Dosagem do peptídeo DSIP: tabela de doses, tempo de administração, frequência e protocolos de investigação

Não existe uma dosagem padrão nem aprovada pelas entidades reguladoras para o péptido DSIP. Nos estudos publicados com participantes humanos, foram utilizados protocolos experimentais de administração intravenosa sob supervisão clínica. Não é possível transformá-los num esquema seguro para utilização por conta própria. A maioria dos estudos com DSIP em seres humanos foi realizada na década de 1980 e no início da década de 1990. Os investigadores administravam normalmente doses em nanomoles por quilograma de peso corporal, em vez de um número fixo de miligramas. Nos estudos mais bem documentados sobre o sono, foi utilizada uma administração intravenosa lenta de 25 nmol/kg. Num estudo com administração repetida, foram utilizados 30 nmol/kg seis vezes ao longo de uma semana [1–6].

Estes protocolos foram elaborados com o objetivo de investigar questões científicas específicas em condições laboratoriais controladas. Não determinaram a dose recomendada, a dose máxima tolerada, a melhor via de administração nem o regime de utilização a longo prazo.

Esta distinção é importante, uma vez que os protocolos DSIP disponíveis na Internet descrevem frequentemente a administração subcutânea ou intranasal, quantidades fixas expressas em microgramas, a administração antes de dormir, ciclos e frascos rotulados como 2 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg. Tais práticas não correspondem aos métodos utilizados nos estudos publicados envolvendo seres humanos.

O tamanho do frasco indica apenas a quantidade declarada de produto contida na embalagem. Não se trata de uma dose, da duração do tratamento nem de uma garantia de qualidade farmacêutica. A tabela de dosagem abaixo deve, portanto, ser considerada como um resumo dos métodos utilizados nos estudos e não como um guia individual de dosagem.

Existe uma dosagem padrão para o DSIP?

Não foi estabelecida uma dose padrão de DSIP para o sono, a insónia, os sintomas de abstinência, a dor, a recuperação após o esforço físico, a longevidade nem qualquer outra aplicação proposta.

Antes de se definir a dose padrão de um medicamento, são normalmente necessários estudos de escalonamento da dose, dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos, ensaios aleatórios de dimensão adequada, monitorização sistemática da segurança e avaliação da formulação específica pelas entidades reguladoras.

O DSIP não foi submetido a um programa de desenvolvimento deste tipo. Nos estudos históricos, foi avaliado apenas um número reduzido de doses em pequenos grupos de participantes, recorrendo-se, na regra geral, à administração intravenosa. Os estudos atuais não determinaram a dose mínima eficaz, a relação dose-resposta na insónia, a dose máxima tolerada, nem a forma de ajustar a dosagem em função da idade, da função renal ou hepática, dos medicamentos tomados, da gravidez ou de distúrbios respiratórios durante o sono.

O termo „dosagem de DSIP” também pode referir-se a várias substâncias diferentes. O DSIP nativo, também conhecido como emideltida, é um nonapéptido com a sequência Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. O DSIP fosforilado, os seus análogos trunidados, os péptidos associados à KND, preparações que contêm DSIP, como o Deltaran, e péptidos de fusão modificados destinados a atravessar a barreira hematoencefálica são objetos de investigação distintos. As doses testadas para uma forma não podem ser automaticamente aplicadas a outra.

A presença da substância na base de dados regulamentar também não resolve a questão da dosagem. O registo de substâncias da Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) menciona a emideltida como uma substância química específica, mas salienta claramente que a atribuição de um Identificador Único de Ingrediente (UII) não implica a realização de uma avaliação regulamentar nem a aprovação da substância [7].

O DSIP não é um medicamento aprovado pela FDA nem pela EMA para o tratamento da insónia. Por conseguinte, não existe uma ficha técnica aprovada que defina a dose oficial ou o regime de administração.

Doses de DSIP utilizadas nos estudos publicados

Os dados mais claros relativos à dosagem em seres humanos provêm de pequenos estudos sobre o sono e a insónia, nos quais foram administrados por via intravenosa 25 ou 30 nmol/kg de DSIP.

No primeiro estudo controlado sobre o sono em seres humanos, seis voluntários saudáveis receberam, de manhã, uma infusão intravenosa lenta de 25 nmol/kg, no âmbito de um estudo cruzado duplamente cego. Observou-se nos participantes um aumento imediato da pressão do sono, e medições noturnas posteriores sugeriram um adormecimento mais rápido e uma maior eficácia do sono. No entanto, os investigadores não observaram o efeito sedativo típico que seria de esperar de um medicamento hipnótico clássico [1].

Noutro estudo, foram administrados por via intravenosa 25 nmol/kg a seis pessoas de meia-idade com insónia crónica. Os efeitos que favoreciam o adormecimento foram visíveis principalmente na segunda hora, após uma ligeira excitação observada na primeira hora [2]. Estes estudos de pequena escala ajudaram a formular novas hipóteses científicas, mas não estabeleceram uma dose universal.

Uma revisão de estudos sobre a insónia, de 1984, descreveu uma melhoria após administrações únicas de 25 nmol/kg, um possível efeito cumulativo após a administração repetida, o efeito após a administração matinal e a ausência de benefícios semelhantes com a administração de duas doses por dia [3]. No entanto, a publicação resumia várias experiências relacionadas e incluía um único caso de utilização de uma dose mais elevada, sem dados suficientes para definir um protocolo repetível. Por conseguinte, não deve ser considerada como um estudo formal sobre o intervalo de dosagem.

Em 1986, 18 pessoas com insónia psicofisiológica crónica receberam seis administrações intravenosas de 30 nmol/kg ao longo de uma semana, tendo os participantes sido acompanhados durante a semana seguinte [4]. Os investigadores descreveram uma normalização gradual de alguns parâmetros do sono; no entanto, o estudo foi de pequena dimensão e não forneceu os dados comparativos necessários para estabelecer um padrão clínico de dosagem.

Num estudo polissonográfico de 1987, foram administrados por via intravenosa 25 nmol/kg durante quatro noites, no âmbito de um ensaio cruzado duplo-cego. Embora alguns parâmetros do sono tenham apresentado alterações positivas, a maioria não diferiu significativamente dos valores iniciais nem do placebo. Os investigadores consideraram que a melhoria geral tinha um significado clínico reduzido [5].

Em 1992, 16 pessoas com insónia crónica receberam 25 nmol/kg por via intravenosa à tarde, antes da terceira, quarta e quinta noites de laboratório. A melhoria objetiva foi insignificante, a qualidade subjetiva do sono não registou melhorias e os autores consideraram pouco provável que houvesse um benefício terapêutico significativo [6].

O DSIP também foi estudado noutras áreas além da insónia. Num estudo não controlado sobre sintomas de abstinência, 67 pessoas com sintomas relacionados com o álcool ou opióides receberam 25 nmol/kg por via intravenosa como única intervenção experimental. Cerca de 27% participantes foram perdidos de acompanhamento ou considerados inadequados para avaliação [8]. Este estudo não estabeleceu um esquema de dosagem nem para os sintomas de abstinência nem para os distúrbios do sono, e a sua conceção não permite determinar de forma fiável a eficácia.

Num experimento anestésico posterior, 12 mulheres receberam doses intravenosas em bolus de 25, 50 ou 100 nmol/kg. O DSIP foi administrado uma vez no estado de vigília e novamente durante a anestesia com isoflurano. O DSIP reduziu inesperadamente o ritmo delta e, na dose mais baixa, pareceu tornar a anestesia mais superficial em vez de a aprofundar [9]. Este resultado demonstra por que razão um nome associado ao sono, nem uma maior exposição, devem ser automaticamente equiparados a um efeito hipnótico previsível.

Tabela de dosagem do DSIP por tipo de exame

A tabela abaixo apresenta os métodos utilizados nos estudos, de modo a permitir uma comparação precisa dos mesmos. Os valores em microgramas por quilograma são apenas conversões químicas para o DSIP nativo com uma massa molecular de cerca de 848,8 g/mol [10]. Não se trata de doses recomendadas. Os sais, excipientes, preparações que contêm glicina, análogos e péptidos modificados podem ter um peso molecular e propriedades biológicas diferentes.

A tabela mostra por que razão agrupar todas as quantidades de DSIP analisadas num único „intervalo típico” seria cientificamente enganador. As doses variaram mais de dez vezes, as vias de administração incluíram infusão intravenosa lenta, administração direta no cérebro e administração subcutânea em animais, e os investigadores analisaram resultados muito diversos — desde as fases do sono até aos sintomas de abstinência, anestesia, stress oxidativo e esperança de vida.

A classe farmacológica, a via de administração, a formulação e o objetivo do estudo são elementos essenciais de qualquer protocolo. Não podem ser ignorados na interpretação da dose.

Dosagem de DSIP em estudos sobre o sono

A dose de DSIP mais frequentemente analisada em estudos do sono em seres humanos foi de 25 nmol/kg, administrada por via intravenosa. No entanto, o facto de este valor ter sido repetido em vários ensaios não significa que se trate de uma dose clínica validada.

Com uma massa molecular do DSIP nativo de cerca de 848,8 g/mol, um nanomol de DSIP pesa cerca de 0,8488 microgramas. Isto significa que 25 nmol/kg correspondem, do ponto de vista químico, a cerca de 21,2 µg/kg, enquanto que 30 nmol/kg correspondem a cerca de 25,5 µg/kg [10].

Estes cálculos destinam-se exclusivamente à conversão das unidades utilizadas em estudos históricos. Não têm em conta a forma do sal do péptido, a pureza, a degradação, as diferenças de biodisponibilidade entre as vias de administração, a distribuição no organismo nem os riscos individuais para a saúde.

A importância clínica destas doses também permanece incerta. Com uma dose de 25 nmol/kg, um estudo que envolveu seis participantes revelou um sono mais prolongado e menos interrompido [2], enquanto outro estudo cruzado controlado revelou alterações de escassa importância clínica [5]. Um estudo duplo-cego com 16 participantes também não revelou uma melhoria significativa na qualidade subjetiva do sono [6].

O simples facto de se administrar uma determinada quantidade aos participantes do estudo não significa, portanto, que se trate de uma dose eficaz. Trata-se apenas de uma exposição experimental aplicada nas condições específicas desse estudo.

Não existe nenhum estudo recente publicado sobre o sono que estabeleça uma dose fixa em microgramas para adultos, um esquema de administração subcutânea em função do peso corporal ou uma dose intranasal. Também não foi demonstrado que a alteração da via de administração, mantendo-se a mesma dose, conduza a concentrações semelhantes de DSIP no sangue ou no cérebro.

Por esse motivo, as quantidades fixas que se tornaram populares na Internet não podem ser consideradas doses de DSIP para o sono cientificamente validadas.

Quando se deve tomar o DSIP e com quanto tempo de antecedência em relação à hora de dormir?

Os estudos publicados não indicam um horário fiável para a administração do DSIP antes de dormir.

O momento da administração variou significativamente entre os estudos. No primeiro experimento controlado, foi utilizada uma infusão intravenosa lenta pela manhã, tendo-se avaliado posteriormente tanto a capacidade de dormir durante o dia como o sono na noite seguinte [1].

Num estudo que envolveu seis pessoas com insónia, o DSIP foi administrado por via intravenosa em função do período de sono observado. Na primeira hora, verificou-se uma ligeira agitação, enquanto o efeito favorável ao adormecimento se manifestou principalmente na segunda hora [2].

Num estudo de 1992, o DSIP foi administrado por via intravenosa à tarde, antes da terceira, quarta e quinta noite de laboratório [6]. Estes métodos tão diferentes não permitem estabelecer uma recomendação universal segundo a qual o DSIP deva ser administrado um determinado número de minutos antes de dormir.

A síntese de um estudo de 1984 introduz uma incerteza adicional. Segundo os autores, a administração matinal aumentava a atividade durante o dia e, ao mesmo tempo, afetava o sono noturno, enquanto que a administração duas vezes por dia não reproduzia o padrão desejado [3].

Esta observação não se coaduna com o modelo simples do DSIP como um sedativo de ação curta, cujo efeito depende principalmente da proximidade da hora de dormir em que foi administrado. No entanto, este resultado provém de estudos pequenos e antigos e não foi confirmado em estudos recentes sobre o ritmo circadiano nem sobre a farmacocinética.

Não foi realizado nenhum ensaio aleatório em seres humanos com dimensão suficiente que comparasse diretamente a administração pela manhã, à tarde e antes de dormir. Também não existe um tempo de início de ação clinicamente aceite para o DSIP administrado por via subcutânea, intranasal ou oral. As recomendações disponíveis na Internet relativas ao momento da administração devem, por isso, ser consideradas como extrapolações e não como padrões de investigação estabelecidos.

Com que frequência foi administrado o DSIP nos estudos?

A frequência de administração do DSIP nos estudos variou entre uma única administração e várias administrações em dias consecutivos. Nenhum destes esquemas foi confirmado como sendo o ideal.

Os estudos com administração única serviram para avaliar os efeitos imediatos relacionados com o sono em voluntários saudáveis e em pessoas com insónia [1,2].

Nos estudos com administração repetida, foram utilizadas, entre outras, quatro noites com uma dose de 25 nmol/kg [5], três administrações à tarde de 25 nmol/kg antes de noites consecutivas no laboratório [6] e seis administrações de 30 nmol/kg ao longo de uma semana [4].

Uma revisão de 1984 sugeriu que as alterações na estrutura do sono poderiam acumular-se após cerca de quatro administrações, mas, ao mesmo tempo, indicou que a administração de DSIP duas vezes por dia não trazia benefícios adicionais [3]. Estes dados não são suficientes para estabelecer uma administração uma vez por dia, a cada duas noites, nem um esquema de manutenção.

Nos ensaios em animais, foram utilizadas frequências completamente diferentes. Os estudos agudos do sono envolveram frequentemente uma única administração antes da monitorização do EEG [11–13]. Por outro lado, no estudo de longevidade, o Deltaran foi administrado por via subcutânea durante cinco dias consecutivos de cada mês, durante uma parte significativa da vida dos animais [14].

Este esquema prolongado e intermitente destinava-se a estudar o envelhecimento e a incidência de cancros em ratos, e não ao tratamento de distúrbios do sono em seres humanos. Não constitui, portanto, uma prova que justifique a aplicação de ciclos DSIP em seres humanos.

A frequência também não pode ser considerada independentemente da via de administração. Uma infusão intravenosa lenta apresenta um perfil de concentração ao longo do tempo diferente do da administração subcutânea, intranasal ou diretamente no cérebro. Sem dados farmacocinéticos relativos a vias de administração específicas, a simples reprodução do número de administrações semanais não recria o protocolo de investigação original.

O DSIP pode ser utilizado todas as noites?

Os estudos publicados não confirmam que o DSIP possa ser utilizado de forma segura e eficaz todas as noites.

Em alguns estudos sobre a insónia, o DSIP foi administrado durante várias noites consecutivas de estudo [4–6], mas esses estudos foram de curta duração e envolveram um número muito reduzido de participantes.

Não foram concebidos de forma a permitir a deteção de efeitos indesejáveis raros, tolerância, alterações na sinalização hormonal, interações com medicamentos, reações imunológicas, problemas relacionados com a contaminação do preparado nem os efeitos de uma exposição que se prolongue por semanas ou meses. Não existe uma base de dados fiável a longo prazo sobre a segurança da utilização diária dos DSIP.

A sugestão inicial de que a administração repetida pode causar um efeito cumulativo não prova que a utilização prolongada todas as noites seja benéfica [3]. O aparente efeito cumulativo pode resultar de uma sinalização biológica retardada, alterações no horário do sono, expectativas dos participantes, regressão à média ou outros fatores.

Na mesma publicação, foi também indicado que a administração duas vezes por dia não aumentava os benefícios relacionados com o sono. O aumento da frequência não conduzia, portanto, simplesmente a um efeito maior.

As alegações de que o DSIP deve ser suspenso após um determinado número de dias, de que o desenvolvimento de tolerância requer intervalos planeados ou de que a utilização periódica previne a dessensibilização dos recetores não são corroboradas por estudos controlados em seres humanos. Nem sequer foi confirmado um recetor específico para o DSIP. Tais esquemas devem, portanto, ser considerados como sugestões anedóticas para protocolos, e não como factos farmacológicos estabelecidos.

Duração do ciclo DSIP e duração dos estudos

Os estudos sobre o sono em seres humanos duravam normalmente desde uma única administração até cerca de uma semana. No entanto, isso não significa que tenha sido estabelecido um „ciclo DSIP” terapêutico.

O termo „ciclo” é amplamente utilizado nas comunidades de fitness e relacionadas com peptídeos de investigação, mas não significa o mesmo que um esquema de tratamento cientificamente comprovado.

Estudos de pequena escala, envolvendo seis pessoas, analisaram doses únicas [1,2]. Monti e colaboradores realizaram quatro noites de estudo [5]. Bes e colaboradores administraram DSIP antes de três noites consecutivas de observação em laboratório, no âmbito de uma experiência de cinco noites [6]. No estudo de Schneider-Helmert, de 1986, foram administradas seis doses ao longo de uma semana, tendo-se observado os participantes durante a semana seguinte [4].

A duração destes protocolos fazia parte de um projeto experimental. Isso não prova que três, quatro, seis ou sete dias constituam o ciclo ideal de utilização.

Os esquemas de tratamento mais prolongados utilizados em experiências com animais incidiram sobre questões completamente diferentes. O Deltaran foi administrado a ratos durante cinco dias consecutivos de cada mês, a partir do terceiro mês de vida até à morte natural [14]. Outros experimentos incluíram séries curtas durante a exposição à luz contínua, ao frio, à isquemia ou em estudos sobre o envelhecimento.

Nenhum destes estudos confirma a existência de um ciclo DSIP de várias semanas no sono humano, nem determina qual deve ser a duração do intervalo entre os ciclos.

Um estudo fiável sobre a duração da terapia exigiria parâmetros de avaliação previamente definidos relativos à insónia, um número adequado de participantes, um comparador adequado, acompanhamento durante e após a terapia, bem como avaliação da insónia, do rebote, da tolerância, do funcionamento diurno e dos efeitos indesejáveis. Atualmente, faltam esses dados para o DSIP.

DSIP 2 mg, 5 mg, 10 mg e 15 mg: capacidade do frasco e dose

As indicações «DSIP 2 mg», «5 mg», «10 mg» ou «15 mg» referem-se, normalmente, à quantidade total declarada de produto contida no frasco. Não especificam a quantidade cuja segurança ou eficácia, numa única administração, tenha sido clinicamente comprovada.

Existem vários conceitos que são frequentemente confundidos. O volume ou o conteúdo do frasco refere-se à massa total declarada do produto na embalagem. A concentração refere-se à quantidade de substância por unidade de volume após a preparação e depende do volume final e do conteúdo real do produto. A dose refere-se à quantidade administrada numa única vez. A exposição cumulativa é a quantidade total administrada num determinado período de tempo. A exposição biodisponível, por sua vez, refere-se à parte da substância que chega à circulação ou ao tecido em questão e depende, entre outros fatores, da via de administração, da formulação, da estabilidade, da absorção e do metabolismo.

Um frasco de 5 mg não corresponde, portanto, automaticamente a uma „dose de 5 mg”. O rótulo não especifica quantas administrações devem ser realizadas a partir de um único frasco, nem confirma a identidade, a pureza, a esterilidade, a potência, a estabilidade ou a ausência de contaminação por endotoxinas. Um frasco maior também não significa evidências científicas mais sólidas nem um ciclo de validação mais longo.

A quantidade indicada no frasco comercial não deve ser automaticamente equiparada ao material de investigação utilizado em experiências históricas. Nos estudos envolvendo seres humanos, foram utilizadas preparações específicas de péptidos sintéticos em condições controladas e as doses eram normalmente expressas em nmol/kg.

O DSIP nativo tem uma massa molecular de cerca de 848,8 g/mol, enquanto que, no caso do acetato de DSIP, a massa indicada é de cerca de 908,9 g/mol [10,15]. A forma da sal, os contraiões, o teor de água, a pureza e a forma como o teor de péptido é indicado podem influenciar os cálculos da massa. Sem uma verificação analítica adequada, os cálculos baseados exclusivamente no rótulo do produto podem parecer precisos, embora a quantidade real permaneça incerta.

Por estas razões, o artigo não apresenta proporções de reconstituição, conversões para unidades de seringa, instruções para a administração de injeções nem recomendações relativas à divisão do conteúdo do frasco em doses individuais. Os estudos publicados sobre o DSIP não confirmam tais procedimentos de autoadministração.

Os protocolos DSIP na Internet e os estudos publicados

A maioria dos protocolos DSIP descritos na Internet difere dos métodos utilizados em estudos com participantes humanos submetidos a revisão por pares.

Os sites de vendedores, fóruns, redes sociais e comunidades relacionadas com peptídeos descrevem frequentemente doses subcutâneas fixas expressas em microgramas, a administração perto da hora de dormir, a utilização diária durante várias semanas ou períodos alternados de utilização e pausas.

Estes esquemas são frequentemente repetidos sem estudos farmacocinéticos em seres humanos que os sustentem, sem ensaios aleatórios que utilizem a mesma via de administração ou sem uma verificação independente do próprio produto. A repetição do mesmo protocolo em vários sites na Internet não transforma um esquema anedótico em prova clínica, especialmente quando os sites podem copiar informações uns dos outros.

Os estudos publicados sobre o sono em seres humanos apresentavam um cenário completamente diferente. Na maioria dos casos, foram administrados cerca de 25–30 nmol/kg por via intravenosa, sob a supervisão dos investigadores [1–6]. O sono foi monitorizado através de polissonografia e os participantes foram observados de acordo com protocolos específicos em condições controladas.

Mesmo nessas condições, os resultados relativos à eficácia foram inconsistentes. Não existem provas científicas consolidadas que demonstrem que a dose subcutânea fixa promovida na Internet garanta uma exposição equivalente à infusão intravenosa dependente do peso corporal utilizada em estudos históricos.

É necessária uma precaução semelhante no caso da administração intranasal. A administração pelo nariz pode variar em função da formulação, do dispositivo de aplicação, do tamanho das gotas, da anatomia do nariz, de eventuais obstruções, da técnica de aplicação e da degradação enzimática. Os estudos revistos sobre a insónia em seres humanos aqui discutidos não especificam a dose intranasal de DSIP nem uma concentração validada do aerossol nasal.

As experiências nasais em animais ou os estudos sobre péptidos de fusão modificados destinados a atravessar a barreira hematoencefálica não podem ser diretamente transpostos para um protocolo nasal DSIP em seres humanos.

A hierarquia das evidências deve, portanto, permanecer clara. Um ensaio clínico controlado em seres humanos, que utilize a mesma molécula e via de administração, fornece evidências mais sólidas do que um relatório não controlado envolvendo seres humanos. As experiências em animais constituem evidências pré-clínicas, os estudos de recetores e celulares fornecem dados sobre os mecanismos de ação, enquanto os relatos de utilizadores na Internet têm caráter anedótico. Os esquemas de dosagem atualmente partilhados nas redes sociais situam-se no nível mais baixo desta hierarquia.

Por que é que a calculadora de dosagem do DSIP não consegue determinar uma dose segura?

A calculadora de dosagem pode efetuar cálculos matemáticos ou ter em conta o peso corporal, mas não pode substituir os dados clínicos em falta necessários para determinar uma dose segura.

A conversão de nmol/kg para µg/kg requer o conhecimento da massa molecular do péptido. Para o DSIP nativo, a relação matemática é a seguinte:

µg/kg = nmol/kg × 0,8488

Por isso, 25 nmol/kg correspondem a cerca de 21,2 µg/kg e 30 nmol/kg a cerca de 25,5 µg/kg [10].

Trata-se apenas de uma conversão de unidades. Não determina se uma determinada exposição é eficaz, qual a via de administração que deve ser utilizada, qual a quantidade de péptido que chega ao cérebro, nem se um determinado preparado contém, de facto, DSIP nativo com a massa molecular assumida.

A calculadora também não tem em conta as diferenças na biodisponibilidade. A administração intravenosa introduz a substância diretamente na circulação, enquanto a administração subcutânea, intranasal e oral envolve outros processos de absorção e degradação.

Os cálculos matemáticos não corrigem uma etiqueta errada, a agregação do péptido, a presença de impurezas, as diferenças entre as formas de sal, a degradação durante o armazenamento ou a contaminação microbiana. Também não terão em conta o tipo de perturbação do sono, o estado do sistema cardiovascular, o risco de perturbações respiratórias, a toma de sedativos, a exposição ao álcool ou aos opióides, a gravidez ou outros fatores clínicos, caso não exista um modelo de dosagem validado para o DSIP.

A conversão das doses de animais para seres humanos gera uma incerteza adicional. A dose administrada em µg/kg em ratos não pode ser convertida com segurança através da simples multiplicação pela massa corporal humana. A escala alométrica pode ser útil numa fase inicial do desenvolvimento formal de medicamentos, mas constitui apenas uma estimativa toxicológica preliminar e requer estudos farmacocinéticos posteriores, avaliações de segurança e ensaios controlados de escalada da dose.

Não é, portanto, possível transpor para as instruções de utilização em seres humanos os estudos realizados em gatos com 7 nmol/kg administrados por via intracardíaca, a experiência subcutânea com 120 nmol/kg em gatos ou o protocolo do Deltaran com cerca de 100 µg/kg em ratos [11–14].

Perguntas frequentes: dosagem do DSIP

Qual é a dose normal do péptido DSIP?

Não existe uma dose padrão nem aprovada para o péptido DSIP. Nos estudos históricos sobre o sono em seres humanos, a dose mais frequentemente utilizada foi de 25 nmol/kg por via intravenosa, enquanto num estudo com administração repetida foi utilizada uma dose de 30 nmol/kg por via intravenosa [1–6]. Estes valores referem-se a experiências realizadas sob a supervisão de investigadores e não constituem doses recomendadas.

Que dosagem de DSIP foi estudada no contexto do sono?

Os estudos mais bem documentados sobre o sono em seres humanos utilizaram 25 nmol/kg administrados por infusão lenta ou por outra via intravenosa controlada. Os resultados foram inconsistentes. Alguns estudos iniciais, de pequena dimensão, descreveram alterações benéficas no sono, enquanto estudos controlados posteriores demonstraram uma relevância clínica limitada ou a ausência de melhorias significativas na qualidade subjetiva do sono [1,2,5,6].

Quando se deve tomar o DSIP antes de dormir?

Não foi estabelecido um intervalo de tempo validado antes de dormir. Nos estudos em seres humanos, o DSIP foi administrado por via intravenosa de manhã, à tarde ou próximo do período de sono observado. Num pequeno estudo, observou-se uma estimulação ligeira na primeira hora e um efeito favorável ao adormecimento principalmente na segunda hora [2]. No entanto, este resultado não pode ser interpretado como uma recomendação geral relativamente ao momento da administração por outras vias.

Com que frequência foi administrado o DSIP nos estudos sobre a insónia?

Os protocolos incluíram uma única administração, três ou quatro noites consecutivas de estudo e seis administrações ao longo de uma semana [1–6]. Nenhum estudo determinou a frequência ideal, e não existem dados fiáveis que confirmem a utilização prolongada todas as noites.

O DSIP pode ser utilizado todas as noites durante um mês?

Não existem dados adequados de estudos em seres humanos que confirmem a segurança ou a eficácia da utilização diária do DSIP durante um mês. Os estudos publicados sobre a insónia foram de curta duração, envolveram um número reduzido de participantes e, na maioria dos casos, recorreram à administração intravenosa supervisionada. Os esquemas mensais descritos na Internet não foram validados em ensaios clínicos controlados.

5 mg é a dose de DSIP?

Não necessariamente. „5 mg” significa normalmente a quantidade total declarada de material no frasco, e não a quantidade validada para uma única administração. A indicação não especifica o protocolo, a via nem a frequência de administração, não confirma a pureza e não comprova que o material seja equivalente ao DSIP nativo utilizado nos estudos.

Os frascos de DSIP de 2 mg, 5 mg, 10 mg e 15 mg apresentam diferenças clínicas?

Diferem na massa total declarada do material, mas nenhum destes tamanhos de frasco determina a dose clínica. Um frasco maior não significa maior eficácia, maior potência nem um ciclo de utilização seguro mais longo. O conteúdo real e a qualidade do produto também não podem ser determinados exclusivamente com base no tamanho do frasco.

É possível converter a dose experimental de 25 nmol/kg em miligramas?

É possível calculá-la matematicamente utilizando a massa molecular do DSIP nativo; no entanto, o valor obtido continua a descrever a exposição histórica num estudo intravenoso e não a dose recomendada. Tal conversão não permite adaptar o protocolo para administração subcutânea, intranasal ou oral, nem determina a segurança para um indivíduo específico.

Existe alguma dose subcutânea de DSIP publicada para o tratamento da insónia em seres humanos?

Os principais estudos revistos sobre a insónia em seres humanos, discutidos na literatura, utilizaram a administração intravenosa. Foram realizados estudos subcutâneos sobre o sono em animais, nomeadamente em gatos, mas estes não especificam a dose subcutânea para o ser humano [13]. Os esquemas de administração subcutânea frequentemente repetidos na Internet são, portanto, protocolos anedóticos ou comerciais, e não normas clínicas validadas.

Existe alguma dose intranasal de DSIP publicada para o sono em seres humanos?

A literatura científica revista sobre a insónia em seres humanos aqui discutida não especifica uma dose validados do DSIP por via nasal. Os resultados de estudos em animais, de outros análogos do DSIP ou de péptidos de fusão modificados não podem ser considerados como base para um protocolo de aerossol nasal em seres humanos.

O facto de ter em conta o peso corporal torna o calculador DSIP online fiável?

Não. Os cálculos baseados no peso corporal têm em conta apenas um fator. Não determinam a biodisponibilidade, a identidade do produto, a equivalência entre diferentes vias de administração, a relação dose-resposta, a exposição máxima tolerada, as interações medicamentosas, nem se o DSIP é adequado para uma determinada pessoa ou para uma questão de investigação específica.

Qual é o protocolo de dosagem mais seguro para o DSIP?

Não foi estabelecido um protocolo de dosagem do DSIP que possa ser considerado suficientemente seguro para ser recomendado para utilização independente. O DSIP continua a não estar aprovado para as utilizações em questão, e a sua eficácia, segurança a longo prazo, qualidade dos produtos e posologia, dependendo da via de administração, permanecem incertas. Problemas de sono persistentes ou sintomas de abstinência devem ser avaliados por um profissional de saúde qualificado, de acordo com normas de diagnóstico e terapêuticas reconhecidas.

Limitações dos dados disponíveis

A literatura disponível sobre a dosagem não permite estabelecer um protocolo padrão para a DSIP, uma vez que os dados relativos a seres humanos provêm principalmente de pequenos estudos realizados há várias décadas e apresentam uma replicação independente limitada.

Algumas notícias positivas relativas ao sono provieram da mesma rede de investigação, enquanto estudos controlados posteriores revelaram efeitos fracos ou clinicamente pouco significativos. O número de participantes foi demasiado reduzido para avaliar adequadamente os efeitos indesejáveis raros ou as diferenças entre subgrupos de doentes. A exposição a longo prazo também não foi devidamente estudada.

As vias de administração e as formulações constituem outra limitação significativa. Os principais estudos sobre o sono em seres humanos utilizaram DSIP administrado por via intravenosa, enquanto os debates atuais na Internet se centram principalmente noutras vias de administração.

O DSIP nativo, o acetato de DSIP, os análogos fosforilados, o preparado Deltaran e as construções peptídicas modificadas não devem ser considerados substâncias intercambiáveis. Nos estudos em animais, foram também utilizadas a administração direta no cérebro, injeções subcutâneas e outras vias de administração em espécies com fisiologia diferente. A extrapolação direta dessas doses para os seres humanos é, portanto, inadequada.

Por fim, a dose descrita numa publicação científica não é o mesmo que a dose aprovada ou recomendada. Os métodos de investigação descrevem o que os cientistas testaram. Isso não significa, automaticamente, eficácia clínica comprovada, aprovação regulamentar, qualidade farmacêutica nem um protocolo seguro para utilização em casa.

Se os resumos mais antigos não contiverem informações precisas sobre a duração da infusão, a formulação ou o esquema de administração, esses dados devem ser indicados como indisponíveis, em vez de serem reconstruídos com base em fontes comerciais ou comunidades online.

Declaração de exoneração de responsabilidade

O presente artigo resume os métodos de investigação publicados exclusivamente para fins educativos e de informação científica. Não constitui um conselho médico, uma receita médica, instruções de reconstituição nem um protocolo para a administração de injeções.

O peptídeo indutor do sono Delta (DSIP/emideltide) não está aprovado pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento da insónia, a melhoria do sono, os sintomas de abstinência, a dor, a promoção da longevidade ou outras aplicações discutidas neste artigo.

As evidências disponíveis são limitadas, provêm, na sua maioria, de estudos mais antigos e baseiam-se, em parte, em dados pré-clínicos. Não foi estabelecida uma dose padrão para seres humanos, nem o momento da administração, a via de administração, a frequência ou a duração do ciclo de utilização.

As tabelas que apresentam estudos e cálculos matemáticos não devem ser utilizadas para planear a utilização por conta própria de um péptido não aprovado.

Referências

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