublikowanych badaniach i opisach preparatów Selank wymienia się roztwory donosowe, w tym krople i aerozole, a także formulacje wykorzystywane w innych eksperymentalnych drogach podania.

Droga donosowa wzbudza zainteresowanie, ponieważ błona śluzowa nosa zapewnia inne warunki wchłaniania niż przewód pokarmowy.

Jednak formulacja, stężenie, urządzenie podające i jakość wytwarzania mogą wpływać na ekspozycję organizmu. Na podstawie omawianych badań nie można uznać żadnej drogi podania za uniwersalnie bezpieczniejszą lub skuteczniejszą.

W dyskusjach dotyczących chemii Selank pojawia się kilka nazw:

• Konwencjonalny Selank: niezmodyfikowany heptapeptyd TKPRPGP, stanowiący podstawę większości badań omówionych w artykule.
• N-acetylo-Selank: chemicznie zmodyfikowana forma, której przypisuje się potencjalnie odmienną stabilność lub czas utrzymywania się w organizmie. Twierdzenia o większej aktywności lub skuteczności klinicznej wymagają bezpośrednich badań porównawczych.
• Amidowana forma N-acetylo-Selank: kolejna zmodyfikowana pochodna, dla której materiał źródłowy wskazuje ograniczoną liczbę badań. Jej działania nie należy automatycznie utożsamiać z działaniem konwencjonalnego Selank.

Warianty te powinny być wyraźnie rozróżniane w publikacjach naukowych. Dowodów dotyczących pierwotnego peptydu nie można bezpośrednio przenosić na jego zmodyfikowane analogi.

Przegląd badań: co analizowano?

Przytoczone badania dotyczą Selank w wielu kontekstach: eksperymentach behawioralnych i poznawczych, zaburzeniach lękowych, regulacji neuroprzekaźników, ekspresji genów odpornościowych, odpowiedziach na stres, modelach uszkodzeń przewodu pokarmowego, eksperymentalnym zespole metabolicznym, uszkodzeniach wątroby, fizjologii układu sercowo-naczyniowego, modelach zakażenia wirusem grypy oraz spontanicznych nowotworach gruczołu sutkowego u myszy.

Ograniczona liczba cytowanych badań obejmowała uczestników ludzkich, przede wszystkim w kontekście zaburzeń lękowych.

Wiele pozostałych proponowanych zastosowań nadal opiera się na wynikach zwierzęcych lub laboratoryjnych.

Selank, uczenie się, pamięć i procesy poznawcze

Zmiany pamięci po ekspozycji na etanol

Kolik i współpracownicy badali Selank u szczurów z zaburzeniami pamięci związanymi z ekspozycją na etanol lub jego odstawieniem.

Opisali zmiany wyników testów poznawczych oraz pomiarów neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) w hipokampie i korze przedczołowej.

Selank ograniczał część zaburzeń pamięci i uwagi oraz hamował wzrost zawartości BDNF obserwowany w tym modelu [1].

Ponieważ odpowiedź BDNF zależy od czasu pomiaru, rodzaju tkanki i warunków eksperymentalnych, wyniku nie należy upraszczać do stwierdzenia, że zwiększanie lub zmniejszanie BDNF jest zawsze korzystne.

Uczenie się u szczurów o słabszych wynikach początkowych

Kozlovskii i Danchev oceniali uczenie aktywnego unikania u szczurów o stosunkowo słabych początkowych wynikach w zadaniach poznawczych.

Zwierzęta otrzymujące Selank popełniały mniej błędów i wykazywały więcej prawidłowych reakcji. Efekt odnotowano po pierwszej ekspozycji, a dodatkowe zmiany pojawiały się podczas kolejnych sesji [2].

Powiązane badanie opisało poprawę warunkowania aktywnego unikania i sugerowało, że wpływ na uczenie się może być szczególnie widoczny w warunkach obciążenia emocjonalnego [5].

Eksperymenty te mierzą określone zachowania warunkowe, a nie ogólną inteligencję człowieka czy pamięć w codziennym życiu.

Zaburzenia poznawcze związane z katecholaminami

W innym modelu szczurzym naukowcy zaburzali funkcjonowanie układu katecholaminergicznego we wczesnym okresie rozwoju, a następnie oceniali uczenie się, uwagę i pamięć.

Selank wiązał się z częściowym przywróceniem zaburzonych parametrów poznawczych [3].

Katecholaminy obejmują dopaminę i noradrenalinę, które uczestniczą w regulacji uwagi i zachowania.

Eksperyment uzasadnia dalsze badania mechanistyczne, ale nie potwierdza skuteczności w leczeniu zaburzeń neurorozwojowych u ludzi.

Metabolizm serotoniny i konsolidacja pamięci

Semenova i współpracownicy analizowali wpływ Selank na metabolizm serotoniny oraz utrzymywanie wyuczonych reakcji.

Opisali większą trwałość śladów pamięciowych przez okres sięgający około 30 dni i zasugerowali, że ekspozycja podczas konsolidacji pamięci może wpływać na późniejsze zachowanie informacji [4].

Związek z serotoniną i jej metabolitami wskazuje na możliwy mechanizm, ale projekt badania nie pozwala udowodnić jednego, wyłącznego szlaku przyczynowego.

Eksperymentalne zaburzenie syntezy białek i sygnalizacji noradrenergicznej

Naukowcy badali również zaburzenia uczenia się wywołane aktynomycyną D, związkiem hamującym transkrypcję, a tym samym zakłócającym procesy niezbędne do syntezy białek.

Selank ograniczał część powiązanych deficytów i skracał czas potrzebny do wykształcenia reakcji warunkowej [6].

W odrębnym modelu obejmującym uszkodzenie układu noradrenergicznego mózgu Selank wiązał się z odzyskaniem wybranych parametrów uczenia się i pamięci [7].

Oba badania wykorzystywały bardzo specyficzne modele eksperymentalne. Nie potwierdzają, że Selank odwraca zaburzenia pamięci w praktyce klinicznej.

Łącznie wyniki te wyjaśniają, dlaczego Selank pojawia się w eksperymentalnych badaniach nad substancjami nootropowymi. Nie dowodzą jednak niezawodnej poprawy funkcji poznawczych u zdrowych ludzi.

Ekspresja genów, neuroprzekaźnictwo i regulacja odporności

Ekspresja genów związanych z GABA

Volkova i współpracownicy analizowali geny związane z neuroprzekaźnictwem GABA-ergicznym w modelu eksperymentalnym.

Spośród 84 ocenianych genów 67 wykazywało istotne zmiany ekspresji po ekspozycji na Selank. Wyraźne odpowiedzi obserwowano około godziny po podaniu [8].

GABA jest jednym z głównych neuroprzekaźników hamujących, ale zmieniona ekspresja genów nie musi oznaczać silniejszego hamowania neuronalnego ani zmniejszenia lęku u żywego człowieka.

W innym badaniu wykorzystano komórki nerwiaka zarodkowego IMR-32 do analizy GABA, Selank i olanzapiny.

Selank wpływał na wzorzec odpowiedzi ekspresji genów na pozostałe substancje, chociaż sam nie powodował takich samych zmian w mierzonych transkryptach mRNA układu GABA [9].

Wyniki z linii komórkowej opisują interakcje molekularne w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych. Nie stanowią dowodu, że łączenie tych substancji jest klinicznie skuteczne lub bezpieczne.

Geny związane ze stanem zapalnym w śledzionie

Badania Selank i jego krótszych fragmentów wykazały zmiany genów związanych ze stanem zapalnym w śledzionie.

W jednym eksperymencie porównano Selank z Gly–Pro i zaobserwowano zmiany transkrypcji związanej z odpornością [10].

W innym stwierdzono zmiany dotyczące 34 genów związanych ze stanem zapalnym, w tym Bcl6, regulatora istotnego dla różnicowania komórek odpornościowych [11].

Eksperymenty wskazują, że peptyd może wpływać na sygnały molekularne związane z odpornością, ale kierunek i konsekwencje tych zmian zależą od kontekstu biologicznego.

Porównania transkryptomiczne hipokampa i śledziony sugerowały, że śledziona może wykazywać szerszą odpowiedź niż hipokamp w przypadku części analizowanych genów.

Zmiany obejmowały szlaki sygnalizacji komórkowej, organizacji cytoplazmy i procesów zapalnych [12].

W innym badaniu na myszach opisano zmiany ekspresji genów cytokin, chemokin i receptorów, szczególnie po sześciu i 24 godzinach od ekspozycji [13].

Wyniki te najlepiej interpretować jako dowody odpowiedzi molekularnej, a nie potwierdzenie wzmacniania odporności.

Ekspresja genów w hipokampie

Badacze analizujący tkankę hipokampa opisali zmianę ekspresji 36 genów po pojedynczej lub powtarzanej ekspozycji na Selank.

Dwadzieścia genów wykazywało podobne odpowiedzi po wielokrotnym podaniu, a kilka było związanych z białkami znajdującymi się w błonie komórkowej lub w jej pobliżu [14].

Autorzy zaproponowali możliwy związek z transportem jonów i sygnalizacją neuronalną.

Pozostaje to hipotezą opartą na wzorcach ekspresji genów, a nie potwierdzonym efektem klinicznym.

Ludzkie markery odpornościowe i stres eksperymentalny

W badaniu obejmującym osoby z zaburzeniami depresyjnymi lub lękowymi opisano związek Selank ze zmianami aktywności genu interleukiny 6 (IL-6).

Odpowiedź obserwowano u pacjentów, ale nie u zdrowych uczestników porównawczych [15].

IL-6 pełni złożone funkcje w regulacji odporności. Hamowanie określonego sygnału w konkretnej próbce nie jest równoznaczne z leczeniem ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

U szczurów poddanych stresowi społecznemu naukowcy obserwowali wzrost wybranych cytokin zapalnych.

Dwudziestodniowa interwencja z Selank wiązała się z niższymi wartościami pomiarów kilku cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych [16].

Zmiany dotyczące obu kategorii cytokin podkreślają potrzebę opisywania Selank jako potencjalnego modulatora odporności, a nie związku o jednolicie przeciwzapalnym działaniu.

Selank a lęk: wyniki mechanistyczne i kliniczne

Oddziaływania z receptorami GABA

W przeglądzie molekularnym omówiono interakcje Selank z układem GABA-ergicznym oraz dowody zgodne z możliwością modulacji odpowiedzi receptorów GABA [17].

Możliwość dodatniej modulacji allosterycznej wzbudziła zainteresowanie, ponieważ sygnalizacja GABA odgrywa ważną rolę w fizjologii lęku.

Jednak proponowany mechanizm receptorowy sam w sobie nie potwierdza skuteczności ani nie pozwala przewidywać efektów łączenia z lekami uspokajającymi.

Porównanie z diazepamem u szczurów poddanych stresowi

Kasian i współpracownicy badali Selank, diazepam oraz ich połączenie u szczurów narażonych na nieprzewidywalny przewlekły łagodny stres.

Obie interwencje stosowane oddzielnie wiązały się ze zmniejszeniem zachowań lękopodobnych.

W warunkach łącznego zastosowania obserwowano silniejszą odpowiedź w niektórych pomiarach eksperymentalnych [18].

Wyniki odnoszą się do modelu zwierzęcego i nie powinny być wykorzystywane jako instrukcje łączenia leków.

Badania kliniczne z udziałem fenazepamu

W badaniu klinicznym porównywano schemat obejmujący Selank i fenazepam z innymi warunkami leczenia u pacjentów z zaburzeniami lękowymi.

Autorzy opisali wcześniejsze wystąpienie korzystnej odpowiedzi i mniejszą liczbę wybranych działań niepożądanych w grupie terapii skojarzonej [19].

Badanie wskazuje na pytania warte analizy w większych, niezależnie powtarzanych próbach, ale nie uzasadnia ogólnego zalecenia łączenia obu substancji.

W innym porównawczym badaniu klinicznym dotyczącym lęku fobicznego i zaburzeń pod postacią somatyczną opisano zmniejszenie objawów lękowych oraz niewielkie zmiany parametrów poznawczych podczas stosowania Selank.

Autorzy wskazali, że niektóre efekty pozostawały wykrywalne przez około tydzień po zakończeniu interwencji [21].

Przy interpretacji należy uwzględnić badaną populację, projekt i zastosowane miary wyników. Utrzymywanie się efektu w jednym badaniu nie określa przewidywalnego czasu działania u wszystkich osób.

Metabolizm enkefalin i lęk

Enkefaliny są endogennymi peptydami uczestniczącymi w sygnalizacji związanej z bólem i stresem.

Zozulya i współpracownicy badali, czy Selank może hamować enzymy odpowiedzialne za rozkład enkefalin, wpływając w ten sposób na czas ich utrzymywania się w próbkach biologicznych [20].

Proponowany związek między metabolizmem enkefalin a aktywnością przeciwlękową jest interesujący mechanistycznie, ale stanowi tylko jeden element znacznie bardziej złożonego obrazu neurobiologicznego.

Zaburzenie lękowe uogólnione i neurastenia

W badaniu obejmującym 62 osoby z rozpoznanym zaburzeniem lękowym uogólnionym lub neurastenią porównywano Selank z medazepamem.

Badacze opisali poprawę objawów lękowych oraz dodatkowe zmiany dotyczące zmęczenia i aktywacji psychicznej w grupie Selank [22].

Mierzono również parametry związane z metabolizmem leu-enkefaliny. U części pacjentów były one niższe na początku badania i zwiększały się podczas leczenia, szczególnie u uczestników z zaburzeniem lękowym uogólnionym [22].

Wyniki stanowią wstępne dowody kliniczne i nie potwierdzają równoważności Selank ze standardowymi metodami leczenia zaburzeń lękowych.

Sygnalizacja synaptyczna i eksperymenty z TP-7

W badaniach elektrofizjologicznych analizowano hamujące przewodnictwo synaptyczne i omawiano możliwy wpływ Selank oraz Noopept na sygnalizację neuronalną [23].

Odrębne badanie analogu tuftsynu TP-7 wykazało ograniczenie zachowań lękopodobnych bez odpowiadających im zmian masy ciała, a także zmiany wyników uczenia się i pamięci [24].

Wyniki dotyczące TP-7 są istotne dla szerszej rodziny peptydów, ale nie należy automatycznie traktować ich jako wyników odnoszących się do każdej formulacji Selank.

Modele odstawienia alkoholu

U szczurów z eksperymentalnie wykształconymi zachowaniami związanymi z alkoholem Selank ograniczał niektóre reakcje lękopodobne podczas odstawienia [25].

W innym badaniu opisano zmiany wrażliwości na ból związanej z odstawieniem, w tym allodynii mechanicznej, bez równoczesnego wpływu na spożycie alkoholu [26].

Zwierzęce modele odstawienia nie dowodzą, że Selank jest ustaloną metodą leczenia uzależnienia od alkoholu lub zespołu odstawiennego u ludzi.

Badania przewodu pokarmowego: wrzody, zmiany w jelicie grubym i mikrobiota

Modele wrzodów żołądka i metabolity peptydowe

Pavlov i współpracownicy badali Selank oraz fragmenty peptydowe w kilku eksperymentalnych modelach uszkodzenia błony śluzowej żołądka.

Naukowcy opisali zmniejszenie powierzchni lub nasilenia owrzodzeń, przy czym różne fragmenty wykazywały aktywność w odmiennych modelach uszkodzeń.

Tripeptyd TKP wyróżniał się w modelu związanym ze stresem, natomiast fragmenty GP i RP wykazywały aktywność w innych warunkach [27].

Rozróżnienia te są ważne, ponieważ nie można zakładać, że eksperymentalne efekty metabolitu odpowiadają działaniu niezmienionego peptydu macierzystego.

W odrębnym badaniu opisano, że Selank i niektóre pochodne ograniczały powierzchnię wrzodów w modelach związanych z etanolem i stresem, a dodatkowe zmiany występowały po powtarzanej ekspozycji eksperymentalnej [28].

Proponowane mechanizmy obejmowały wpływ na przepływ krwi w żołądku, krążenie limfatyczne i odpowiedzi tkanek na uszkodzenie.

Są to wyniki zwierzęce, a nie dowody zatwierdzonego leczenia przeciwwrzodowego.

Zmiany morfologiczne jelita grubego związane ze stresem

Przewlekły stres unieruchomienia może zmieniać strukturę tkanek jelitowych i fizjologiczne markery stresu u gryzoni.

W jednym eksperymencie Selank wiązał się ze zmniejszeniem poziomu kortykosteronu i mniej nasilonymi zmianami morfologicznymi jelita grubego związanymi ze stresem [29].

Wynik zależy od konkretnego modelu stresowego i zastosowanych pomiarów histologicznych.

Mikrobiota jelitowa podczas przewlekłego stresu

W innym badaniu na szczurach opisano zmiany populacji mikroorganizmów jelita grubego po długotrwałym stresie unieruchomienia.

Zwierzęta otrzymujące Selank wykazywały odmienny profil mikrobioty niż nieleczone zwierzęta poddane stresowi, w tym zmiany populacji określanych jako mikroorganizmy obligatoryjne lub oportunistyczne [30].

Autorzy omawiali możliwe wyjaśnienia neurotropowe i immunotropowe.

Sam skład mikrobioty nie potwierdza poprawy zdrowia przewodu pokarmowego ani nie pozwala przewidzieć podobnej odpowiedzi u ludzi.

Przepływ krwi i limfy w żołądku

Dodatkowe badania eksperymentalne dotyczyły krążenia żołądkowego i aktywności naczyń limfatycznych.

Selank wiązał się z zachowaniem wybranych parametrów przepływu krwi podczas farmakologicznie wywołanego stresu żołądkowego oraz ze zmianami skurczów naczyń limfatycznych [31].

Obserwacje te dostarczają możliwych wyjaśnień fizjologicznych wyników uzyskanych w modelach wrzodów, ale wymagają dalszych badań.

Sygnalizacja mózgowa, czynniki neurotroficzne i eksperymentalne modele neurologiczne

Ekspresja BDNF w hipokampie

W badaniu zwierzęcym opisano wpływ donosowego Selank na mRNA BDNF w hipokampie. W określonych warunkach pomiary osiągały około dwukrotnie wyższy poziom niż w grupie porównawczej [32].

BDNF uczestniczy w rozwoju neuronów, plastyczności i przeżyciu komórek nerwowych.

Zmiana ekspresji BDNF pozostaje jednak obserwacją dotyczącą biomarkera, a nie dowodem neuroprotekcji lub poprawy funkcji poznawczych u ludzi.

Reakcje behawioralne związane z serotoniną

W badaniach tuftsynu i TP-7 oceniano reakcje behawioralne na stres oraz zmiany metabolizmu serotoniny u szczurów.

TP-7 wiązał się z bardziej wyraźnymi odpowiedziami niż tuftsyn w części pomiarów [33].

W odrębnym eksperymencie badano Selank u myszy narażonych na apomorfinę, która pobudza sygnalizację dopaminergiczną.

Selank zmieniał przejawy zachowania, a nalokson modyfikował tę odpowiedź, sugerując możliwy udział szlaków związanych z układem opioidowym [34].

Inne badanie na szczurach wykazało zmiany metabolizmu serotoniny po ekspozycji na Selank, szczególnie w tkance pnia mózgu [35].

Wyniki sugerują udział wielu oddziałujących ze sobą szlaków neurochemicznych, a nie jednego ustalonego celu molekularnego.

Funkcjonalna łączność mózgu

Panikratova i współpracownicy wykorzystali podejście oparte na funkcjonalnym konektomie do badania Selank i Semax.

Opisano zmiany łączności, w tym relacji między prawym ciałem migdałowatym a prawą korą skroniową [36].

Łączność funkcjonalna opisuje statystyczne zależności między sygnałami mózgowymi.

Taki wynik sam w sobie nie dowodzi poprawy regulacji emocjonalnej ani korzyści klinicznej.

Nadaktywność wywołana etanolem i sensytyzacja behawioralna

U myszy DBA/2 Selank ograniczał nadmierną aktywność ruchową wywołaną etanolem oraz rozwój niektórych reakcji sensytyzacji behawioralnej.

Wyniki porównywano z efektami związanymi z naloksonem w zastosowanym modelu eksperymentalnym [37].

Model ma znaczenie dla badań nad neurobehawioralnymi odpowiedziami na alkohol, ale nie potwierdza skutecznej interwencji w zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu.

Modele niedotlenienia prenatalnego

W dwóch powiązanych badaniach analizowano dorosłe szczury, które podczas rozwoju prenatalnego były narażone na niedobór tlenu.

Selank wiązał się ze zmianami aktywności eksploracyjnej, uwagi sensorycznej, uczenia się oraz pomiarów serotoniny lub noradrenaliny w mózgu [38,39].

Badania dotyczą modeli uszkodzeń rozwojowych i nie mogą być uogólniane na ludzkie zaburzenia poznawcze bez dowodów klinicznych.

Uszkodzenia przypominające parkinsonizm

U szczurów z uszkodzeniem układu dopaminergicznego wywołanym 6-hydroksydopaminą oceniano behawioralne efekty Selank i Semax.

Wyniki dotyczące Selank obejmowały ograniczenie zachowań lękopodobnych bez wyraźnej poprawy ogólnych parametrów ruchowych [40].

Dlatego eksperymentu nie należy przedstawiać jako dowodu, że Selank leczy chorobę Parkinsona lub przywraca utracone neurony dopaminergiczne.

Odstawienie morfiny

W badaniu na szczurach opisano około 40-procentowe zmniejszenie złożonego wskaźnika nieprzyjemnych objawów odstawienia morfiny po ekspozycji na Selank.

Zmiany obejmowały rzadsze reakcje drgawkowe, opadanie powiek i nieprawidłowe pozycje ciała.

W badanych warunkach efekt był słabszy niż w przypadku diazepamu [41].

Badanie nie potwierdza skuteczności leczenia zespołu odstawienia opioidów u ludzi.

Testy behawioralne związane z depresją

W modelach szczurzych i mysich naukowcy opisywali po podaniu Selank zmiany bezruchu, zachowań przypominających wyuczoną bezradność oraz parametrów związanych z anhedonią [42].

Testy te dostarczają eksperymentalnych punktów końcowych dotyczących zachowania, ale nie odtwarzają pełnego obrazu klinicznego dużej depresji.

Różnice między szczepami myszy

W innym badaniu stwierdzono, że odpowiedzi związane z lękiem i neurochemią po ekspozycji na Selank różniły się między szczepami myszy [43].

Przypomina to, że reakcje biologiczne mogą zależeć od genetyki i początkowej reaktywności na stres, nawet przed uwzględnieniem różnic między zwierzętami a ludźmi.

Krwotok śródmózgowy

W szczurzym modelu krwotoku śródmózgowego Selank wiązał się z poprawą parametrów funkcjonalnych.

Badacze nie obserwowali jednak zmniejszenia objętości krwiaka ani otaczającego go obrzęku [44].

Rozróżnienie między wynikami funkcjonalnymi a strukturalnymi wskaźnikami uszkodzenia jest kluczowe dla interpretacji tego badania.

Selank a zachowania związane ze stresem

W badaniach peptydów z rodziny tuftsynu, w tym Selank, analizowano zachowania adaptacyjne u szczurów i myszy poddanych stresowi.

Naukowcy opisali różnice w zachowaniach eksploracyjnych, reaktywności emocjonalnej i wynikach testów związanych ze stresem [45,46].

Publikacje dotyczą powiązanych eksperymentów i nie powinny być automatycznie liczone jako niezależne potwierdzenia tych samych efektów.

W innym badaniu opisano utrzymujące się zmiany behawioralne po ekspozycji na Selank, w tym ograniczenie reakcji związanych ze strachem lub agresją, zwiększoną eksplorację oraz zmiany pamięci lub fizjologicznych parametrów stresu [47].

Odrębne badanie powiązało Selank z dłuższym utrzymywaniem się leu-enkefaliny w osoczu i zmniejszoną aktywnością enzymów rozkładających enkefaliny u myszy o różnych fenotypach odpowiedzi na stres [48].

Obserwacje wspierają badania nad szlakami związanymi ze stresem, ale nie potwierdzają ogólnego działania ułatwiającego radzenie sobie ze stresem u ludzi.

Zespół metaboliczny i parametry lipidowe

W szczurzym modelu eksperymentalnego zespołu metabolicznego związanego z dietą wysokotłuszczową badacze analizowali wpływ Selank na lipidy krwi, parametry związane z glukozą, hemostazę i masę ciała.

Opisano niższe wartości cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) i triglicerydów, a także zmiany parametrów krzepnięcia oraz przebiegu zmian masy ciała [49].

Model nie dowodzi, że Selank zapobiega przyrostowi masy ciała, cukrzycy lub zdarzeniom sercowo-naczyniowym u ludzi.

Morfologia wątroby i stres oksydacyjny

Zmiany histologiczne podczas przewlekłego stresu

Fomenko i współpracownicy oceniali tkankę wątrobową samców szczurów Wistar poddanych przewlekłemu stresowi wywołanemu wstrząsami elektrycznymi łap.

Ekspozycja na Selank wiązała się z mniej nasilonym obrzmieniem hepatocytów, zmianami jądrowymi i cytoplazmatycznymi, miejscową martwicą oraz naciekaniem komórek zapalnych.

Autorzy stwierdzili wyraźną odpowiedź w jednej z badanych grup przy dawce 300 μg/kg [50].

Wartość ta opisuje eksperyment zwierzęcy i nie stanowi zalecenia dawkowania u ludzi.

Enzymy wątrobowe i markery antyoksydacyjne

W odrębnym eksperymencie dotyczącym stresu unieruchomienia mierzono aminotransferazy w surowicy i wskaźniki stresu oksydacyjnego w wątrobie.

Selank wiązał się z niższymi wartościami wybranych enzymów i malondialdehydu, zmienioną aktywnością dysmutazy ponadtlenkowej oraz zmianami całkowitej aktywności antyoksydacyjnej [51].

Co ważne, zmniejszonej aktywności dysmutazy ponadtlenkowej nie należy automatycznie przedstawiać jako poprawy obrony antyoksydacyjnej.

Interpretacja zależy od całego profilu stresu oksydacyjnego i kontekstu eksperymentalnego.

Badania układu sercowo-naczyniowego i hemostazy

Ciśnienie tętnicze i przepływ krwi przez mózg

W eksperymencie obejmującym koty poddane sedacji Selank wiązał się ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego i zwiększeniem mózgowego przepływu krwi.

Nie obserwowano porównywalnych zmian częstości akcji serca, częstości oddechów ani odpowiedzi związanych z acetylocholiną [52].

Ostra odpowiedź fizjologiczna u znieczulonego zwierzęcia nie potwierdza korzyści sercowo-naczyniowych ani bezpieczeństwa u ludzi.

Pomiary krzepnięcia krwi

Eksperymenty tromboelastograficzne dotyczące peptydów z rodziny gliprolin zawierających argininę, w tym sekwencji TKPRPGP, wykazały zmiany tworzenia skrzepu i jego wytrzymałości zgodne z aktywnością przeciwkrzepliwą w warunkach eksperymentalnych [53].

Takie wyniki laboratoryjne nie dowodzą, że Selank jest bezpiecznym lekiem przeciwzakrzepowym.

Mogą natomiast wskazywać na pytania dotyczące ryzyka krwawienia i interakcji, które wymagają dalszych badań.

Badania nad wirusem grypy A: modele laboratoryjne i zwierzęce

W badaniu wirusa grypy A/Aichi/2/68 (H3N2) analizowano Selank w eksperymentach komórkowych i zwierzęcych.

Badacze opisali ograniczenie replikacji wirusa w niektórych warunkach, w tym po ekspozycji przed zakażeniem, oraz zmiany ekspresji interferonu alfa.

Nie stwierdzono jednak równoważnych zmian wszystkich analizowanych markerów odpornościowych, w tym IL-4, IL-10 i TNF-alfa [54].

Wyniki mają charakter wstępny i nie potwierdzają zapobiegania grypie ani jej leczenia u ludzi.

Eksperymentalne wyniki dotyczące nowotworów gruczołu sutkowego

Meshavkin i współpracownicy badali kilka oligopeptydów u samic myszy ze spontanicznymi nowotworami gruczołu sutkowego.

W dostarczonym artykule opisano około czterokrotne powiększenie guzów w grupie kontrolnej, w porównaniu z 2,1-krotnym wzrostem w jednej z grup otrzymujących Selank.

Wielkość guzów zmniejszyła się u około jednej trzeciej myszy otrzymujących Selank.

Przeżycie w grupach otrzymujących peptydy było według autorów o 53–70% dłuższe niż w grupach kontrolnych, co odpowiadało około czterem do sześciu dodatkowych miesięcy w zastosowanych warunkach eksperymentalnych [55].

Wartości te dotyczą modelu zwierzęcego obejmującego kilka różnych interwencji peptydowych.

Nie potwierdzają skuteczności przeciwnowotworowej u ludzi, nie identyfikują udowodnionego mechanizmu zależnego od odporności i nie uzasadniają zastępowania ustalonych metod leczenia nowotworów.

Drogi podania w badaniach, ekspozycja i farmakokinetyka

Cytowane badania obejmują podawanie donosowe i inne eksperymentalne metody dostarczania substancji.

Pierwotny materiał wspomina również o kroplach donosowych, aerozolach i preparatach do wstrzyknięć.

Różnice jakości formulacji, jałowości, wchłaniania i ryzyka zależnego od drogi podania uniemożliwiają jednak proste porównania.

Źródło podaje biodostępność donosową wynoszącą 92,8%, wykrywalność we krwi w ciągu 30 sekund, okres półtrwania we krwi wynoszący kilka minut oraz efekty utrzymujące się przez kilka godzin.

Jednak dostarczony materiał nie przypisuje tych dokładnych wartości farmakokinetycznych do jednoznacznie identyfikowalnego badania spośród 55 cytowanych publikacji.

Dlatego należy traktować je jako niezweryfikowane twierdzenia źródłowe, a nie ustalone stałe farmakokinetyczne.

Podobnie liczba dawek aerozolu w opakowaniu oraz deklarowany początek i czas działania zależą od właściwości konkretnego produktu i nie mogą być uogólniane.

Dlaczego pierwotne wskazówki dotyczące dawkowania wymagają ostrożności?

Dostarczony artykuł zawiera konkretne instrukcje samodzielnego podawania, długości cykli oraz deklarowaną dobową ilość 300–900 mg.

Nie przedstawiono jednak weryfikowalnej podstawy klinicznej dla tych zaleceń, a jednostki lub wielkość dawki mogą być nieprawidłowe.

W niniejszej wersji nie powtórzono ich jako praktycznych instrukcji.

Dawki eksperymentalne występujące w poszczególnych badaniach opisują wyłącznie zastosowane protokoły i nie mogą być bezpośrednio przeliczane na odpowiednie schematy stosowania u ludzi.

Bezpieczeństwo, działania niepożądane i interakcje z lekami

Materiał źródłowy opisuje Selank jako na ogół dobrze tolerowany i wspomina o możliwym dyskomforcie sensorycznym lub reakcjach alergicznych.

Jednak cytowane dowody nie pozwalają ustalić pełnego profilu bezpieczeństwa we wszystkich formulacjach, populacjach ani przy długotrwałej ekspozycji.

Brak opublikowanych doniesień o przedawkowaniu nie dowodzi, że przedawkowanie nie może wystąpić.

Szczególnie niepewne pozostają interakcje.

Wyniki laboratoryjne i zwierzęce dotyczące substancji GABA-ergicznych, diazepamu, fenazepamu lub innych substancji psychoaktywnych nie potwierdzają bezpieczeństwa ich łącznego stosowania.

Przeanalizowane dowody są również niewystarczające, aby uzasadnić twierdzenia, że Selank nie powoduje uzależnienia, jest odpowiedni podczas ciąży lub karmienia piersią albo może zastąpić przepisane leki przeciwlękowe.

Kwestie dotyczące indywidualnego leczenia wymagają oceny przez wykwalifikowanego specjalistę.

Jak silne są dowody naukowe dotyczące Selank?

Najbardziej uzasadniony wniosek z dostarczonego materiału jest taki, że Selank badano w kilku układach biologicznych i obserwowano mierzalne efekty w wybranych modelach eksperymentalnych.

Dowody kliniczne u ludzi są znacznie węższe i koncentrują się na zaburzeniach związanych z lękiem, przy stosunkowo niewielkich populacjach badawczych.

Część publikacji jest starsza, dotyczy specjalistycznych eksperymentalnych punktów końcowych lub pochodzi od powiązanych zespołów badawczych.

Źródło nie zawiera wystarczających informacji, aby potwierdzić solidną niezależną replikację wyników, kompleksowe monitorowanie działań niepożądanych lub międzynarodowe zatwierdzenie regulacyjne dla wszystkich proponowanych wskazań.

Dlatego warto rozróżnić trzy kategorie: obserwowane zmiany laboratoryjne, wyniki behawioralne lub fizjologiczne u zwierząt oraz kliniczne wyniki dotyczące pacjentów.

Zmiana ekspresji genów nie jest wynikiem leczenia. Poprawa wyników gryzonia w labiryncie nie dowodzi lepszej pamięci u ludzi, a niewielkie porównawcze badanie kliniczne nie musi potwierdzać długoterminowej skuteczności ani bezpieczeństwa.

Resumen

Selank jest syntetycznym heptapeptydem pochodzącym od tuftsynu, dla którego istnieje znaczny zbiór badań eksploracyjnych.

Dostarczone publikacje opisują wpływ na zachowania związane z lękiem, zadania uczenia się, sygnalizację neuroprzekaźników, markery neurotroficzne, ekspresję genów odpornościowych, modele stresu przewodu pokarmowego, metabolizm, tkankę wątroby, fizjologię sercowo-naczyniową oraz eksperymentalne układy zakażeń i nowotworów.

Najbardziej istotna klinicznie część cytowanej literatury dotyczy badań związanych z lękiem, natomiast wiele szerszych proponowanych zastosowań pozostaje na etapie przedklinicznym.

Wyniki uzasadniają zainteresowanie naukowe, ale nie pozwalają na szerokie twierdzenia o udowodnionych korzyściach terapeutycznych.

Potrzebne są bardziej rygorystyczne, niezależnie powtarzane badania u ludzi, aby ustalić wyniki kliniczne, farmakokinetykę zależną od formulacji, interakcje i bezpieczeństwo długoterminowe.

Najczęściej zadawane pytania o Selank

Czy Selank uzależnia?

Dostarczone źródła nie potwierdzają, że Selank powoduje uzależnienie, ale nie zawierają również wystarczających długoterminowych danych u ludzi, aby udowodnić brak takiego ryzyka. Wyników eksperymentalnych nie należy przekształcać w kategoryczne twierdzenia dotyczące bezpieczeństwa.

Czy Selank może powodować bezsenność lub zwiększoną czujność?

Indywidualne doniesienia mogą opisywać zaburzenia snu lub zmiany poziomu czujności, ale cytowane badania nie ustalają ich częstości ani mechanizmu. Nie należy automatycznie przypisywać takich objawów zmianom noradrenaliny bez odpowiednich dowodów.

Czy znane są interakcje między Selank a innymi lekami?

Informacje dotyczące interakcji są niepełne. Badania szlaków GABA-ergicznych i połączeń z lekami psychoaktywnymi wskazują, że potencjalne interakcje wymagają analizy, a nie że takie kombinacje są bezpieczne. Zmiany farmakoterapii należy omawiać z lekarzem.

Czy długotrwałe stosowanie Selank ma potwierdzenie w badaniach klinicznych?

Dostępna literatura nie potwierdza długoterminowego bezpieczeństwa ani skuteczności w różnych populacjach. Krótkotrwałe eksperymenty i ograniczone obserwacje kliniczne nie pozwalają odpowiedzieć na pytania dotyczące przedłużonej ekspozycji.

Czy Selank może zastąpić Xanax lub inną benzodiazepinę?

Dostępne dowody nie uzasadniają zastępowania alprazolamu (Xanax) ani innych przepisanych benzodiazepin preparatami Selank. Nagłe odstawienie benzodiazepin może być niebezpieczne, a cytowane badania zwierzęce i niewielkie badania kliniczne nie potwierdzają zwalidowanego schematu zastępowania leczenia ani odstawiania leków.

Co wiadomo o stabilności Selank podczas podróży?

Stabilność zależy od konkretnej formulacji, opakowania, temperatury i zwalidowanych warunków przechowywania. Dostarczone badania nie ustalają uniwersalnej liczby dni bezpiecznego transportu ani standardowej metody przewożenia wszystkich preparatów Selank.

Czy Selank zwiększa, czy zmniejsza poziom BDNF?

W dostarczonej literaturze eksperymentalnej opisano oba kierunki zmian, zależnie od tkanki, modelu, czasu i rodzaju pomiaru. W jednym badaniu na szczurach obserwowano ograniczenie podwyższonej odpowiedzi BDNF po zaburzeniach związanych z etanolem [1], natomiast inne wykazało zwiększoną ekspresję mRNA BDNF w hipokampie w odmiennych warunkach [32]. Wyniki nie muszą być sprzeczne, ponieważ dotyczą różnych kontekstów eksperymentalnych.

Czy Selank jest uznaną metodą leczenia zaburzeń lękowych?

Materiał źródłowy obejmuje badania kliniczne opisujące korzystne wyniki związane z lękiem [19,21,22]. Same te obserwacje nie potwierdzają jednak skuteczności we wszystkich populacjach ani równoważności z ustalonymi metodami leczenia. Status regulacyjny i zalecenia kliniczne różnią się zależnie od kraju.

W jaki sposób podawano Selank w badaniach naukowych?

Źródło opisuje preparaty donosowe oraz inne eksperymentalne drogi podania. Droga zastosowana w badaniu nie stanowi sama w sobie zalecenia samodzielnego podawania, a różnice formulacji i jałowości pozostają istotne.

Referencias

1. Kolik, L. G., Nadorova, A. V., Antipova, T. A., Kruglov, S. V., Kudrin, V. S., & Durnev, A. D. (2019). Selank, análogo peptídico de Tuftsin, protege contra el deterioro de la memoria inducido por etanol mediante la regulación del contenido de BDNF en el hipocampo y la corteza prefrontal en ratas. Boletín de biología y medicina experimentales, 167(5), 641-644. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04588-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31625062/
2. Kozlovskii, I. I., & Danchev, N. D. (2003). La acción optimizadora del péptido sintético Selank sobre un reflejo condicionado de evitación activa en ratas. Neurociencia y fisiología del comportamiento, 33(7), 639-643. https://doi.org/10.1023/a:1024444321191 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14552529/
3. Semenova, T. P., Kozlovskaya, M. M., Zakharova, N. M., Kozlovskii, I. I., & Zuikov, A. V. (2007). Efecto de la selank en los procesos cognitivos tras el daño infligido al sistema catecolamínico cerebral durante la ontogenia temprana. Boletín de biología y medicina experimentales, 144(5), 689-691. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0406-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18683497/
4. Semenova, T. P., Kozlovskiĭ, I. I., Zakharova, N. M., & Kozlovskaia, M. M. (2010). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 73(8), 2-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20919548/
5. Kozlovskiĭ, I. I., & Danchev, N. D. (2002). Optimiziruiushchee deĭstvie sinteticheskogo peptida Selanka na uslovnyĭ refleks aktivnogo izbeganiia u krys [Optimización de la acción del péptido sintético Selank en la prueba de condicionamiento de evitación activa en ratas]. Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni I P Pavlova, 52(5), 579-584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12449836/
6. Kozlovskiĭ, I. I., Belozertsev, F. I.u, Andreeva, L. A., & Kozlovskaia, M. M. (2013). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 76(12), 3-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24605419/
7. Kozlovskiĭ, I. I., Belozertsev, I.uF., Semenova, T. P., Zuĭkov, A. V., & Kozlovskaia, M. M. (2008). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(2), 3-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488898/
8. Volkova, A., Shadrina, M., Kolomin, T., Andreeva, L., Limborska, S., Myasoedov, N., & Slominsky, P. (2016). La administración de selank afecta a la expresión de algunos genes implicados en la neurotransmisión GABAérgica. Fronteras de la farmacología, 7, 31. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00031 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26924987/
9. Filatova, E., Kasian, A., Kolomin, T., Rybalkina, E., Alieva, A., Andreeva, L., Limborska, S., Myasoedov, N., Pavlova, G., Slominsky, P., & Shadrina, M. (2017). GABA, Selank, and Olanzapine Affect the Expression of Genes Involved in GABAergic Neurotransmission in IMR-32 Cells. Fronteras de la farmacología, 8, 89. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00089 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28293190/
10. Kolomin, T., Morozova, M., Volkova, A., Shadrina, M., Andreeva, L., Slominsky, P., Limborska, S., & Myasoedov, N. (2014). La dinámica temporal de la expresión de genes relacionados con la inflamación bajo tuftsin análogo Selank acción. Inmunología molecular, 58(1), 50-55. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2013.11.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24291245/
11. Kolomin, T., Shadrina, M., Andreeva, L., Slominsky, P., Limborska, S., & Myasoedov, N. (2011). Expression of inflammation-related genes in mouse spleen under tuftsin analog Selank. Péptidos reguladores, 170(1-3), 18-23. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2011.05.001 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21609736/
12. A. Kolomin; M. I. Shadrina; Ya. V. Agniullin; S. I. Shram; P. A. Slominskii; S. A. Limborska; N. F. Myasoedov (2010). Respuesta transcriptómica del hipocampo y las células del bazo de rata a la administración única y crónica del péptido selank. , 430(1), 5-6. doi:10.1134/s1607672910010023  https://sci-hub.mksa.top/10.1134/s1607672910010023
13. Kolomin, T. A., Shadrina, M. I., Slominskiĭ, P. A., Limborskaia, S., & Miasoedov, N. F. (2011). Genética, 47(5), 711-714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21786679/
14. Kolomin, T. A., Agapova, T. I.u, Agniullin, I.aV., Shram, S. I., Shadrina, M. I., Slominskiĭ, P. A., Limborskaia, S. A., & Miasoedov, I. F. (2013). Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni I P Pavlova, 63(3), 365-374. https://doi.org/10.7868/s0044467713030052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24450168/
15. Uchakina, O. N., Uchakin, P. N., Miasoedov, N. F., Andreeva, L. A., Shcherbenko, V. E., Mezentseva, M. V., Gabaeva, M. V., Sokolov, O. I.u, Zozulia, A. A., & Ershov, F. I. (2008). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 108(5), 71-75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18577961/
16. Leonidovna, Y. A., Aleksandrovna, S. M., Aleksandrovna, T. A., Aleksandrovna, B. O., Fedorovich, M. N., & Aleksandrovna, A. L. (2021). The Influence of Selank on the Level of Cytokines Under the Conditions of „Social” Stress. Revisiones actuales en farmacología clínica y experimental, 16(2), 162-167. https://doi.org/10.2174/1574884715666200704152810 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32621722/
17. Vyunova, T. V., Andreeva, L., Shevchenko, K., & Myasoedov, N. (2018). Ansiolíticos basados en péptidos: los aspectos moleculares de la actividad biológica del heptapéptido Selank. Letras de proteínas y péptidos, 25(10), 914-923. https://doi.org/10.2174/0929866525666180925144642 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30255741/
18. Kasian, A., Kolomin, T., Andreeva, L., Bondarenko, E., Myasoedov, N., Slominsky, P., & Shadrina, M. (2017). Peptide Selank Enhances the Effect of Diazepam in Reducing Anxiety in Unpredictable Chronic Mild Stress Conditions in Rats. Neurología del comportamiento, 2017, 5091027. https://doi.org/10.1155/2017/5091027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28280289/
19. Medvedev, V. E., Tereshchenko, O. N., Kost, N. V., Ter-Israelyan, A. Y., Gushanskaya, E. V., Khobanu, I. K., Sokolov, O. Y., & Myasoedov, N. F. (2015). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 115(6), 33-40. https://doi.org/10.17116/jnevro20151156133-40 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356395/
20. Zozulya, A. A., Kost, N. V., Yu Sokolov, O., Gabaeva, M. V., Grivennikov, I. A., Andreeva, L. N., Zolotarev, Y. A., Ivanov, S. V., Andryushchenko, A. V., Myasoedov, N. F., & Smulevich, A. B. (2001). El efecto inhibitorio del Selank sobre las enzimas que degradan la encefalina como posible mecanismo de su actividad ansiolítica. Boletín de biología y medicina experimentales, 131(4), 315-317. https://doi.org/10.1023/a:1017979514274 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550013/
21. Medvedev, V. E., Tereshchenko, O. N., Israelian, A. I.u, Khobanu, I. K., Kost, N. V., Sokolov, O. I.u, & Miasoedov, N. F. (2014). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 114(7), 17-22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25176261/
22. Zozulia, A. A., Neznamov, G. G., Siuniakov, T. S., Kost, N. V., Gabaeva, M. V., Sokolov, O. I.u, Serebriakova, E. V., Siranchieva, O. A., Andriushenko, A. V., Telesheva, E. S., Siuniakov, S. A., Smulevich, A. B., Miasoedov, N. F., & Seredenin, S. B. (2008). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 108(4), 38-48. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18454096/
23. Skrebitskiĭ, V. G., Kondratenko, R. V., Povarov, I. S., & Dereviagin, V. I. (2011). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 97(11), 1169-1178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22390072/
24. Czabak-Garbacz, R., Cygan, B., Wolanski, L., & Kozlovsky, I. (2006). Influence of long-term treatment with tuftsin analogue TP-7 on the anxiety-phobic states and body weight. Informes farmacológicos : PR, 58(4), 562-567. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16963804/
25. Kolik, L. G., Nadorova, A. V., & Kozlovskaya, M. M. (2014). Eficacia del péptido ansiolítico selank durante el modelado del síndrome de abstinencia en ratas con motivación alcohólica estable. Boletín de biología y medicina experimentales, 157(1), 52-55. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2490-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24913576/
26. Kozlovskiĭ, I. I., Andreeva, L. A., Kozlovskaia, M. M., Nadorova, A. V., & Kolik, L. G. (2012). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 75(2), 10-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22550852/
27. Pavlov, T. S., Samonina, G. E., Bakaeva, Z. V., Zolotarev, Y. A., & Guseva, A. A. (2007). El selank y sus metabolitos mantienen la homeostasis en la mucosa gástrica. Boletín de biología y medicina experimentales, 143(1), 51-53. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0014-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18019011/
28. Pavlov, T. S., Samonina, G. E., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., & Ashmarin, I. P. (2004). Una nueva propiedad del ansiolítico sintético Selank y sus derivados. Doklady ciencias biológicas : actas de la Academia de Ciencias de la URSS, secciones de ciencias biológicas, 397, 281-283. https://doi.org/10.1023/b:dobs.0000039692.94366.2c https://sci-hub.mksa.top/10.1023/b:dobs.0000039692.94366.2c
29. Mukhina, A. Y., Mishina, E. S., Bobyntsev, I. I., Medvedeva, O. A., Svishcheva, M. V., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Morphological Changes in the Large Intestine of Rats Subjected to Chronic Restraint Stress and Treated with Selank. Boletín de biología y medicina experimentales, 169(2), 281-285. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04868-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32651826/
30. Mukhina, A. Y., Medvedeva, O. A., Svishcheva, M. V., Shevchenko, A. V., Efremova, N. N., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2019). Estado de la microbiota del colon en ratas durante el estrés crónico de restricción y el tratamiento con selank. Boletín de biología y medicina experimentales, 167(2), 226-228. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04496-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31236882/
31. Pavlov, T. S., Sanzhieva, L. T.s, Samonina, G. E., Sergeev, V. I., & Lelekova, T. V.. (2005). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 91(2), 178-183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15835541/
32. S. Inozemtseva; E. A. Karpenko; O. V. Dolotov; N. G. Levitskaya; A. A. Kamensky; L. A. Andreeva; I. A. Grivennikov (2008). La administración intranasal del péptido Selank regula la expresión de BDNF en el hipocampo de rata in vivo. , 421(1), 241-243. doi:10.1134/s0012496608040066  https://sci-hub.mksa.top/10.1134/s0012496608040066
33. Seredenin, S. B., Semenova, T. P., Kozlovskaia, M. M., Medvinskaia, N. I., & Nezovibat’ko, V. N. (1995). Osobennosti anksioliticheskogo deĭstviia taftsina i ego analoga TP-7 na povedenie i obmen serotonina v mozge krys s khronicheskoĭ deprivatsieĭ aktivnosti serotoninergicheskoĭ sistemy [The characteristics of the anxiolytic action of taftsin and its analog TP-7 on behavior and serotonin metabolism in the brain of rats with chronic deprivation of serotoninergic system activity]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 58(6), 3-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8704608/
34. Meshavkin, V. K., Kost, N. V., Sokolov, O. Y., Zolotarev, Y. A., Myasoedov, N. F., & Zozulya, A. A. (2006). Naloxone-blocked depriming effect of anxiolytic selank on apomorphine-induced behavioral manifestations of hyperfunction of dopamine system. Boletín de biología y medicina experimentales, 142(5), 598-600. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0428-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17415472/
35. Semenova, T. P., kozlovskiĭ, I. I., Zakharova, N. M., & Kozlovskaia, M. M. (2009). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 72(4), 6-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19803361/
36. Panikratova, Y. R., Lebedeva, I. S., Sokolov, O. Y., Rumshiskaya, A. D., Kupriyanov, D. A., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2020). Functional Connectomic Approach to Studying Selank and Semax Effects. Doklady biological sciences : proceedings of the Academy of Sciences of the USSR, Biological sciences sections, 490(1), 9-11. https://doi.org/10.1134/S001249662001007X https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32342318/
37. Kolik, L. G., Nadorova, A. V., & Seredenin, S. B. (2016). Selank inhibe la hiperlocalización inducida por etanol y la manifestación de sensibilización conductual en ratones DBA/2. Boletín de biología y medicina experimentales, 162(1), 56-59. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3544-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27878720/
38. Semenova, T. P., Kozlovskaia, M. M., Zuĭkov, A. V., Kozlovskiĭ, I. I., Zakharova, N. M., & Andreeva, L. A. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(11), 1332-1338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17385425/
39. Semenova, T. P., Kozlovskaya, M. M., Zuikov, A. V., Kozlovskii, I. I., Zakharova, N. M., & Andreeva, L. A. (2008). Uso de Selank para corregir las medidas de la actividad cerebral integradora y los niveles de aminas biógenas en ratas adultas resultantes de la hipoxia prenatal. Neurociencia y fisiología del comportamiento, 38(2), 203-207. https://doi.org/10.1007/s11055-008-0030-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18197389/
40. Slominsky, P. A., Shadrina, M. I., Kolomin, T. A., Stavrovskaya, A. V., Filatova, E. V., Andreeva, L. A., Illarioshkin, S. N., & Myasoedov, N. F. (2017). Peptides semax and selank affect the behaviour of rats with 6-OHDA-induced PD-like parkinsonism. Doklady ciencias biológicas : actas de la Academia de Ciencias de la URSS, secciones de ciencias biológicas, 474(1), 106-109. https://doi.org/10.1134/S0012496617030048 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28702721/
41. Konstantinopolsky, M. A., Chernyakova, I. V., & Kolik, L. G. (2022). Selank, a Peptide Analog of Tuftsin, Attenuates Aversive Signs of Morphine Withdrawal in Rats. Boletín de biología y medicina experimentales, 173(6), 730-733. https://doi.org/10.1007/s10517-022-05624-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36322304/
42. Sarkisova, K. I.u, Kozlovskiĭ, I. I., & Kozlovskaia, M. M. (2008). Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni I P Pavlova, 58(2), 226-237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18661785/
43. Narkevich, V. B., Kudrin, V. S., Klodt, P. M., Pokrovskiĭ, A. A., Kozlovskaia, M. M., Maĭskiĭ, A. I., & Raevskiĭ, K. S. (2008). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(5), 8-12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19093364/
44. Skvortsova, V. I., Tvorogova, T. V., Dubina, A. I., Burenchev, D. V., Gubskiĭ, L. V., Stakhovskaia, L. V., & Povarova, O. V.. (2009). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 109(12 Suppl 2), 62-66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20873405/
45. Kozlovskaya, M. M., Kozlovskii, I. I., Val’dman, E. A., & Seredenin, S. B. (2003). Selank and short peptides of the tuftsin family in the regulation of adaptive behavior in stress. Neurociencia y fisiología del comportamiento, 33(9), 853-860. https://doi.org/10.1023/a:1025988519919 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14969422/
46. Kozlovskaia, M. M., Kozlovskiĭ, I. I., Val’dman, E. A., & Seredenin, S. B. (2002). Selank i korotkie peptidy semeĭstva taftsina v reguliatsii adaptivnogo povedeniia pri stresse [Selank and short peptides of Taftsin derivatives in regulation of adaptive behavior of animals in stress]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 88(6), 751-761. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12154572/
47. (2008). Zhurnal evoliutsionnoi biokhimii i fiziologii, 44(3), 284-290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18727417/
48. Sokolov, O. Y., Meshavkin, V. K., Kost, N. V., & Zozulya, A. A. (2002). Efectos de Selank en las reacciones conductuales y las actividades de las enzimas plasmáticas que degradan la encefalina en ratones con diferentes fenotipos de reacciones emocionales y de estrés. Boletín de biología y medicina experimentales, 133(2), 133-135. https://doi.org/10.1023/a:1015582302311 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12432865/
49. Mjasoedov, N. F., Andreeva, L. A., Grigorjeva, M. E., Obergan, T. Y., Shubina, T. A., & Lyapina, L. A. (2014). La influencia de Selank en los parámetros del sistema de hemostasia, perfil lipídico, y el nivel de azúcar en la sangre en el curso del síndrome metabólico experimental. Doklady ciencias biológicas : actas de la Academia de Ciencias de la URSS, secciones de ciencias biológicas, 458, 267-270. https://doi.org/10.1134/S0012496614050020 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25371249/
50. Fomenko, E. V., Bobyntsev, I. I., Ivanov, A. V., Belykh, A. E., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2019). Efecto de Selank en los parámetros morfológicos del hígado de rata en estrés crónico por choque de pie. Boletín de biología y medicina experimentales, 167(2), 293-296. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04512-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31243679/
51. Fomenko, E. V., Bobyntsev, I. I., Kryukov, A. A., Ivanov, A. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2017). Effect of Selank on Functional State of Rat Hepatocytes under Conditions of Restraint Stress. Boletín de biología y medicina experimentales, 163(4), 415-418. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3817-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28853100/
52. Gan’shina, T. S., & Kozlovskiĭ, I. I. (2005). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 68(4), 33-35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16193654/
53. Rogozinskaya, E. Y., & Lyapina, M. G. (2017). Anticoagulant Effects of Arginine-Containing Peptides of the Glyproline Family (His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro and Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) Revealed by Thromboelastography. Boletín de biología y medicina experimentales, 164(2), 170-172. https://doi.org/10.1007/s10517-017-3950-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29181670/
54. Ershov, F. I., Uchakin, P. N., Uchakina, O. N., Mezentseva, M. V., Alekseeva, L. A., & Miasoedov, N. F. (2009). Virología Voprosy, 54(5), 19-24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19882898/
55. Meshavkin, V. K., Kost, N. V., Sokolov, O. Y., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2013). La influencia de oligopéptidos en la carcinogénesis espontánea en ratones. Doklady ciencias biológicas : actas de la Academia de Ciencias de la URSS, secciones de ciencias biológicas, 449, 79-81. https://doi.org/10.1134/S0012496613020087 https://sci-hub.mksa.top/10.1134/S0012496613020087