DSIP-peptiidi standardannust ega reguleerivate asutuste poolt heaks kiidetud annust ei ole olemas. Avaldatud inimkatsetes kasutati kliinilise järelevalve all eksperimentaalseid intravenoosse manustamise protokolle. Neid ei saa kohandada ohutuks raviskeemiks iseseisvaks kasutamiseks. Enamik DSIP-i inimkatsetest viidi läbi 1980. aastatel ja 1990. aastate alguses. Teadlased manustasid annuseid tavaliselt nanomoolides kehakaalu kilogrammi kohta, mitte kindla milligrammide arvuna. Kõige paremini dokumenteeritud uneuuringutes kasutati aeglast intravenoosset manustamist annusega 25 nmol/kg. Ühes korduva manustamisega uuringus manustati 30 nmol/kg kuus korda ühe nädala jooksul [1–6].
Need protokollid koostati konkreetsete teaduslike küsimuste uurimiseks kontrollitud laboritingimustes. Neis ei määratud kindlaks soovitatavat annust, maksimaalset talutavat annust, parimat manustamisviisi ega pikaajalist raviskeemi.
See eristus on oluline, kuna DSIP-i internetiprotokollides kirjeldatakse sageli nahaalust või nina kaudu manustamist, mikrogrammides väljendatud kindlaid koguseid, manustamist enne magamaminekut, ravitsükleid ning 2 mg, 5 mg, 10 mg või 15 mg märgistusega ampulle. Sellised tavad ei vasta avaldatud inimkatsetes kasutatud meetoditele.
Viali suurus näitab üksnes pakendis oleva aine deklareeritud kogust. See ei ole annus, ravi kestus ega tõend farmaatsilise kvaliteedi kohta. Seetõttu tuleks allpool esitatud annustamistabelit käsitleda kui uuringutes kasutatud meetodite ülevaadet, mitte aga individuaalset annustamisjuhendit.
Kas DSIP-ile on kehtestatud standardne annus?
DSIP-i standardannust ei ole kindlaks määratud une, unetuse, võõrutusnähtude, valu, treeningujärgse taastumise, pikaealisuse ega ühegi muu soovitatud kasutusviisi puhul.
Enne kui ravimile määratakse kindlaks standardannus, on tavaliselt vaja läbi viia annuse suurendamise uuringud, koguda farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi andmeid, teostada piisavalt ulatuslikke randomiseeritud uuringuid, tagada ohutuse süstemaatiline jälgimine ning lasta reguleerivatel asutustel hinnata konkreetset ravimvormi.
DSIP ei ole läbinud sellist arendusprogrammi. Varasemates uuringutes hinnati vaid väikest arvu annuseid väikestes osalejate rühmades, kasutades tavaliselt intravenoosset manustamist. Kaasaegsed uuringud ei ole kindlaks määranud minimaalse efektiivse annuse suurust, annuse ja toime vahelist seost unetuse puhul, maksimaalset talutavat annust ega annuse kohandamise viisi vastavalt vanusele, neeru- või maksafunktsioonile, võetavatele ravimitele, rasedusele või uneaegsetele hingamishäiretele.
Mõiste „DSIP-annus” võib viidata ka mitmele erinevale ainele. Natiivne DSIP, tuntud ka kui emideltide, on nonapeptiid, mille järjestus on Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Fosforüülitud DSIP, lühendatud analoogid, KND-ga seotud peptiidid, DSIP-i sisaldavad ravimid, nagu Deltaran, ning modifitseeritud fusioonpeptiidid, mis on mõeldud vere-aju barjääri ületamiseks, on eraldiseisvad uurimisobjektid. Ühe vormi puhul uuritud annuseid ei saa automaatselt kohaldada teisele vormile.
Aine esinemine regulatiivandmebaasis ei lahenda samuti annustamise küsimust. Ameerika Toidu- ja Ravimiameti (FDA) ainete registris on emideltide nimetatud kindla keemilise ainena, kuid seal on selgelt märgitud, et unikaalse koostisosa identifikaatori (Unique Ingredient Identifier) omistamine ei tähenda aine regulatiivset hindamist ega heakskiitmist [7].
DSIP ei ole FDA ega EMA poolt unetuse raviks heaks kiidetud ravim. Seega puudub heakskiidetud ravimi omaduste kirjeldus, milles oleks määratud ametlik annus või manustamisviis.
Avaldatud uuringutes kasutatud DSIP-annused
Kõige selgemad andmed annustamise kohta inimestel pärinevad väikestest une ja unetuse uuringutest, milles manustati veenisiseselt 25 või 30 nmol/kg DSIP-i.
Esimeses kontrollitud uneuuringus inimestel manustati kuuele tervele vabatahtlikule hommikul aeglaselt veeni 25 nmol/kg kahepoolse pimekatsena läbiviidud ristuuringu raames. Osalejatel täheldati vahetult suurenenud unevajadust ning hilisemad öised mõõtmised viitasid kiiremale uinumisele ja parema une kvaliteedile. Teadlased ei täheldanud siiski tüüpilist sedatiivset toimet, mida võiks oodata klassikaliselt unerohtult [1].
Teises uuringus manustati kuuele keskmise vanusega kroonilise unetuse all kannatavale isikule veenisiseselt 25 nmol/kg. Uinumist soodustavad mõjud olid märgatavad peamiselt teisel tunnil, pärast esimesel tunnil täheldatud kerget erutust [2]. Need väga väikesemahulised uuringud aitasid sõnastada edasisi teaduslikke hüpoteese, kuid ei määranud kindlaks universaalset annust.
1984. aasta unetuse uuringute ülevaates kirjeldati seisundi paranemist pärast ühekordset 25 nmol/kg annust, võimalikku kumulatiivset mõju korduva manustamise korral, mõju pärast hommikust manustamist ning sarnaste eeliste puudumist kahe annuse manustamisel päevas [3]. Kõnealune publikatsioon võttis siiski kokku mitu seotud katset ja sisaldas üht üksikjuhtumit, kus kasutati suuremat annust, kuid puudusid piisavad andmed korduva raviskeemi kindlaksmääramiseks. Seetõttu ei tohiks seda käsitleda ametliku annuste vahemiku uuringuna.
1986. aastal manustati 18-le kroonilise psühhofüsioloogilise unetuse all kannatavale isikule ühe nädala jooksul kuus intravenoosset annust 30 nmol/kg, mille järel jälgiti osalejaid veel ühe nädala jooksul [4]. Teadlased kirjeldasid teatavate uneparameetrite järkjärgulist normaliseerumist, kuid uuring oli väikesemahuline ega andnud võrdlusandmeid, mis oleksid vajalikud kliinilise annustamisstandardi kehtestamiseks.
1987. aasta polüsomnograafilises uuringus manustati veenisiseselt 25 nmol/kg nelja öö jooksul topeltpimedas ristuuringu raames. Kuigi mõned une parameetrid muutusid soodsa suunas, ei erinenud enamik neist oluliselt algväärtustest ega platseebost. Uurijad pidasid üldist paranemist kliiniliselt väheoluliseks [5].
1992. aastal manustati 16-le kroonilise unetuse all kannatavale isikule veenisiseselt 25 nmol/kg pärastlõunal enne kolmandat, neljandat ja viiendat laboratoorset ööd. Objektiivne paranemine oli väike, subjektiivne une kvaliteet ei paranenud ning autorid pidasid märkimisväärset terapeutilist kasu ebatõenäoliseks [6].
DSIP-i on uuritud ka muudes valdkondades peale unetuse. Kontrollimata uuringus, mis käsitles võõrutusnähte, manustati 67-le alkoholiga või opioididega seotud sümptomitega isikule veeni 25 nmol/kg kui ainsat eksperimentaalset sekkumist. Umbes 27% osalejat langes uuringust välja või tunnistati hindamiseks sobimatuks [8]. Kõnealuses uuringus ei määratud kindlaks annustamisskeemi ei võõrutusnähtude ega unehäirete puhul ning uuringu ülesehitus ei võimalda usaldusväärselt kindlaks määrata ravimi tõhusust.
Hilisemal anesteesiakatsel manustati 12 naisele veenisiseselt bolusannuseid suurusega 25, 50 või 100 nmol/kg. DSIP-i manustati üks kord ärkvelolekus ja teist korda isofluraaniga anesteesia ajal. DSIP vähendas ootamatult delta-rütmi ning madalaima annuse puhul näis see pigem anesteesiat nõrgendavat kui süvendavat [9]. See tulemus näitab, miks une-teemalist nime ega suuremat ekspositsiooni ei tohiks automaatselt seostada ennustatava unisust tekitava toimega.
DSIP-i annustamistabel uuringu tüübi järgi
Allpool esitatud tabelis on toodud uuringutes kasutatud meetodid, et võimaldada nende täpset võrdlemist. Mikrogrammides kilogrammi kohta esitatud väärtused on üksnes keemilised ümberarvestused loodusliku DSIPi jaoks, mille molekulmass on umbes 848,8 g/mol [10]. Need ei ole soovitatavad annused. Soolad, abiained, glütsiini sisaldavad preparaadid, analoogid ja modifitseeritud peptiidid võivad omada teistsugust molekulmassit ja bioloogilisi omadusi.
| Uuring ja tõendite tase | Mudel või populatsioon | DSIP-i kogus | Manustamisviis ja -aeg | Sagedus või kestus | Peamine piirang |
|---|---|---|---|---|---|
| Schneider-Helmert jt., 1981 [1] | 6 tervet täiskasvanut; kontrollitud ristuuring | 25 nmol/kg, keemiliselt umbes 21,2 µg/kg natiivset DSIP-i | Aeglane veenisisene infusioon hommikul | Üksik sööt igas olukorras | Väga väike valim; tegemist ei olnud unetuse ravi uuringuga |
| Schneider-Helmert ja Schoenenberger, 1981 [2] | 6 keskealist inimest, kellel on krooniline unetus | 25 nmol/kg, umbes 21,2 µg/kg | Tugev intravenoosne manustamine enne jälgitavat uneperioodi | Üksik sööt | Toime ilmnes hiljem; esimesel tunnil täheldati kerget erutust |
| Schneider-Helmert, 1986 [4] | 18 inimest, kellel on krooniline psühhofüsioloogiline unetus | 30 nmol/kg, umbes 25,5 µg/kg | Veenisiseselt uneuuringute laboratooriumi järelevalve all | 6 söötu nädala jooksul; nädalane jälgimine | Väike uuring; puuduvad kaasaegsed uuringud annuse valiku ja pikaajalise ohutuse kohta |
| Monti jt., 1987 [5] | Kroonilise unetuse all kannatavad täiskasvanud; topeltpime ristuuring | 25 nmol/kg, umbes 21,2 µg/kg | Veenisiseselt uurimisööde ajal | 4 ööd | Väike kliiniline paranemine võrreldes platseeboga/algväärtustega |
| Bes jt., 1992 [6] | 16 kroonilise unetuse all kannatavat isikut; topeltpimedad paralleelsed rühmad | 25 nmol/kg, umbes 21,2 µg/kg | Veenisiseselt pärastlõunal enne laboratoorsete uuringute ööperioode 3–5 | 3 järjestikust söötu | Halvad objektiivsed tulemused ja subjektiivse une kvaliteedi paranemise puudumine |
| Dick, Grandjean ja Tissot, 1983 [8] | 67 isikut, kellel esinesid alkoholi või opioidide võõrutusnähud; kontrollimata uuring | 25 nmol/kg, umbes 21,2 µg/kg | Veenisiseselt kui ainus eksperimentaalne sekkumine | Skeem ei ole piisavalt üksikasjalik, et määrata kindlaks standardne protokoll | Suur osalejate väljalangemise määr ja platseebo puudumine; tegemist ei olnud unehäirete ravimiannuse uuringuga |
| Pomfrett jt, 2009 [9] | 24 naist osalesid anesteesioloogilises uuringus; 12 neist said DSIP-i | 25, 50 või 100 nmol/kg, umbes 21,2, 42,4 või 84,9 µg/kg | Intravenoosne bolus ärkveloleku ajal ja uuesti anesteesia ajal | 2 manustamist eksperimentaalsetes tingimustes | Uuring interaktsioonidest anesteesiaga; paradoksaalsed EEG- ja autonoomsed tulemused |
| Susić ja Masirević, 1985 [11] | Kassid pärast 72-tunnist REM-une puudumist | 7 nmol/kg | Kambris vahetult pärast puudust | Üksikandmete edastamine; 8 tundi registreerimist | Loomkatsed, mille käigus manustati ravimit otse ajusse |
| Susić, Masirević ja Totić, 1987 [12] | 10 kassi | 7 nmol/kg | Dokomorovo | Une täpne registreerimine | Loomadel kasutatavaid manustamisviise ei saa üle kanda inimeste perifeersele manustamisele |
| Susić, 1987 [13] | 8 kassi | 120 nmol/kg | Naha alla | Äge uuring | Loomkatsete andmed; muutused kogunukkus ja uinumisaegas ei olnud järjepidevad |
| Popovich jt., 2003 [14] | SHR-hiirte emased; eluea uuring | 2,5 µg hiire kohta, umbes 100 µg/kg, ravimis Deltaran | Naha alla | 5 järjestikust päeva igal kuul alates 3. elukuust kuni loomuliku surmani | DSIP-i sisaldav preparaat; loomade pikaealisuse uuring, mitte inimeste uneuuring |
Tabel näitab, miks kõigi uuritud DSIP-koguste koondamine üheks „tüüpiliseks vahemikuks” oleks teaduslikult eksitav. Annused erinesid enam kui kümnekordselt, manustamisviisid hõlmasid aeglast intravenoosset infusiooni, otsest manustamist ajusse ning nahaalust manustamist loomadel, ning teadlased analüüsisid väga erinevaid tulemusi – alates unefaasidest kuni võõrutusnähtudeni, tuimastumiseni, oksüdatiivse stressini ja elueani.
Ravimi liik, manustamisviis, ravimvorm ja uuringu eesmärk on iga uuringuprotokolli olulised osad. Neid ei tohi annuse tõlgendamisel tähelepanuta jätta.
DSIP-i annustamine uneuuringutes
Inimeste uneuuringutes on kõige sagedamini uuritud DSIP-i koguseks olnud 25 nmol/kg, mida manustati veenisiseselt. Selle koguse kordamine mitmes eksperimendis ei tähenda siiski, et tegemist oleks valideeritud kliinilise annusega.
Kuna loodusliku DSIP-i molekulmass on umbes 848,8 g/mol, kaalub üks nanomool DSIP-i umbes 0,8488 mikrogrammi. See tähendab, et 25 nmol/kg vastab keemiliselt umbes 21,2 µg/kg, kuid 30 nmol/kg vastab umbes 25,5 µg/kg [10].
Need arvutused on mõeldud üksnes ajaloolistes uuringutes kasutatud ühikute ümberarvestamiseks. Need ei võta arvesse peptiidi soola vormi, puhtust, lagunemist, manustamisviiside vahelisi erinevusi biosaadavuses, jaotumist organismis ega individuaalset terviseriski.
Ka nende koguste kliiniline tähtsus jääb ebaselgeks. 25 nmol/kg annuse puhul näitas üks kuut inimest hõlmav uuring pikemat ja vähem katkendlikku und [2], samas kui teine kontrollitud ristuuring näitas muutusi, mille kliiniline tähtsus oli väike [5]. Ka 16 inimest hõlmav topeltpime uuring ei näidanud subjektiivse une kvaliteedi märkimisväärset paranemist [6].
Seega ei tähenda konkreetse koguse manustamine uuringu osalejatele veel seda, et tegemist on tõhusa annusega. See on vaid eksperimentaalne kokkupuude, mida kasutatakse konkreetse uuringu tingimustes.
Puuduvad hiljutised avaldatud uneuuringud, milles oleks kindlaks määratud täiskasvanutele mõeldud kindel annus mikrogrammides, kehakaalust sõltuv nahaalune manustamisviis või nina kaudu manustatav annus. Samuti ei ole tõestatud, et manustamisviisi muutmine sama kehakaalu juures viiks sarnase DSIP-i kontsentratsioonini veres või ajus.
Seetõttu ei saa internetis levinud kindlaid koguseid nimetada teaduslikult kinnitatud DSIP-annusteks une jaoks.
Millal tuleks DSIP-i võtta ja kui kaua enne magamaminekut?
Avaldatud uuringutes ei ole kindlaks määratud usaldusväärset aega DSIP-i manustamiseks enne magamaminekut.
Manustamise aeg erines uuringute vahel märkimisväärselt. Esimeses kontrollitud eksperimendis kasutati hommikul aeglast intravenoosset infusiooni, mille järel hinnati nii päevase une võimalikkust kui ka järgmise öö une kvaliteeti [1].
Uuringus, milles osales kuus unetuse all kannatavat isikut, manustati DSIP-i veenisiseselt seoses täheldatud uneperioodiga. Esimesel tunnil täheldati kerget erutust, samas kui une tekkimist soodustav toime avaldus peamiselt teisel tunnil [2].
1992. aasta uuringus manustati DSIP-i veenisiseselt pärastlõunal enne kolmandat, neljandat ja viiendat laboratoorset ööd [6]. Nii erinevad meetodid ei võimalda kehtestada ühtset soovitust, mille kohaselt tuleks DSIP-i manustada kindel arv minuteid enne magamaminekut.
Lisaks tekitab ebakindlust 1984. aasta uuringute kokkuvõte. Autorite sõnul suurendas hommikune manustamine päevast aktiivsust, mõjutades samal ajal öist und, samas kui kaks korda päevas manustamine ei taastanud soovitud mustrit [3].
See tähelepanek ei sobi kokku lihtsa DSIP-mudeliga, mille kohaselt on tegemist lühitoimelise rahustiga, mille toime sõltub eelkõige sellest, kui lähedal uneajale seda manustati. Tulemus pärineb siiski väikestest varasematest uuringutest ja seda ei ole kinnitatud tänapäevastes ööpäevase rütmi ega farmakokineetika uuringutes.
Ei ole läbi viidud piisavalt ulatuslikku randomiseeritud uuringut inimestel, milles võrreldaks otseselt manustamist hommikul, pärastlõunal ja enne magamaminekut. Samuti puudub tunnustatud kliiniline andmed DSIP-i toime alguse aja kohta, kui seda manustatakse naha alla, nina kaudu või suu kaudu. Seetõttu tuleks internetis leiduvaid soovitusi manustamisaja kohta käsitada pigem ekstrapoleeringutena, mitte kindlaksmääratud uurimisstandarditena.
Kui sageli manustati uuringutes DSIP-i?
Uuringutes varieerus DSIP-i manustamise sagedus ühekordsest manustamisest kuni mitme manustamiseni järjestikustel päevadel. Ühtegi neist manustamisskeemidest ei ole kinnitatud optimaalseks.
Ühekordse manustamisega uuringuid kasutati tervete vabatahtlike ja unetuse all kannatavate isikute une vahetute mõjude hindamiseks [1,2].
Korduvmanustamise uuringutes kasutati muu hulgas nelja ööd annusega 25 nmol/kg [5], kolm pärastlõunast manustamist annusega 25 nmol/kg enne järgmisi laboratoorsete ööde läbiviimist [6] ning kuus manustamist annusega 30 nmol/kg ühe nädala jooksul [4].
1984. aasta ülevaade viitas sellele, et muutused une struktuuris võisid kumuleeruda umbes nelja manustamise järel, kuid samas näitas, et DSIP-i kasutamine kaks korda päevas ei toonud lisakasu [3]. Need andmed ei ole piisavad, et määrata kindlaks manustamist üks kord päevas, igal teisel ööl või säilitusraviskeemi.
Loomkatsetes kasutati täiesti teistsuguseid annuseid. Uuringutes une kohta manustati ravimit sageli ühekordselt enne EEG-seiret [11–13]. Seevastu eluea uuringus manustati Deltarani naha alla viis päeva järjest igal kuul loomade elu märkimisväärse osa jooksul [14].
Selle pikaajalise, katkendliku skeemi eesmärk oli uurida hiirte vananemist ja kasvajate esinemist, mitte aga inimeste unehäirete ravi. Seega ei ole see tõend, mis õigustaks DSIP-tsüklite kasutamist inimestel.
Samuti ei saa annustamisviisist sõltumatult arvestada. Aeglane intravenoosne infusioon annab teistsuguse kontsentratsiooni ajalise profiili kui nahaalune, nina kaudu või otse ajusse manustamine. Ilma konkreetsete manustamisviiside farmakokineetiliste andmeteta ei ole nädalas manustamiste arvu lihtne kopeerimine piisav, et järgida algset uuringuprotokolli.
Kas DSIP-i võib kasutada iga öö?
Avaldatud uuringud ei kinnita, et DSIP-i saaks iga öö ohutult ja tõhusalt kasutada.
Mõnedes unetuse uuringutes manustati DSIP-i mitme järjestikuse uuringuöö jooksul [4–6], kuid need uuringud olid lühikesed ja hõlmasid väga väikest arvu osalejaid.
Neid ei ole kavandatud nii, et oleks võimalik tuvastada haruldasi kõrvaltoimeid, taluvust, hormonaalsete signaalide muutusi, koostoimeid ravimitega, immuunreaktsioone, preparaadi saastumisega seotud probleeme ega nädalate või kuude pikkuse kokkupuute mõjusid. Puudub usaldusväärne pikaajaline andmebaas, mis käsitleks DSIP-i igapäevase kasutamise ohutust.
Varane oletus, et korduv manustamine võib põhjustada kumulatiivset mõju, ei tõenda, et pikaajaline kasutamine igal ööl oleks kasulik [3]. Näiv kumulatiivne toime võib tuleneda hilinenud bioloogilisest signaalist, uneaja muutustest, osalejate ootustest, keskmise suunas regressioonist või muudest teguritest.
Samas väljaandes märgiti ka, et kaks korda päevas manustamine ei suurendanud unealaseid eeliseid. Seega ei toonud manustamise sageduse suurendamine lihtsalt kaasa tugevamat mõju.
Väited, et DSIP-i tuleks pärast teatud arvu päevi katkestada, et tolerantsuse tekkimine nõuab planeeritud pause või et perioodiline kasutamine ennetab retseptorite desensibiliseerumist, ei ole toetatud kontrollitud uuringutega inimestel. Isegi DSIP-i spetsiifilist retseptorit ei ole kinnitatud. Seega tuleks selliseid skeeme käsitleda pigem anekdootiliste raviskeemide ideedena, mitte kindlakstehtud farmakoloogiliste faktidena.
DSIP-tsükli pikkus ja uuringute kestus
Inimeste uneuuringud kestisid tavaliselt ühekordsest manustamisest kuni umbes ühe nädalani. See ei tähenda siiski, et oleks kindlaks määratud terapeutiline „DSIP-tsükkel”.
Mõistet „tsükkel” kasutatakse laialdaselt fitnessi- ja uurimispeptiididega seotud kogukondades, kuid see ei tähenda sama, mis teaduslikult tõestatud raviskeem.
Väikesemahulised uuringud, milles osales kuus inimest, analüüsisid ühekordseid manustamisi [1,2]. Monti ja tema kolleegid kasutasid uuringus nelja ööd [5]. Bes ja tema kolleegid manustasid DSIP-i enne kolme järjestikust laboröööd viieöise eksperimendi raames [6]. Schneider-Helmerti 1986. aasta uuringus manustati kuus annust ühe nädala jooksul, millele järgnes osalejate jälgimine veel ühe nädala jooksul [4].
Nende protokollide kestus oli osa eksperimentaalsest projektist. See ei tõenda, et kolm, neli, kuus või seitse päeva oleks optimaalne kasutustsükkel.
Loomkatsetes kasutatud pikemad raviskeemid käsitlesid hoopis teisi teemasid. Deltarani manustati hiirtele viis järjestikust päeva igal kuul, alates kolmandast elukuust kuni loomade loomuliku surmani [14]. Muud katsed hõlmasid lühikesi seeriaid, mille käigus loomi eksponeeriti pidevale valgusele, külmale, isheemiale või vananemisuuringutes.
Ükski neist uuringutest ei kinnita inimeste puhul mitmenädalast DSIP-tsüklit une ajal ega täpsusta, kui pikk peaks olema vahe tsüklite vahel.
Ravi kestuse usaldusväärne uurimine eeldaks eelnevalt kindlaksmääratud lõpptulemusi unetuse osas, piisavat osalejate arvu, sobivat võrdlusravimit, jälgimist ravi ajal ja pärast selle lõppu ning unetuse, ravimitaluvuse, päevase toimetuleku ja kõrvaltoimete hindamist. Sellised andmed puuduvad DSIPi kohta praegu.
DSIP 2 mg, 5 mg, 10 mg ja 15 mg: viaali maht ja annus
Märgistused „DSIP 2 mg”, „5 mg”, „10 mg” või „15 mg” viitavad tavaliselt viaalis oleva aine deklareeritud kogusele. Need ei täpsusta kogust, mille ohutus või tõhusus ühekordsel manustamisel on kliiniliselt tõestatud.
Sageli ajatakse segamini mitmeid erinevaid mõisteid. Vialli maht või sisu tähendab pakendis oleva aine deklareeritud kogumassi. Kontsentratsioon tähendab valmistamise järel mahuühiku kohta langevat aine kogust ning sõltub lõppmahust ja toote tegelikust sisaldusest. Annus tähendab ühekorraga manustatavat kogust. Kumulatiivne ekspositsioon on kindla aja jooksul manustatud kogus. Bioloogiliselt kättesaadav ekspositsioon viitab aga aine osale, mis jõuab vereringesse või asjaomasesse koesse, ning sõltub muu hulgas manustamisviisist, ravimvormist, stabiilsusest, imendumisest ja ainevahetusest.
Seega ei ole 5 mg ampull automaatselt „5 mg annus”. Etiketil ei ole märgitud, mitu manustust tuleb ühest ampullist teha, ega kinnitata selle identiteeti, puhtust, steriilsust, tugevust, stabiilsust ega endotoksiinide puudumist. Suurem viaal ei tähenda ka tugevamaid teaduslikke tõendeid ega pikemat valideeritud tsüklit.
Kaubanduslikul viaalil märgitud kogust ei tohiks automaatselt samastada ajaloolistes katsetes kasutatud uurimismaterjaliga. Inimestel läbi viidud uuringutes kasutati kindlaid sünteetilise peptiidi preparaate kontrollitud tingimustes ning annuseid väljendati tavaliselt nmol/kg.
Natiivse DSIP-i molekulmass on umbes 848,8 g/mol, samas kui DSIP-atsetaadi puhul on molekulmassiks märgitud umbes 908,9 g/mol [10,15]. Massi arvutamisel võivad mõjutada soola vorm, vastioonid, veesisaldus, puhtus ja peptiidi sisalduse esitamisviis. Ilma asjakohase analüütilise kontrollita võivad üksnes toote etiketil põhinevad arvutused jätta täpse mulje, kuigi tegelik kogus jääb ebakindlaks.
Nimetatud põhjustel ei sisalda artikkel andmeid lahuse lahjendamise suhete, süstlaühikute arvutamise, süstimise juhiste ega soovituste kohta, kuidas ampulli sisu jagada üksikute annuste vahel. DSIPi avaldatud uuringud ei kinnita selliseid iseseisva kasutamise protseduure.
DSIP-i internetiprotokollid ja avaldatud uuringud
Enamik internetis kirjeldatud DSIP-protokolle erineb meetoditest, mida kasutatakse inimestega läbi viidud retsenseeritud uuringutes.
Peptiididega seotud müüjate veebilehed, foorumid, sotsiaalmeedia ja kogukonnad kirjeldavad sageli püsivaid nahaaluseid annuseid mikrogrammides, manustamist uneaja lähedal, igapäevast kasutamist mitme nädala jooksul või kasutamis- ja pausiperioodide vaheldumist.
Neid skeeme korratakse sageli ilma neid toetavate farmakokineetiliste uuringuteta inimestel, ilma sama manustamisviisi kasutavate randomiseeritud uuringuteta või ilma toote enda sõltumatu kontrollimiseta. Sama protokolli kordamine paljudel veebilehtedel ei muuda anekdootlikku skeemi kliiniliseks tõendiks, eriti kui veebilehed võivad teavet üksteiselt kopeerida.
Avaldatud uuringud inimeste une kohta nägid välja hoopis teistsugused. Enamasti manustati uurijate järelevalve all veeni kaudu umbes 25–30 nmol/kg [1–6]. Unenägu jälgiti polüsomnograafia abil ning osalejaid jälgiti kindlate protokollide kohaselt kontrollitud tingimustes.
Isegi sellistes tingimustes olid tõhususe tulemused ebajärjekindlad. Puuduvad kindlad teaduslikud tõendid, mis näitaksid, et internetis soovitatav kindel nahaalune annus tagab samaväärse ekspositsiooni kui varasemates uuringutes kasutatud kehakaalust sõltuv intravenoosne infusioon.
Sarnast ettevaatlikkust tuleb järgida ka nina kaudu manustamisel. Manustamine nina kaudu võib erineda sõltuvalt ravimvormist, manustamisvahendist, tilga suurusest, nina anatoomiast, ummistusest, manustamistehnikast ja ensümaatilisest lagunemisest. Käesolevas ülevaates käsitletud inimeste unetuse uuringutes ei ole määratud DSIP-i nina kaudu manustatavat annust ega valideeritud ninaaerosooli kontsentratsiooni.
Loomadel läbi viidud nina kaudu manustamise katseid ega vere-aju barjääri ületamiseks mõeldud modifitseeritud fusioonpeptiidide uuringuid ei saa otseselt kohandada inimestele mõeldud DSIP-protokolliks.
Seega peaks tõendite hierarhia jääma selgeks. Kontrollitud uuring inimestel, milles kasutatakse sama molekuli ja manustamisviisi, annab tugevamaid tõendeid kui kontrollimata aruanne, milles osalevad inimesed. Loomkatsed on prekliinilised tõendid, retseptori- ja rakkude uuringud annavad mehhanistlikke andmeid, samas kui kasutajate veebiaruanded on anekdootilist laadi. Praegused sotsiaalmeedias levivad annustamisjuhised jäävad selle hierarhia madalaimale tasemele.
Miks DSIP-annustamisarvuti ei suuda kindlaks määrata ohutut annust?
Annustamisarvuti võib teha matemaatilisi arvutusi või võtta arvesse kehakaalu, kuid see ei saa asendada puuduvaid kliinilisi andmeid, mis on vajalikud ohutu annuse kindlaksmääramiseks.
Nmol/kg ümberarvestamiseks µg/kg-ks on vaja teada peptiidi molekulmass. Natiivse DSIPi puhul on matemaatiline seos järgmine:
µg/kg = nmol/kg × 0,8488
Seetõttu vastab 25 nmol/kg umbes 21,2 µg/kg-le ja 30 nmol/kg umbes 25,5 µg/kg-le [10].
Tegemist on üksnes ühikute ümberarvestusega. See ei määra kindlaks, kas antud ekspositsioon on tõhus, millist manustamisviisi tuleks kasutada, kui palju peptiidi jõuab ajju ega seda, kas konkreetne preparaat sisaldab tõepoolest looduslikku DSIP-i, mille molekulmass on vastavalt määratud.
Kalkulaator ei arvesta ka biosaadavuse erinevusi. Intravenoosne manustamine viib aine otse vereringesse, samas kui nahaalune, nasaalne ja suukaudne manustamine on seotud teistsuguste imendumise ja lagunemise protsessidega.
Matemaatilised arvutused ei arvesta valet märgistust, peptiidi agregatsiooni, lisandite olemasolu, soolavormide erinevusi, ladustamise ajal toimuvat lagunemist ega mikrobioloogilist saastumist. Samuti ei võta need arvesse unehäirete liiki, südame-veresoonkonna seisundit, hingamishäirete riski, rahustite võtmist, alkoholi või opioidide tarbimist, rasedust ega muid kliinilisi tegureid, kui puudub valideeritud DSIP-annustamismudel.
Lisaks tekitab ebakindlust annuste ümberarvestamine loomadelt inimestele. Hiirtel µg/kg-s manustatud annust ei saa ohutult ümber arvutada, korrutades seda lihtsalt inimese kehakaaluga. Allomeetriline skaalamine võib olla kasulik ravimite ametliku arendamise varases etapis, kuid see on vaid esialgne toksikoloogiline hinnang ja nõuab hilisemaid farmakokineetilisi uuringuid, ohutuse hindamist ja kontrollitud annuse suurendamise uuringuid.
Seega ei saa kassidel läbi viidud uuringuid, kus manustati 7 nmol/kg vatsakambrisse, kassidel läbi viidud nahaalust katset, kus manustati 120 nmol/kg, ega hiirtel läbi viidud Deltarani uuringut, kus manustati umbes 100 µg/kg, kohandada inimeste kasutusjuhenditeks [11–14].
KKK: DSIP-i annustamine
Milline on DSIP-peptiidi tavaline annus?
DSIP-peptiidi standardannust ega heakskiidetud annust ei ole. Varasemates inimeste uneuuringutes kasutati kõige sagedamini 25 nmol/kg intravenoosselt, samas kui ühes korduva manustamisega uuringus kasutati 30 nmol/kg intravenoosselt [1–6]. Need väärtused kirjeldavad teadlaste järelevalve all läbi viidud katseid ega ole soovitatavad annused.
Millist DSIP-i annust on une kontekstis uuritud?
Kõige põhjalikumalt dokumenteeritud uuringutes inimeste une kohta kasutati 25 nmol/kg, mida manustati aeglase infusioonina või muul kontrollitud viisil veenisiseselt. Tulemused olid ebajärjekindlad. Mõned väga väikesemahulised varased uuringud kirjeldasid soodsaid muutusi unes, samas kui hilisemad kontrollitud uuringud näitasid piiratud kliinilist tähtsust või subjektiivse une kvaliteedi olulise paranemise puudumist [1,2,5,6].
Millal tuleks DSIP-i enne magamaminekut võtta?
Valideeritud ajavahemikku enne magamaminekut ei ole kindlaks määratud. Inimkatsetes manustati DSIP-i veenisiseselt hommikul, pärastlõunal või vahetult enne jälgitavat magamisperioodi. Ühes väikesemahulises uuringus täheldati esimesel tunnil kerget erutust ning uinumist soodustavat toimet peamiselt teisel tunnil [2]. Seda tulemust ei saa siiski tõlgendada üldise soovitusena manustamisaja kohta teiste manustamisviiside puhul.
Kui sageli manustati DSIP-i unetuse uuringutes?
Uuringuprotokollid hõlmasid ühekordset manustamist, kolme või nelja järjestikust uuringuööd ning kuut manustamist ühe nädala jooksul [1–6]. Üheski uuringus ei ole kindlaks tehtud optimaalset manustamissagedust ning usaldusväärsed andmed ei kinnita pikaajalist kasutamist igal ööl.
Kas DSIP-i võib kasutada iga öö jooksul terve kuu vältel?
Puuduvad asjakohased andmed inimkatsetest, mis kinnitaksid DSIP-i igapäevase kasutamise ohutust või tõhusust ühe kuu jooksul. Avaldatud uuringud unetuse kohta olid lühiajalised, hõlmasid väikest arvu osalejaid ja kasutasid tavaliselt järelevalve all toimuvat veenisisest manustamist. Interneti kaudu kirjeldatud kuu pikkused raviskeemid ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes valideeritud.
Kas 5 mg on DSIP-i annus?
Mitte tingimata. „5 mg” tähistab tavaliselt ampullis oleva aine deklareeritud kogust, mitte valideeritud kogust ühe manustamise jaoks. Märgistus ei täpsusta manustamisprotokolli, manustamisviisi ega manustamise sagedust, ei kinnita puhtust ega tõenda, et materjal on samaväärne uuringutes kasutatud natiivse DSIP-ga.
Kas DSIP 2 mg, 5 mg, 10 mg ja 15 mg ampullid erinevad kliiniliselt?
Need erinevad üksteisest deklareeritud materjali kogumassi poolest, kuid ükski neist viaali suurustest ei määra kliinilist annust. Suurem viaal ei tähenda suuremat tõhusust, suuremat tugevust ega pikemat ohutut ravitsüklit. Toote tegelikku sisaldust ja kvaliteeti ei saa samuti kindlaks määrata ainult viaali suuruse põhjal.
Kas uurimisannust 25 nmol/kg on võimalik ümber arvutada milligrammideks?
Seda on võimalik matemaatiliselt ümber arvutada, kasutades loodusliku DSIP-i molekulmass, kuid saadud väärtus kirjeldab endiselt ajaloolist ekspositsiooni veenisisese uuringu puhul, mitte soovitatavat annust. Selline ümberarvutus ei võimalda uuringuprotokolli kohandada nahaaluse, nina kaudu manustamise või suukaudse manustamise jaoks ega määratle ohutust konkreetse isiku jaoks.
Kas on avaldatud DSIP-i nahaalune annus unetuse raviks inimestel?
Kirjanduses käsitletud peamised inimeste unetuse alased retsenseeritud uuringud kasutasid intravenoosset manustamist. Unealaseid nahaaluseid uuringuid on läbi viidud loomadel, sealhulgas kassidel, kuid need ei määra kindlaks nahaalust annust inimesele [13]. Seega on internetis sageli korratavad nahaaluse manustamise skeemid pigem anekdootlikud või ärilised juhendid, mitte valideeritud kliinilised standardid.
Kas inimeste une puhul on avaldatud DSIP-i intranasaalne annus?
Siin käsitletud inimeste unetuse alane kontrollitud kirjandus ei määratle valideeritud DSIP-i nina-annust. Loomkatsete tulemusi, muid DSIP-i analooge ega modifitseeritud fusioonpeptiide ei saa käsitada inimestele mõeldud nina-aerosooli raviskeemi alusena.
Kas kehakaalu arvessevõtmine muudab veebipõhise DSIP-kalkulaatori usaldusväärseks?
Ei. Kehakaalust sõltuvad arvutused võtavad arvesse vaid üht tegurit. Need ei määratle biosaadavust, ravimi identiteeti, erinevate manustamisviiside ekvivalentsust, annuse ja toime vahelist seost, maksimaalset talutavat ekspositsiooni, koostoimeid teiste ravimitega ega seda, kas DSIP sobib konkreetsele inimesele või uurimisküsimusele.
Milline on DSIP-i kõige ohutum annustamisviis?
DSIP-i annustamisjuhendit, mida võiks pidada piisavalt ohutuks, et seda iseseisvaks kasutamiseks soovitada, ei ole kehtestatud. DSIP-i ei ole kõnealusteks kasutusaladeks heaks kiidetud ning selle tõhusus, pikaajaline ohutus, toodete kvaliteet ja manustamisviisist sõltuv annustamine on endiselt ebaselged. Püsivad unehäired või võõrutusnähud peaks hindama kvalifitseeritud tervishoiutöötaja vastavalt tunnustatud diagnostika- ja ravistandarditele.
Kättesaadavate andmete piirangud
Kättesaadav annustamist käsitlev kirjandus ei võimalda kehtestada DSIP-i standardprotokolli, kuna inimestega seotud andmed pärinevad peamiselt mõned aastakümned tagasi läbi viidud väikestest uuringutest ning neid on sõltumatult korratud vaid piiratud ulatuses.
Mõned une kohta positiivsed tulemused pärinesid samast uurimisvõrgustikust, samas kui hilisemad kontrollitud uuringud näitasid nõrku või kliiniliselt ebaolulisi mõjusid. Osalejate arv oli liiga väike, et nõuetekohaselt hinnata haruldasi kõrvaltoimeid või erinevusi patsientide alarühmade vahel. Samuti ei uuritud piisavalt pikaajalist kokkupuudet.
Manustamisviisid ja ravimvormid kujutavad endast veel üht olulist piirangut. Peamistes inimeste uneuuringutes kasutati veenisiseselt manustatavat DSIP-i, samas kui tänapäevased veebiarutelud keskenduvad peamiselt teistele manustamisviisidele.
Natiivset DSIP-i, DSIP-i atsetaati, fosforüülitud analooge, Deltarani preparaati ja modifitseeritud peptiidkonstruktsioone ei tohiks käsitleda omavahel asendatavate ainetena. Loomkatsetes kasutati ka otsest manustamist ajusse, nahaaluseid süste ja muid manustamisviise erineva füsioloogiaga liikidel. Seetõttu ei ole selliste annuste otsene ülekandmine inimestele asjakohane.
Lõpuks ei ole teadusartiklis kirjeldatud annus sama, mis heakskiidetud või soovitatud annus. Uuringumeetodid kirjeldavad seda, mida teadlased katsetasid. See ei tähenda automaatselt kliinilise tõhususe kinnitamist, regulatiivset heakskiitu, farmaatsilist kvaliteeti ega kodus kasutamiseks mõeldud ohutut raviskeemi.
Kui vanemates kokkuvõtetes puuduvad täpsed andmed infusiooni kestuse, ravimvormi või manustamisrežiimi kohta, tuleks need andmed märkida kättesaamatuks, selle asemel et neid kommertsallikatest või veebikogukondadest rekonstrueerida.
Vastutusnõue
Käesolevas artiklis on avaldatud uurimismeetodid kokku võetud üksnes hariduslikel ja teaduslik-informatiivsetel eesmärkidel. See ei kujuta endast meditsiinilist nõuannet, retsepti, lahustamisjuhendit ega süstimise juhendit.
Delta-une esilekutsuv peptiid (DSIP/emideltide) ei ole heaks kiidetud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt heaks kiidetud unetuse raviks, une parandamiseks, võõrutusnähtude leevendamiseks, valu leevendamiseks, pikaealisuse toetamiseks ega muudeks käesolevas artiklis käsitletud kasutusviisideks.
Kättesaadavad tõendid on piiratud, pärinevad peamiselt vanematest uuringutest ja tuginevad osaliselt prekliinilistele andmetele. Inimestele ei ole kindlaks määratud standardannust, manustamisaja, manustamisviisi, manustamise sagedust ega ravitsükli pikkust.
Uuringuid ja matemaatilisi arvutusi kajastavaid tabeleid ei tohiks kasutada heakskiitmata peptiidi iseseisva kasutamise planeerimiseks.
Viited
- Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. ja Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP-i (delta-une indutseeriv peptiid) ägedad ja hilisemad mõjud inimese une käitumisele. Rahvusvaheline kliinilise farmakoloogia, ravi ja toksikoloogia ajakiri, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
- Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Sünteetilise DSIP-i (delta-une-indutseeriv peptiid) mõju inimese unehäiretele. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
- Schneider-Helmert, D. (1984). DSIP unetuse ravis. „European Neurology”, 23(5), 358–363. https://doi.org/10.1159/000115714
- Schneider-Helmert, D. (1986). DSIP-ravi tõhusus une normaliseerimisel keskealistel ja eakatel kroonilise unetuse all kannatavatel patsientidel. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
- Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T. ja Monti, D. (1987). Uuring delta-une esile kutsuva peptiidi tõhususe kohta une parandamisel krooniliste unetuse all kannatavatel patsientidel lühiajalise manustamise korral. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
- Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ja Van Boxtel, C. (1992). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju kroonilise unetuse all kannatavate patsientide unele: topeltpime uuring. Neuropsühhobioloogia, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
- Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (U.S. Food and Drug Administration). (kuupäev puudub). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Ülemaailmne ainete registreerimissüsteem. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73
- Dick, P., Grandjean, M. E. ja Tissot, R. (1983). Väljumissümptomite edukas ravi delta-une esile kutsuva peptiidiga, mis on neuropeptiid, millel on potentsiaalne agonistlik toime opiaatretseptoritele. Neuropsühhobioloogia, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
- Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta-une tekitav peptiid muudab bispektraalset indeksit, elektroentsefalogrammi ja südame löögisageduse variatiivsust, kui seda kasutatakse isofluraani anesteesia lisandina. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
- Riiklik Biotehnoloogia Teabe Keskus. (2026). PubChemi ühendite kokkuvõte CID 68816 kohta, delta-une esile kutsuv peptiid. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816
- Susić, V., & Masirević, G. (1985). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju paradoksaalsest unest ilma jäänud kasside unetsüklile. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
- Susić, V., Masirević, G. ja Totić, S. (1987). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju kasside ärkvelolekule ja unemustritele. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
- Susić, V. (1987). Delta-une esile kutsuva peptiidi nahaaluse manustamise mõju kasside une-ärkveloleku tsüklile. „Physiology & Behavior”, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
- Popovich, I. G., Voitenkov, B. O., Anisimov, V. N., Ivanov, V. T., Mikhaleva, I. I., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Zavarzina, N. Y., Rosenfeld, S. V., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Delta-une indutseerivat peptiidi sisaldava preparaadi Deltaran mõju vananemise biomarkereile, elueale ja spontaanse kasvajate esinemissagedusele emastel SHR-hiirtel. „Vananemise ja arengu mehhanismid”, 124(6), 721–731. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(03)00082-4
- Riiklik Biotehnoloogia Teabe Keskus. (2026). PubChemi ühendi kokkuvõte CID-koodiga 163337005, DSIP-atsetaat. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/163337005