Teaduslik kontekst: Käesolev artikkel tutvustab viidatud publikatsioonides kirjeldatud tulemusi. Rakendatud uuringud rakkude ja loomadega ei kinnita ravi efektiivsust inimestel. Loetletud kontsentratsioonid, annused ja manustamisskeemid puudutavad üksnes uurimisprotokolle ning ei kujuta endast meditsiinilisi soovitusi ega iseseisva kasutamise juhiseid. Esitatud viited pärinevad lähteallikast ja neid ei ole sõltumatult kontrollitud.
Tüümosiin beta-4 (Tβ4), tuntud ka kui timbetasin, on väike valk, mis koosneb 43 aminohappest. Seda leidub looduslikult inimeste ja hiirte organismis. Teadlased on välja töötanud ka selle sünteetilised ja rekombinantsed versioonid, mida kasutatakse laboriuuringutes ja kliiniliste uuringute varajastes etappides. Tümosiin β4 empiiriline valem on C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S ja molekulmass on ligikaudu 4963 Da [1].
Tümosiin β4 äratab teadlaste huvi tänu oma osalemisele kudede paranemises, rakkude migratsioonis ja põletikulise signaalülekande regulatsioonis. Eksperimentaalsetes uuringutes on kirjeldatud selle mõju haavade sulgumisele, angiogeneesile, fibroosile ja kudede kahjustustele. Need vaatlused ei kinnita siiski kliinilist efektiivsust kõigis uuritud organites.
Peptiid osaleb rakkude liikumises kahjustuskohtadesse ja looduslike taastesignaalide, sealhulgas VEGF-i regulatsioonis HIF-1α vahendusel. Uuringutes on täheldatud ka südame-, kopsu-, maksa- ja luukoe kaitsega seotud muutusi. Tümosiin β4 võib mõjutada ka autofagiat ehk rakulist protsessi, mis võimaldab eemaldada kahjustatud rakukomponente.
Tümosiin beta-4 struktuuris olevad aminohapped [1]
Eksperimentaalsete uuringute tulemuste põhjal analüüsisid teadlased tümosiin β4 erinevaid võimalikke kliinilisi rakendusi, alates südamekahjustustest ja vereringehäiretest kuni naha regenereerimiseni. Üks uuritavatest ravimvormidest, RGN-259, on välja töötatud silmatilkadena, mis on ette nähtud sarvkesta pinnahaiguste uuringuteks. Samuti viidi läbi ohutusuuring tervete vabatahtlikega. See näitab, et huvi selle peptiidi vastu hõlmab nii selle põhilisi bioloogilisi funktsioone kui ka võimalikke meditsiinilisi rakendusi.
Tümosiin β4: ohutus ja farmakokineetika kliinilises uuringus
Esimeses kliinilises uuringus inimestega hindasid Wang ja kaastöölised (2021) rekombinantset tümosiin β4, tähistusega NL005, tervetel täiskasvanud vabatahtlikel Hiinas [2].
Uuring koosnes kahest osast. Esimeses osas manustati osalejatele ühekordne intravenoosne annus vahemikus 0,05 kuni 25,0 µg/kg. Teises osas manustati 10 päeva jooksul ööpäevaseid intravenoosseid annuseid 0,5, 2,0 või 5,0 µg/kg.
Ravimit taluti uuringu mõlemas osas hästi. Raskeid kõrvaltoimeid ega annuse suurendamist piiravaid probleeme ei täheldatud. Ühekordse annuse rühmas teatas umbes 57% osalejatest kergetest või mõõdukatest kõrvaltoimetest, samas kui platseeborühmas oli see näitaja 70%. Korduva manustamise osas esines kergeid kõrvaltoimeid 67%-l NL005-t saanud isikul ja 83%-l platseebot saanud isikul.
Enamik täheldatud muutustest oli ajutine ja hõlmas väikseid kõrvalekaldeid laboratoorsete uuringute tulemustes, EKG-des või kasvajamarkerites.
Preparaadi farmakokineetika oli suhteliselt ennustatav. Pärast ühekordset manustamist suurenes maksimaalne kontsentratsioon veres koos annusega, alates 1,99 ng/ml väikseima annuse korral kuni 230,07 ng/ml suurima annuse korral. Samuti suurenes proportsionaalselt üldine ekspositsioon ainele.
Eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes suuremate annuste korral veidi ja oli ligikaudu 0,5–2,1 tundi. Kümnepäevasel manustamisel ei täheldatud toimeaine olulist kuhjumist organismis. Kliirens ja jaotusruumala jäid stabiilseks.
Immuunvastust preparaadile täheldati väikesel arvul osalejatest: ühel inimesel ühekordse annuse rühmas ja kahel inimesel korduvate annuste rühmas. Need reaktsioonid olid mööduvad.
Väikese I faasi uuringu raames viitasid tulemused heale taluvusele, madalale täheldatud immunogeensusele ja suhteliselt stabiilsele farmakokineetikale. Need ei kinnita siiski pikaajalist ohutust ega tõhusust kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel.
Silmatilgad tümosiiniga β4 raske kuiva silma sündroomi uuringus
II faasi uuringus hinnati, kas tümosiin β4 sisaldavad silmatilgad võivad parandada raske kuiva silma sündroomiga patsientide sümptomeid ja silma pinnakoe seisundit.
Sosne ja kaasautorid (2015) uurisid RGN-259 tilka, mis sisaldasid 0,1% β4-tümoosiini, ka patsientidel, kellel esines siirdatud elundi ja vastuvõtja vahelise reaktsiooni (GVHD) tõttu silmade kuivust [3].
Osalejad kasutasid tilku kuus korda päevas 28 päeva jooksul, millele järgnes järgmine 28-päevane ravita periood.
Rühmas RGN-259 täheldati 56. päevaks ebamugavustunde vähenemist silmades 35,1 % ja silma pinna kahjustuse nähtude vähenemist 59,1 % võrreldes platseeboga.
Paranesid ka teised parameetrid, sealhulgas pisarakile stabiilsus ja pisarate maht. Olulisi ohutusprobleeme ei täheldatud ja preparaati taluti hästi.
Esialgsed tulemused õigustasid RGN-259 edasist uurimist, kuid ei olnud piisavad selle tavapärase kliinilise kasutuse kinnitamiseks.
Intravenoosne tümosiin β4: varased ohutusandmed
Varajases intravenoores uuringus hinnati tümosiin β4 taluvust tervetel vabatahtlikel erinevate annuste korral.
Ruff ja kolleegid (2010) uurisid sünteetilist tümosiin β4-i, kasutades nelja intravenoosset annust: 42, 140, 420 ja 1260 mg [4]. Pärast esmast ohutushinnangut manustati sama annust kord päevas 14 päeva jooksul.
Ravimit taluti hästi mõlemas faasis. Teatatud kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõduka raskusastmega ja raskeid reaktsioone ei täheldatud.
Süsteemne ekspositsioon suurenes proportsionaalselt annusega ja aine organismis püsimise aeg pikenes suuremate annuste korral.
Tulemused toetasid tümosiin β4 edasist uurimist verevoolu häiretega seotud seisundites, nagu insult või infarkt. Need ei kinnitanud siiski selle tõhusust nende haiguste korral.
Paikne tümosiin β4 krooniliste sääre Venoossete haavandite korral
II faasi uuringus hinnati tümosiin β4 sisaldavat geeli eksperimentaalse täiendusena standardsele ravile krooniliste venoossete säärehaavandite korral.
Guarnera ja kaastöötajad (2010) viisid kaheksas Euroopa keskuses läbi uuringu, mis hõlmas 73 krooniliste venoosse staasiga seotud haavanditega patsienti [5].
Testiti geeli erinevaid kontsentratsioone, sealhulgas 0,03%. Preparaati kasutati koos standardse raviga, mis hõlmas muu hulgas kompressioonsidemeid ja haavapuhastust.
Parimad tulemused saadi 0,03% kontsentratsiooniga geeliga. Umbes 25% patsientidest paranes haavand kolme kuu jooksul täielikult, eriti kergete või mõõdukate kahjustuste korral.
Ravimit taluti hästi ja raskeid kõrvaltoimeid ei täheldatud.
Vaatlused olid kooskõlas varasemate laboratoorsete uuringutega, mis viitavad tümosiin β4 osalemisele naharakkude migratsioonis, kolageni tootmises ja uute veresoonte moodustumises.
Mõõduka kuiva silma sündroomi uuring: osaliselt soodsad tulemused
II faasi kliinilises uuringus hindasid Sosne ja Ousler (2015) 0,1% tümosiin β4-i sisaldavaid silmatilku RGN-259 72 mõõduka või raske kuiva silma sündroomiga täiskasvanul [6].
Uuring viidi läbi ühes keskuses, see oli randomiseeritud, topeltpime ja platseebokontrollitud. Kasutati kontrollitud ebasoodsa keskkonna (Controlled Adverse Environment, CAE™) mudelit, mis võimaldab hinnata silma pinna reaktsiooni teatud tingimustele.
Uuring kestis 28 päeva ja 32 päeva jooksul oli kavandatud kuus kontrollvisiiti. Osalejad määrati juhuslikult RGN-259 või platseebo rühma.
Kaks peamist tulemusnäitajat, nimelt silma ebamugavustunde vähenemine ja sarvkesta alumise osa värvumise piiramine, ei näidanud kavandatud mõõtmisel 29. päeval statistiliselt olulist paranemist.
Samal ajal täheldati soodsaid muutusi mitmes teiseses parameetris. 28. päeval oli CAE™-ga kokkupuutest põhjustatud ebamugavustunne 27% väiksem kui platseeborühmas. Samuti täheldati olulist paranemist sarvkesta kesk- ja ülaosas.
Paranesid ka mõned silmade punetuse, pisarakile stabiilsuse ja igapäevaselt registreeritud sümptomite näitajad.
Uuritava preparaadiga seotud kõrvaltoimeid ega probleeme oftalmoloogilise ohutuse hindamisel ei täheldatud.
Kuigi uuring ei saavutanud kavandatud esmaseid tulemusnäitajaid, õigustasid teisesed tulemused edasisi uuringuid, sealhulgas suuremate patsientide rühmade ja sobiva mõõtmisaja hindamist.
Tümosiin β4 krooniliste sarvkesta haavandite korral
Dunn ja kaastöölised (2010) kirjeldasid nelja 47–84-aastase patsiendi haigusjuhtu, kellel oli pikaajaline neurotroopne sarvkesta haavand [7].
Kahjustuste põhjuseks olid muu hulgas silma vöötohatis ja diabeet. Varasem ravi, mis hõlmas antibiootikume, niisutavaid preparaate, steroidtilku ja kaitsekontaktläätsi, ei toonud oodatud paranemist.
Patsiendid said RegeneRx Biopharmaceuticals'i tarnitud tümosiin β4 tilku neli korda päevas nelja nädala jooksul.
Ühel patsientil paranes sarvkesta kahjustus täielikult 25 päevaga ja püsis suletuna kuni 56. päevani. Teisel täheldati kahjustuse pindala olulist vähenemist 28. päevaks. Kolmandal kulges paranemine aeglasemalt, kuid edenes kuni 70. päevani. Neljandal paranes sarvkest 42. päevaks ja saavutatud tulemus säilis.
Ükski patsient ei kaevanud valu ega kõrvaltoimete üle. Kõigil täheldati mugavustunde paranemist ja punetuse vähenemist.
Väike juhtumite seeria vihjas tümosiin β4 edasise uurimise võimalusele raskesti ravitavate sarvkesta kahjustuste korral, kuid ei võimaldanud teha üheseid järeldusi efektiivsuse kohta.
Haavade sulgemine ja paranemisaeg: loomkatsete ja inimeste uuringute tulemused
Looma- ja varajased kliinilised uuringud on näidanud, et tümosiin $\beta 4$ võib mõjutada haavade paranemise kiirust ja nende täielikuks sulgumiseks kuluvat aega.
Täisseinte nahahaavade mudelitel tervetel rotil, diabeetilistel hiirtel, steroide saanud rotil ja eakatel hiirtel täheldati kiiremat paranemist tümosiin β4-i saanud rühmades [9].
Kliinilistes uuringutes, mis puudutasid venoosseid säärehaavandeid ja lamatisi, saavutasid patsiendid, kellel haavad thymosin β4 kasutamisel paranesid, selle tulemuse keskmiselt umbes kuu aega varem kui platseebot saanud isikud.
Loomkatsetes keskenduti peamiselt haava sulgemise kiirusele, samas kui kliinilistes uuringutes hinnati täieliku paranemise aega.
Pakutavad mehhanismid hõlmavad rakkude migratsiooni stimuleerimist, tüvirakkude osalemist kudede paranemises, põletiku piiramist, rakkude kaitsmist kahjustuste eest ja infektsiooniriski potentsiaalset vähendamist.
Tulemused viitavad aktiivsusele paranemise erinevates etappides, kuid kasu kinnitamiseks, õigete koostiste määratlemiseks ja patsientide rühmade identifitseerimiseks on vaja suuremaid uuringuid.
Tümosiin β4 geel sääre venoossete haavandite korral
Guarnera ja kaastöölised (2007) kavandasid Euroopa uuringu tümosiin β4 kohta veenijalgade haavandite korral, mida viidi läbi kümnes haiglas Itaalias ja Poolas [10].
Uuring oli randomiseeritud, topeltpime ja platseebokontrollitud. See hõlmas kolme annuserühma, millest igas oli 24 osalejat, kusjuures kolmveerand osalejatest pidi saama tümosiin β4-i.
Kõik patsitsiendid said ka standardset haavaravi, mis hõlmas kompressioonravi ja haavandite puhastamist.
Haavadele kanti tümosiin β4 geeli või platseebot 84 päeva jooksul, millele järgnes täiendav 14-päevane jälgimisperiood.
Peamised hinnatud parameetrid olid täielikult paranenud haavandite osakaal 84. päevaks ja keskmine paranemisaeg.
Samuti monitooriti ohutust, tümosiin β4 sisaldust veres ja iganädalaste laboratoorsete analüüside tulemusi.
Avaldamise ajal oli uuring endiselt pooleli ja madalaimat annust saavasse esimesse rühma oli kaasatud 21 inimest.
Projekti tugevusteks olid range pimestamine, põhjalik seire ja haavapindade täpsed mõõtmised. Piiranguteks olid kavandatud väike osalejate arv (72 inimest) ja lõpptulemuste puudumine avaldamise ajal.
Naha regeneratsioon: uuringute ülevaate tulemused
Kleinman ja Sosne (2016) esitasid ülevaate laboratoorsetest ja kliinilistest uuringutest, mis käsitlevad tümosiin β4 mõju naha paranemisele [8].
Peptiid esineb looduslikult inimkudedes ja vereliistakutes. Seda on uuritud erinevates vormides, sealhulgas paiksete geelide, süstitavate preparaatide ning molekuli sünteetiliste ja dimeersete variantidena.
Loommudelitel kiirendas tümosiin β4 haavade paranemist ka paranemist takistavates tingimustes, nagu vananemine, diabeet, steroidide kasutamine ja piiratud verevool.
Täheldati angiogeneesi, naharakkude migratsiooni ja korrastatuma kollageenistruktuuri tugevnemist ning armistumise vähenemist.
Isheemia mudelites suurendas peptiid nahaflapide elulemust ja parandas isheemiajärgset regeneratsiooni, eriti kontrollitud vabastussüsteemide kasutamisel.
Loomkatsetes näitas tümosiin β4 dimeerne vorm veidi suuremat paranemisaktiivsust võrreldes tavalise monomeerse vormiga.
Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud varajastes ohutushinnangutes kohapealsel manustamisel olulisi kõrvaltoimeid ega aine mõõdetavaid kontsentratsioone veres.
Kolm väikest II faasi uuringut krooniliste haavade, näiteks lamatiste, venoossete haavandite ja epidermolysis bullosa kohta viitasid kiiremale paranemisele 0,02–0,03% tümosiin β4 geele kasutades, eriti neljanda ja üheksanda nädala vahel [8].
Madalamad ja kõrgemad kontsentratsioonid ei näidanud sama soodsaid tulemusi, mis rõhutab kontsentratsiooni ja bioloogilise vastuse vahelise seose tähtsust.
Mehhanismid hõlmasid põletiku ja rakukahjustuste piiramist, kahjulike molekulide reguleerimist, naharakkude ja veresoonte migratsiooni ja kasvu toetamist ning tüvirakkude ja karvanääpsude võimalikku aktiveerimist.
Neid toimeid seostati peptiidi kindlate fragmentide ja signaaliradadega, muuhulgas ATP retseptorite, PI3K/AKT ja kuumasekspressioonivalkudega.
Ülevaates käsitleti eksperimentaalseid geele kontsentratsiooniga 0,02–0,03%, mida kasutati uuringutes kestusega umbes 8–12 nädalat. Need parameetrid puudutavad uuringuprotokolle, mitte kindlaks määratud kliinilisi soovitusi.
Ülevaate kohaselt on tümosiin β4 ohutust hinnatud ligikaudu 200 patsientil I ja II faasi uuringutes. Rasketest kõrvaltoimetest ei teatatud isegi suurte intravenoossete annustega uuringutes [8].
Kuna tümosiin β4 osaleb rakkude migratsioonis ja angiogeneesis – protsessides, mis võivad olla olulised ka kasvajate arengus –, vajab onkoloogilise ohutuse küsimus erilist tähelepanu.
Nahauuringutes ei ole täheldatud vähktõbe soodustavat toimet ja mõned tulemused vihjasid teatud mudelites, näiteks hulgiomüteemi korral, isegi vähivastasele aktiivsusele.
Autorid rõhutasid siiski vajadust täiendavate uuringute järele molekulaarsete mehhanismide, haavatüübile vastavate parameetrite valiku ning täpsemate koostiste, sealhulgas dimeeride ja peptiidi aktiivsete fragmentide osas.
Tümosiin β4 bulloosse epidermolüüsi (EB) korral
Tymosiini β4 on uuritud ka epidermolysis bullosa' korral (epidermolüüs bullosa, EB) ja teiste raskete nahakahjustuste korral.
EB on haruldane geneetiline haigus, mis põhjustab naha märkimisväärset haprust ja sagedast villide teket. See on seotud valu, suurenenud infektsiooniriski, armistumise, puude ja mõnel juhul ka nahavähiga. Lähtematerjalis kirjeldatakse ravi valdavalt toetava ja piiratud efektiivsusega [11].
Tümosiin β4 esineb looduslikult enamikus kudedes ja kehavvedelikes, sealhulgas haavavedelikus. See osaleb põletiku, rakkude elulemuse, angiogeneesi ja rakuvälise maatriksi organiseerimise regulatsioonis.
Peptiidi eri fragmendid vastutavad erinevate bioloogiliste toimete eest. Mõned osalevad põletiku ja fibroosi pärssimises, teised toetavad rakkude elulemust, migratsiooni, veresoonte moodustumist või südamelihase taastumisprotsesse.
Pakutavate mehhanismide hulka kuuluvad NF-κB signaalülekande pärssimine, naharakkude kaitsmine kahjustuste eest, toitainete varustuse suurendamine angiogeneesi kaudu, rakkude migratsiooni ja adhesiooni paranemine ning korrapärasem kollageeni ladestumine.
Samuti on kirjeldatud mikroobide vastaseid ja antioksüdantseid omadusi, mis võivad aidata kaasa infektsioonide ja oksüdatiivsete kahjustuste piiramisele [11].
II faasi uuringus, mis hõlmas ligikaudu 30 epidermolysis bullosa (EB) patsienti, hinnati paikse preparaadi kolme kontsentratsiooni.
Peamist eesmärki, milleks oli haavade täielik paranemine 56. päevaks, ei saavutatud. 14. päeval oli aga haava pindala tümosiin β4 saanud rühmas väiksem kui platseeborühmas.
Lähteainestikus on märgitud, et USA FDA ei nõua enam haavade täielikku sulgumist EB-uuringute ainsa peamise tulemusnäitajana, mistõttu võib ka osaline paranemine kujutada endast uuringu olulist tulemust.
Esialgsed tähelepanekud haava pindade kohta julgustasid edasisi uuringuid, eriti kuna kaasaegsed geeniteraapiad on endiselt keerulised ja kulukad.
Senised dermatoloogilised uuringud on näidanud soodsat taluvusprofiili, seda ka eakatel, diabeetikutel ja EB-haigetel. Väike osalejate arv piirab siiski võimalust teha järeldusi harvade ja pikaajaliste kõrvaltoimete kohta.
Muud eksperimentaalsed uuringutulemused loomadel ja laboris
Glükoosi ja insuliinitundlikkuse regulatsioon
Diabeediga hiirtega tehtud uuringutes mõjutas tümosiin β4 glükoositaset ja lihaste tundlikkust insuliini suhtes.
Zhu ja kolleegid (2012) manustasid diabeediga hiirtele tümosiin β4-i 12 nädala jooksul [12]. Kasutati tüve KK Cg-Ay/J ja eksperimentaalne annus oli 100 ng 10 grammi kehamassi kohta, mida manustati süstetena.
Võrreldes ravimata diabeetiliste hiirtega saavutasid peptiiki saanud loomad soodsamad glukoositaluvuse testi tulemused, neil oli madalam HbA1c ja triglütseriidide tase ning kõrgem adiponektiini, insuliinitundlikkuse reguleerimises osaleva hormooni kontsentratsioon.
Paranes ka lihasrakkude tundlikkus insuliini suhtes, mida saatis fosforüülitud AKT taseme tõus.
Tervetel hiirtel sarnaseid muutusi ei täheldatud, mis viitab toime sõltuvusele diabeedile omastest ainevahetustingimustest.
Verevoolu ja närvifunktsiooni taastamine diabeetilise neuropaatia korral
Wang i in. (2012) uurisid tümosiin β4 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise neuropaatiaga hiirtel [13].
Uuritud mudelis täheldati verevoolu paranemist ja veresoonte tiheduse suurenemist istmikunärvis, mis on alajäseme üks peamisi närve.
Paranesid ka närvifunktsiooni parameetrid.
Kahjustatud närvides suurenes veresoonte stabiliseerumises osaleva valgu angiopoietiin-1 (Ang1) tase, samas kui veresoonte talitlushäiretega seotud angiopoietiin-2 (Ang2) tase langes.
Muutusi täheldati endoteelirakkudes ja Schwanni rakkudes, mis toetavad närvide normaalset talitlust.
Laboratoorsetes katsetustes inimrakkudega toetas tümosiin β4 kõrge glükoosisisalduse tingimustes ka angiogeneesiga seotud protsesse.
Mehhanismi seostatakse PI3K/AKT rajaga, mis on oluline veresoonte stabiilsuse ja funktsiooni jaoks.
Diabeediga patsientidelt pärit veresoonte rakkude funktsiooni paranemine
Su jt (2022) analüüsisid tümosiin β4 mõju diabeediga patsientide indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest pärit veresoonte endoteelirakkudele, mida tähistatakse kui dia-hiPSC-ECs [14].
Need rakud näitavad tavaliselt talitlushäireid.
Pärast kokkupuudet 600 ng/ml tümosiin β4-ga täheldati suuremat elulemust, kiiremat kasvu ja aeglasemat raku vananemist.
Samuti vähenes vasokonstriktsiooniga seotud endoteliin-1 (ET-1) ja kudede lagunemises osaleva ensüümi MMP-1 tootmine.
Kõiki häireid ei ole korrigeeritud. Muuhulgas ei ole taastatud rakuenergia normaalset taset ega teatud muid ainevahetuse parameetreid.
Kui tümosiiniga β4 töödeldud rakke siirati diabeedi ja jäsemete vereringehäiretega hiirtele, paranes verevool jäsemetes märgatavalt.
Autorid seostasid tulemusi AKT-signaalülekande aktiveerimise ja kahjulike põletikumediaatorite piiramisega.
Naha regeneratsioon diabeediga ja vanematel hiirtel
Philp ja kaastöölised (2003) uurisid tümosiin β4-i 26 kuu vanustel väga vanadel ja diabeediga db/db-hiirtel, kellele tekitati sügavad nahahaavad [15].
Preparaati kasutati lokaalselt PBS-lahuses või hüdrogeelis.
Diabeediga hiirtel suurendas tümosiin β4 haavade kokkutõmbumist ja kollageeni tootmist, mis osaleb naha taastumises.
Kaheksandaks päevaks ilmnes kõigil suhkruhaigetel hiirtel haavade täielik kattumine nahaga, mistõttu keratinotsüütide migratsioonis suuri erinevusi ei täheldatud.
Eakatel hiirtel, kellel paranemisprotsessid kulgevad loomulikult aeglasemalt, kiirendas tümosiin β4 märgatavalt haavade sulgumist, parandas keratinotsüütide migratsiooni ning suurendas nii haavade tõmbumist kui ka kolgeenisisaldust.
Formulatsiooni tüüp, PBS või hüdrogeel, ei mõjutanud tulemusi oluliselt.
Teadlased hindasid ka tümosiin β4 lühikest seitsmest aminohappest koosnevat fragmenti LKKTETQ.
Vanematel hiirtel näitas see fragment täismolekuliga sarnast aktiivsust. See viitas sellele, et oluline osa paranemisega seotud toimest võib tuleneda sellest fragmendist, mis mõjutab rakkude migratsiooni ja kollageeni ümberkujunemist aktiini tsütoskeleti regulatsiooni kaudu.
Nahapõletuste paranemine suhkruhaiguse korral
Kim ja Kwon (2014) uurisid tümosiin β4-i suhkurtõve ja raskete nahapõletikega hiirtel [16].
Põletused tekitati kuuma veega 10 mm suurusel alal. Tümosiini β4 manustati haava lähedusse süstidena annuses 5 mg/kg kaks korda nädalas kahe nädala jooksul.
Võrreldes ravimata hiirtega ilmnes peptiidi saanud loomadel kiirem paranemine, suurem hulk uut granulatsioonikudet ja veresoonte tugevam arenemine haava piirkonnas.
Samuti vähenes RAGE-valgu tase, mille suurenenud aktiivsus diabeedi korral on seotud kroonilise põletiku ja paranemishäiretega.
RAGE signaalkohani piiramine võis vähendada kahjulikku põletikulist vastust ja soodustada normaalse vereringe taastumist kahjustatud nahas.
Haavade paranemine erinevate haigusseisundite korral
Tüümosiin β4 uuringud on hõlmanud põletusi, diabeetilisi haavandeid, venoosseid säärehaavandeid, lamatisi ja buloosset epidermolüüsi.
Olemasolevad tõendid pärinevad katsetest loomadel ja suhteliselt väikestest varajastest kliinilistest uuringutest, mis erinevad metoodika ja hinnatud tulemusnäitajate poolest.
Gao ja kaastöötajad (2022) tegid uuringute ülevaate ja tõid välja, et kohalikud kontsentratsioonid vahemikus umbes 0,02–0,03% andsid analüüsitud protokollides tõhususe ja taluvuse poolest parimaid tulemusi [17].
Tümosiin β4 esineb looduslikult vereliistakutes ja haavavedelikus. See osaleb põletiku reguleerimises, angiogeneesis, naharakkude migratsioonis ja armistumise piiramises.
Näriliste põletuse mudelites kiirendas 30 mg/kg subkutaanne manustamine kaks korda nädalas paranemist märgatavalt, eriti kombinatsioonis teiste kasvufaktoritega, näiteks bFGF-iga.
Vanemate hiirte diabeetiliste haavade uuringutes parandasid 0,01–0,031 TP30T β4-timosüüni sisaldavad paikseks kasutamiseks mõeldud preparaadid naha taastumist ja veresoonte arengut ning vähendasid põletikku.
72 lametesega läbi viidud II faasi uuringus kiirendas 0,02% tümosiin β4-te sisaldav geel paranemist neljanda ja üheksanda nädala vahel.
Veenahaavandite puhul oli kontsentratsiooniga 0,03% geel seotud haavade täieliku paranemisega 33,3% patsiendil, võrreldes 17,6% patsiendiga platseeborühmas.
EB-patsientidel ilmnesid kõigil uuritud kontsentratsioonidel vahemikus 0,01% kuni 0,10% paranemisaktiivsuse tunnused, kuid osalejate vähese arvu tõttu ei saavutatud statistilist olulisust.
Mehhaaniliselt võib tümosiin β4 osaleda kõigis paranemise faasides.
Varases faasis aitab see kaasa verehüüvete stabiliseerimisele ja reaktiivsete hapniku- ning lämmastikuliikidega (ROS ja NO) seotud oksüdatiivsete kahjustuste piiramisele.
Proliferatsioonfaasis võib see soodustada angiogeneesi VEGF-i, PI3K/AKT ja nendega seotud radade kaudu.
Hilisemates etappides osaleb see nahabarjääri taastamises ning kollageeni ja fibroblastide liigse kogunemise reguleerimises.
Erinevalt mõnedest kasvufaktoritest võib tümosiin β4 difundeeruda läbi kudedes ja modifitseerida loomulikke parandusreaktsioone ilma otseselt liigset rakumahu suurenemist esile kutsumata.
Ülevaate autorid juhtisid tähelepanu ka ravimvormi tähtsusele. Intravenoossel manustamisel on tümosiin $\beta$4-l suhteliselt lühike poolestusaeg, umbes 2,1 tundi.
Täiustatud süsteemid, nagu kollageen-kitoosankäsnad ja etosomaalsed geelid, võivad pikendada selle toimeaega kohapeal.
Paiksed geelid kontsentratsiooniga 0,02–0,03% näitasid häid tulemusi, kuid toime sõltuvus annusest meenutas kellukakujulist kõverat. See tähendab, et kontsentratsiooni suurendamine ei pruugi viia tugevama toimeni.
Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringutes ei täheldatud tõsiseid ohutusprobleeme isegi suurte, kuni 1260 mg intravenoossete annuste korral. Autorid soovitasid siiski olla ettevaatlik aktiivse vähkkasvajaga inimeste kohta käivate andmete tõlgendamisel, kuna tümosiin β4 osaleb rakkude kasvu- ja migratsiooniprotsessides.
Arutletud kontsentratsioonid ja kontrollitud vabanemise süsteemid on endiselt uurimisteemad, mitte kinnitatud kliinilised soovitused [17].
Närvide taastumine diabeetilise neuropaatia korral
Wang ja kolleegid (2019) uurisid tümosiin β4-i diabeedi ja perifeerse närvikahjustusega hiirtel [18].
Nelja nädala pärast täheldati närvijuhtivuse ja temperatuuritundlikkuse paranemist, väikeste veresoonte arvu suurenemist istmikunärvis ning närvide kaitsebarjääride paremat säilimist.
Teadlased analüüsisid angiopoetiin-1 ja Tie2 retseptori rada.
Kui Tie2 retseptor blokeeriti, tümosiin β4 toime kadus. See viitas Ang1/Tie2 signaalijada üliolulisele rollile täheldatud närvide regeneratsiooni puudutavates muutustes.
Närvide regeneratsioon ilma glükeemiat alandamata
Eraldi 16-nädalases uuringus näitasid Wang ja kaasautorid (2015), et tümosiin β4 parandas närvifunktsiooni vaatamata vere glükoosisisalduse languse puudumisele [19].
Täheldati soodsamat närvijuhtivust, tundlikkuse paranemist ning paremini säilinud aksonite ja müeliini struktuuri.
Laboratoorsetes katsetes suurendas peptiid neuritite ehk närvirakkude jätkete kasvu.
See efekt kadus pärast Tie2 blokeerimist, mis viitas taas kord Ang1/Tie2 raja osalusele.
Kokkuvõttes viitavad hiirtega läbi viidud uuringud sellele, et muutused verevarustuses ja närvide struktuuris võivad toimuda sõltumatult glükeemilisest kontrollist. Selle mehhanismi kliiniline tähendus inimestel on endiselt teadmata.
Luude paranemine ja struktuurne tugevus hiirtel
Brady ja kaastöötajad (2014) uurisid tümosiin β4 mõju hiirte pindluu paranemisele pärast kirurgilist sekkumist [20].
Loomadele manustati füsioloogilist lahust või tümosiin β4-i annuses 6 mg/kg süsteemse süstina.
21. päeval oli tümosiin β4 rühma luude murdmiseks vaja 41% suuremat jõudu ja nende jäikus oli 25% suurem kui kontrollrühmas.
Pildiuuringud näitasid 18% võrra rohkem vasttekkinud mineraliseerunud luukudet ja 26% võrra rohkem tugevalt mineraliseerunud küpset luud.
Samal ajal oli luumassi maht 23% väiksem. See sisaldas 47% vähem vana luukudet ja 31% rohkem uut kämblaluukudet.
Tulemused viitavad tõhusamale luu ümberehitusele ja paraneva koe soodsamatele mehaanilistele omadustele selles mudelis.
Sidemete regeneratsioon ja mehaaniline tugevus
Xu ja kolleegid (2013) uurisid rotte, kellel oli kirurgiliselt läbi lõigatud sääreosa külgmine sidemevohand (MCL), mis on üks põlveliigese peamisi stabiliseerivaid sidemeid [21].
Kahjustatud piirkonnale kanti otse väike kogus geeli, mis sisaldas 1 µg tümosiin $\beta$4-ja.
Nelja nädala pärast ilmnesid tümosiin β4 rühmas taastuvatel sidemetel paremini korrastunud kollageeni struktuur ning paksemad ja tugevamad kiud.
Need muudatused väljendusid suuremas mehaanilises vastupidavuses katsete ajal.
Tulemused olid kooskõlas tümosiin β4 osalemisega rakkude migratsioonis, angiogeneesis ja kollageeni tootmises, mis on sidemete paranemiseks olulised protsessid.
Põletiku ja luukao piiramine periodontaalhaiguste mudelites
Lee jt (2016) uurisid tümosiin β4 mõju parodontiidi ja luukao protsessides osalevatele rakkudele [22].
Inimese periodontaalse sideme rakkudes (PDLC-d), mida töödeldi vesinikperoksiidist tingitud oksüdatiivse stressiga, tümosiin β4 tase langes.
Peptiidi lisamisel vähenesid põletikumediaatorite, nagu lämmastikoksiidi (NO), prostaglandiin E₂ (PGE₂), TNF-α ja interleukiinide perekonna tsütokiinide tasemed.
Paranes ka luude resorptsiooni regulatsioonis oluline RANKL/OPG suhe.
Hiire luuüdi rakkudes, mida stimuleeriti diferentseeruma osteoklastideks, pärssis tümosiin β4 nende rakkude moodustumist ja luude lagundamisega seotud gende aktiivsust.
Mehhanism hõlmas MAPK ja NF-κB signaalülekande nõrgenemist.
Oluline oli ka Wnt5a signaalrada. Selle blokeerimine tugevdas tümosiin β4 toimet, samas kui Wnt5a peptiidi lisamine nõrgendas täheldatud toimeid.
Tulemused näitavad keerulisi seoseid põletikku ja luumetabolismi reguleerivate signaaliradade vahel.
Loote ja elundite areng raseduse ajal hiirtel
Faa ja kaastöölised (2021) uurisid tümosiin β4-i tiinetel hiirtel [23].
Loomadele manustati peptiidi 6 mg/kg süstetena tiinuse 14. ja 17. päeval.
Tümosiin β4-i saanud emaste järglastel oli suurem kehapikkus ja paremini arenenud elundid kui kontrollloomadel.
Muutused puudutasid muu hulgas kopse, südant, neere, aju, sealhulgas ajukoort, ja seljakehikut.
Tulemused viitavad tümosiin β4 võimalikule osalusele angiogeneesis, rakkude migratsioonis ja diferentseerumises hiire embrüonaalse arengu käigus.
Need ei kinnita siiski kasu ega ohutust kasutamisel rasedatel või enneaegsetel lastel.
Sureremus ja põletik raske sepsise mudelites
Badamchian ja kolleegid (2003) uurisid tümosiin β4-i lipopolüsahhariidi (LPS), tugeva immuunvastust aktiveeriva teguri poolt esile kutsutud sepsise näriliste mudelis [24].
LPS-iga kokkupuutel vähenes loomadel tümosiin β4 tase.
Sarnaseid muutusi on täheldatud inimestest vabatahtlikel ja septilise šokiga patsientidel, mis viitab tümosiin β4 varude vähenemisele tugeva põletiku korral.
Hiired, kes said 100 µg tümosiin β4-ja 0, 2 ja 4 tundi pärast LPS-i manustamist, näitasid madalamat suremust ja põletikumediaatorite, nagu IL-1β ja 6-keto-PGF1α, väiksemat taset.
Tulemused vihjasid liigse immuunvastuse piiramisele ja võimalikule kaitsele põletiku raskete tagajärgede eest selles mudelis.
Kopsufibroos ja hingamisfunktsioon
Yu ja kolleegid (2025) uurisid inhaleeritavat rekombinantset humaniseeritud tümosiin $\beta$4-i (rhT$\beta$4) bleomütsiini tekitatud kopsukahjustuse hiire mudelis [25].
Peptiidi manustati kahjustuse arengu varases, keskmises või hilises faasis.
Kõigis uuritud perioodides täheldati väiksemat kopsufibroosi, madalamat kollageenisisaldust ja soodsamaid hingamisfunktsiooni parameetreid.
Laboratoorsetes katsetes piiras tümosiin β4 fibriinse koe moodustamises osalevate fibroblastide proliferatsiooni ja migratsiooni.
See vähendas ka ebasoodsaid muutusi kopsu epiteelirakkudes ja reguleeris TGF-β1, ühe peamise fibroosi vahendaja aktiivsust.
Tulemused viitavad aktiivsusele eksperimentaalse kopsukahjustuse eri etappides.
Südame ja kopsude kaitse pulmonaarse hüpertensiooni mudelites
Wei ja kolleegid (2014) uurisid tümosiin β4-i monokrotaliinist tingitud pulmonaalse hüpertensiooniga loomadel [26].
Hiirtega, kes said peptiidi, täheldati madalamat vererõhku kopsuvereringes ja väiksemat südame parema vatsakese hüpertroofiat.
Molekulaaranüüsid näitasid muutusi Notch3-Col3A1-CTGF rajal, mis osaleb veresoonte ja kudede ümberehituses.
Tulemused viitavad võimalusele piirata ebasoodsaid veresoonte ja struktuurseid muutusi eksperimentaalses pulmonaalses hüpertensioonis.
Mitme elundi kudede paranemine: uuringute ülevaade loomadel
Philp ja Kleinman (2010) vaatasid läbi uuringud tümosiin β4 kohta erinevates elundites [27].
Sarvkesta kahjustuse mudelites kiirendas 5 µg kohalik manustamine 5 µl-s kaks korda päevas sarvkesta põletuste paranemist ilma soovimatu angiogeneesita.
Diabeedihaigete loomade ja vanemate isendite nahauuringutes toetas peptiid rakkude migratsiooni, kollageeni tootmist ja uute veresoonte arengut.
Samuti on täheldatud mõju juuste kasvu taastumisele karvanääpsude aktiveerimise kaudu.
Südameuuringutes on tümosiin β4-i hinnatud nii väikeste loomade, näiteks 400 ng saanud hiirte, kui ka suuremate loomade, näiteks 15 mg saanud sigade puhul.
Nendes mudelites kirjeldati kudede kahjustuse vähenemist, südamerakkude suurenenud elulemust ja väiksemat armistumist pärast traumat.
LPS-i poolt esile kutsutud sepsise mudelites täheldati nõrgemat põletikulist vastust ja suuremat elulemust.
Aju ja kesknärvisüsteemi uuringutes piiras tümosiin β4 neuronite kahjustusi ja toetas oligodendrotsüütide ehk närvikiude ümbritsevat müeliini tootvate rakkude arengut.
Pakutavad mehhanismid hõlmasid põletikumediaatorite pärssimist, maatriksi metalloproteinaside (MMP) regulatsiooni, NF-κB ja Akt signaaliraja modulatsiooni ning tüvirakkude aktiveerimist.
Ülevaates kirjeldati ka rottide ja ahvide taluvuse tulemusi uuritud annuste juures. Loomkatsete toksikoloogilised andmed siiski ei võimalda üksi määrata inimestel laia ohutusvaru.
Kopsude kaitse reperfusioonikahjustuse eest pärast aordi ristklambrisse panemist
Yaman ja kolleegid (2019) uurisid tümosiin β4-i rottide aordi isheemia ja reperfusiooni mudelis [28].
Loomadele manustati 10 mg/kg peptiidi tund enne aordi sulgemist või 15 minutit enne verevoolu taastamist.
Mõlemad ajakavad andsid sarnaseid tulemusi.
Tümosiin β4 vähendas oksüdatiivset stressi, langetas põletikuliste tsütokiinide taset, parandas antioksüdantseid parameetreid kopsudes ja veres ning piiras koekahjustusi.
Tulemused viitavad võimalikule kaitsele verevoolu katkemise ja taastumisega seotud ägeda kopsukahjustuse eest, näiteks kirurgiliste protseduuride ja traumade eksperimentaalsetes mudelites.
Söögitoru armistumise piiramine pärast kirurgilist protseduuri
Wang ja kolleegid (2019) uurisid tümosiin β4 kohalikku geeli kaheksal seal, kellele tehti söögitoru ringikujuline endoskoopiline submukoosne dissektsioon (ESD) [29].
Selle protseduuriga kaasneb söögitoru stenoosi tekke risk.
Neljale seale manustati tümosiin β4 kohalikku geeli ja neli olid kontrollrühmas.
Kõigil loomadel esinesid ahenemised, kuid tümosiin $\beta_4$ rühmas olid need vähem väljendunud.
Peptiidi saanud loomad vajasid vähem söögitoru balloonlaienduse protseduure (p = 0,002) ja paranemine oli kiirem (p = 0,012).
Autorid seostasid mõjusid armkoe tekke piiramise, rakkude migratsiooni paranemise ja kollageeni liigse kogunemise vähenemisega.
Kõrvaltoimetest ei ole teatatud.
Aordiseina struktuuri säilimine ja aortide aneurüsmide teke
Munshaw ja kolleegid (2021) uurisid hiiri, millel puudus tümosiin β4 [30].
Nendel loomadel olid veresoonte seinad nõrgemad ja neil tekkisid sagedamini aordi aneurüsmid, eriti pärast kokkupuudet angiotensiin II-ga.
Tümosiin β4 puudumisel muutsid veresoonte silelihasrakud (VSMC-d) sagedamini oma fenotüüpi ebasoodsa ümberehituse ja fibroosiga seotud suunas.
Seda nähtust seostati PDGFRβ retseptori liigse ringlusega, mille aktiivsust reguleerib normaalsetes tingimustes tümosiin β4.
PDGFRβ-d pärssiva ravimi imatiniibi kasutamine vähendas veresoonte kahjustusi tümosiin β4-ta hiirtel.
Tulemused viitavad sellele, et looduslik tümosiin β4 osaleb normaalsete veresoonte ümberehituste säilitamises kasvusignaalide regulatsiooni kaudu.
Soolebarjäär ja põletik kroonilise granulomatoosse tõve mudelites
Renga ja kaastöötajad (2019) uurisid tümosiin β4-i kroonilise granulomatoosse tõve (CGD), geneetilise immuunsüsteemi häire mudelites [31].
Katsetes kasutati inimese ja hiire immuunrakke ning CGD-hiiri.
Tümosiin β4 taastas kaitsva valgu HIF-1α aktiivsuse ja stimuleeris DAPK1 vahendusel mittekanoonilist autofaagiat.
Need muudatused parandasid soolebarjääri funktsiooni, piirasid põletikku ja granuloomide teket ning suurendasid loomade elulemust.
Tulemused viitavad tümosiin β4 osalemisele soolestiku põletikulise vastuse ja kahjustatud rakukomponentide eemaldamise protsesside regulatsioonis.
Ateroskleroos ja veresoonte stabiilsus
Munshaw ja kolleegid (2023) uurisid tümosiin β4-i ateroskleroosi tekkeks eelsoodumusega ApoE⁻/⁻ hiirtel [32].
Võrreldi normaalse tümosiin β4 ekspressiooniga loomi ja selle valguta hiiri.
Tümosiin β4 puudumisel arenesid hiirtel suuremad aterosklerootilised naastud, täheldati veresoone seina keskkesta tugevamat kahjustust ja silelihasrakud kaotasid oma normaalsed omadused.
Tervetes veresoontes esines tümosiin β4 nende toonust ja talitlust säilitavates rakkudes, samas kui haiguslikult muutunud rakkudes selle tase langes.
Tümosiin β4 puudus viis PDGFRβ üliaktiivsuseni retseptori häirunud regulatsiooni tagajärjel, mis tugevdas ebasoodsat veresoonte ümberehitust.
Tulemused viitavad endogeense tümosiin β4 kaitsvale rollile arterite stabiilsuse säilitamisel.
Veresoonte stabiliseerumine ja elulemus sepsise mudelites
Bongiovanni ja kaaslased (2015) rakendasid geeniteraapia meetodit tümosiin β4 ekspressiooni suurendamiseks hiirtel kaks nädalat enne LPS-i abil sepsis esilekutsumist [33].
Loomadel, kellel oli tümosiin β4 ekspresioon suurenenud, ilmnesid kergemad haigussümptomid, soodsamad vererõhuväärtused ja väiksem veresoonte läbilaskvus.
Samuti täheldati suuremat elulemust ja pertsüütide ehk südames ja lihastes pisikesi veresooni ümbritsevate tugirakkude paremat säilimist.
Tulemused viitavad sellele, et tümosiin β4 osaleb veresoonte barjääri Terviklikkuse säilitamises ja liigse vedeliku lekke piiramises veresoontest raske põletiku ajal.
Kopsufibroos ja rakukahjustused põletikumudelites
Tian ja kaastöötajad (2022) kasutasid geeniteraapiat tümosiin β4 viimiseks hiirtele LPS-i esile kutsutud kopsukahjustuse mudelis [34].
Kõrgema tümosiin β4 ekspressiooniga loomadel täheldati väiksemaid oksüdatiivseid kahjustusi, väiksemat kollageeni ladestumist ja nõrgemat põletikulist vastust.
Laboratoorsetes uuringutes inimese kopsurakkudel toetas tümosiin $\beta 4$ kahjustatud mitokondrite paranemist, piiras inflamasoomide aktiveerumist ja aeglustas fibroosiga seotud rakulisi muutusi.
Samuti pärssis see fibroblastide proliferatsiooni ja armkoe moodustumist.
Tulemused viitavad tümosiin β4 osalemisele mitme sellise raja regulatsioonis, mis viivad kopsude pikaajalise kahjustuseni.
Haavade paranemine kudede ümberehitamise ensüümide aktiveerimise kaudu
Philp ja kolleegid (2006) uurisid tümosiin β4-i hiirte naha haavade mudelites ning inimese naha- ja immuunrakkude kultuurides [35].
Peptiidi kasutamisel suurenes MMP-1, MMP-2 ja MMP-9 metalloproteinaaside tootmine. Need on ensüümid, mis osalevad kahjustatud koakomponentide lagundamises ja uute rakkude jaoks pinna ettevalmistamises.
Efekti täheldati keratinotsüütides, fibroblastides, endoteelirakkudes ja aktiveeritud monotsüütides.
Selle vastuse esilekutsumiseks piisas tümosiin β4 väikesest fragmendist, mis hõlmab aminohappeid 17–23.
See viitab sellele, et peptiid osaleb haavade paranemises mitte ainult rakkude migratsiooni ja kasvu toetamise kaudu, vaid ka kahjustatud komponentide eemaldamise ja rakuvälise maatriksi ümberehitamise regulatsiooni teel.
Tulemused viitavad seosele rakutsütoskeleti regulatsiooni ning kahjustatud naha puhastus- ja taastumisprotsesside vahel.
Uuringutes kirjeldatud annused ja ravimvormid ei ole kliinilised soovitused
Varajastes kliinilistes uuringutes hinnati tümosiin β4 erinevaid koostisi ja annusevahemikke.
Kirjeldatud protokolle ei tohiks tõlgendada soovitustena nende ise kasutamiseks. Olemasolevad andmed ei võimalda määrata standardset ravianust.
Rekombinantse tümosiin β4 intravenoossete uuringute esimeses faasis NL005 hinnati üksikannuseid vahemikus 0,05 kuni 25 µg/kg ja ööpäevaseid infusioone vahemikus 0,5 kuni 5 µg/kg kümne päeva jooksul.
Kontsentratsioon veres suurenes proportsionaalselt annusega ja poolväärtusaeg oli ligikaudu kaks tundi. Aine olulist kuhjumist organismis ei täheldatud.
Varasemas sünteetilise tümosiin β4 uuringus kasutati märksa suuremaid intravenoosseid annuseid, vahemikus 42 kuni 1260 mg päevas kahe nädala jooksul, ilma et oleks teatatud rasketest kõrvaltoimetest.
Oftalmoloogilistes uuringutes hinnati 0,1% tymosiini β4 lahust, mis vastab ligikaudu 1 mg/ml-le, erinevate manustamisskeemide puhul, mis olid kindlaks määratud konkreetsetes uuringuprotokollides.
Mõned parameetrid paranesid, kuid vähemalt üks uuring ei saavutanud eelnevalt määratletud esmaseid tulemusnäitajaid.
Kolmes krooniliste nahahaavade II faasi uuringus saadi parimad tulemused 0,02–0,03% kontsentratsiooniga geelide kasutamisel, mida manustati kord päevas.
Nii madalam 0,01% kui ka kõrgem 0,1% kontsentratsioon näitasid vähem soodsaid tulemusi.
Sigadel läbi viidud uuringus vähendas kontsentratsiooniga 0,1% geeli paikne manustamine söögitoru piirkonnas armistumist pärast limaskesta kirurgilist eemaldamist, mis viitab võimalusele uurida edasi paikseid manustamissüsteeme.
Ülal kirjeldatud väikestes varasemates uuringutes oli taluvus üldiselt hea, kuid olemasolevatest andmetest ei piisa pikaajaliste ega harvade kõrvaltoimete hindamiseks.
Rekombinandi uuringus ilmnesid kerged ja mööduvad muutused laboratoorsete analüüside või EKG tulemustes veidi enam kui poolel osalejal, esinemissagedusega, mis oli sarnane platseeboga.
Raskeid kõrvaltoimeid ega annuse suurendamist piiravaid reaktsioone ei täheldatud. Tuvastatud immuunvastused olid kerged ja mööduvad.
Syntetilise tümosiin $\beta$4 suurte intravenoossete annuste uuringus teatati ainult kergest pearinglusest või ebamugavustundest süstekohas, ilma elundikahjustuse nähtudeta.
Silmat Tilgad ja nahageelid olid samuti hästi talutavad. Preparaadiga seotud silmade ärritust ei täheldatud ning kerget nahasügelust või -punetust geeli kasutamisel esines sagedusega, mis oli sarnane platseeboga.
Uuritud tervete vabatahtlike rühmades ei viinud korduv manustamine olulise kumulatsioonini ning täheldatud immunoloogilised reaktsioonid olid piiratud.
Neid tulemusi ei saa siiski üldistada teistele populatsioonidele, pikematele kasutusperioodidele ega raskete haigustega inimestele.
Kuna kliinilised uuringud on alles varases staadiumis, nõuavad paljud ohutusküsimused ettevaatust.
Lähtematerjal osutab vastunäidustusele, mis on seotud ülitundlikkusega peptiidi või preparaadi koostisosade suhtes.
Kuigi seni ei ole kinnitatud suurenenud vähiriski, sealhulgas EB-patsiente hõlmavates uuringutes, õigustab tümosiin β4 võimet reguleerida rakkude migratsiooni ja angiogeneesi erilist ettevaatust aktiivse kasvajahaigusega patsientidel, eelistatult kontrollitud uuringute raames.
Tümosiin β4 ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Samuti puuduvad piisavad farmakokineetilised ja ohutusandmed raske maksa- või neeruhaigusega patsientide kohta.
Allika-uuringud ei määra nende populatsioonide jaoks sobivat annustamisskeemi.
Järeldused
Varajased kliinilised ja laboratoorsed uuringud näitavad, et tümosiin $\beta 4$ osaleb paljudes kudede paranemisega seotud protsessides ja talub seni hinnatud uuringutingimustes üldiselt hästi.
Intravenoossel manustamisel talusid terved vabatahtlikud sünteetilist tümosiin β4-ja ja rekombinantset preparaati NL005 hästi, seda ka korduval manustamisel.
Farmakokineetika oli suhteliselt ennustatav. Ainel oli veres lühike poolestusaeg, see ei kumuleerunud oluliselt ja tekitas vaid väheseid mööduvaid immuunvastuseid.
Silmauuringutes on tümosiin β4-ta tilgad näidanud paljulubavaid tulemusi silma pinnahaiguste ravis.
II faasi uuringutes ja juhtumite seerias on täheldatud sümptomite vähenemist, värvimismeetoditega hinnatud silma pinnakahjustuste piiramist ja pisarakile parameetrite paranemist.
Ühes CAE™ mudelit kasutavas uuringus siiski ei saavutatud kahte peamist tulemusnäitajat, hoolimata soodsatest muutustest mitmes teiseses parameetris.
Dermatoloogilistes uuringutes seostusid umbes 0,02–0,03% tümosiin β4 sisaldavad geelid II faasi uuringutes lamatiste ja veenijalgade haavandite kiirema paranemisega.
Need tulemused olid kooskõlas varasemate laborikatsetega, mis näitasid tümosiin β4 osalust keratinotsüütide migratsioonis, angiogeneesis, kollageenikiudude organiseerumises ja armistumise piiramises.
Senised kättesaadavad uuringud viitavad sellele, et tümosiin β4 on parandamis- ja põletikuprotsesside oluline regulaator.
Pikaajalise ohutuse tagamiseks on siiski vaja täiendavaid uuringuid, eelkõige suurenenud vähiriskiga inimeste puhul.
Teadlased peaksid otsima ka biomarkereid, mis võimaldaksid tuvastada patsiente, kes võivad saada suurimat kasu, ning määrama paremini kindlaks seose annuse, ravimvormi ja bioloogilise vastuse vahel.
Kui tulevased uuringud kinnitavad seni saadud tulemusi, võib tümosiin $\beta$4-st saada silma pinnakahjustuste ja raskesti paranevate haavade ravoteraapia edasise arenduse objekt.
Võimalikud süsteemsed kasutusviisid, sealhulgas ägedate kardiovaskulaarsete ja närvisüsteemi kahjustuste korral, jäävad siiski uurimishüpoteesideks, mitte tõendatud kliinilisteks kasudeks.
Hoiatus: Artikkel on mõeldud ainult hariduslikul eesmärgil. See ei kujuta endast meditsiinilist nõuannet ega soovitusi tümosiin β4 kasutamise, annustamise või manustamise kohta. Rakkude ja loomkatsete tulemused ei võrdu ohutuse või tõhususe kinnitusega inimestel.
Viited
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
- Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). Rekombinantse inimese tümosiin β4 esimene inimkatse, randomiseeritud, topeltpime, ühekordse ja korduvate annustega I faasi uuring tervetel Hiina vabatahtlikel. Kliiniline ja translatsiooniline teadus, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
- Sosne, G., Dunn, S. P. ja Kim, C. (2015). Thymosin β4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Sarvkesta, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
- Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G., & Zhang, Y. (2010). A randomized, placebo-controlled, single and multiple dose study of intravenous thymosin beta4 in healthy volunteers. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
- Guarnera, G., DeRosa, A., & Camerini, R. (2010). Tümosiinravi mõju venoossetele haavanditele. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
- Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Tümosiin beeta 4 silmatilgad kuiva silma sündroomi raviks: randomiseeritud, platseebokontrollitud II faasi kliiniline uuring, mis viidi läbi kontrollitud ebasoodsa keskkonna (CAE™) mudeli abil. Kliiniline oftalmoloogia, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
- Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B., & Sosne, G. (2010). Treatment of chronic nonhealing neurotrophic corneal epithelial defects with thymosin beta 4. Archives of Ophthalmology, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
- Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). Thymosin β4 Promotes Dermal Healing. In Vitamins and Hormones (Vol. 102, pp. 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
- Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T., & Goldstein, A. L. (2012). Regeneratiivne peptiid tümosiin β4 kiirendab naha paranemise kiirust prekliinilistes loommudelites ja patsientidel. New Yorgi Teaduste Akadeemia annaalid, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
- Guarnera, G., De Rosa, A., & Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 ja venoossed haandid: Kliinilised märkused Euroopa prospektiivse, randomiseeritud uuringu kohta ohutuse, taluvuse ja paranemise soodustamise kohta. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [leheküljed määramisel]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
- Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Tümosiin β4: potentsiaal epidermolysis bullosa ja teiste raskete nahavigastuste raviks. European Journal of Dermatology, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
- Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., & Ma, J.-H. (2012). Thymosin beta 4 ameliorates hyperglycemia and improves insulin resistance of KK Cg-Ay/J mouse. Diabeediuuringud ja kliiniline praktika, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
- Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D., & Zhang, Z. G. (2012). Thymusiid β4 soodustab perifeerse neuropaatia taastumist II tüüpi diabeediga hiirtel. Neurobiology of Disease, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
- Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J., & Ye, L. (2022). Tümosiin beeta-4 parandab patsiendi indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest diferentseeritud diabeetiliste endoteelirakkude endoteeli funktsiooni ja reparatiivset potentsiaali. Stem Cell Research & Therapy, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
- Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). Thymosin beta 4 and a synthetic peptide containing its actin‑binding domain promote dermal wound repair in db/db diabetic mice and in aged mice. Haava paranemine ja regeneratsioon, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
- Kim, S., & Kwon, J. (2014). Tümosiin beeta 4 parandab nahapõletushaavade paranemist tänu glükatsiooni lõppsaaduste retseptori ekspressiooni allareguleerimisele db/db hiirtel. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
- Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B., & Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
- Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Angiopoietin-1/Tie2 signaalrada panustab tümosiin β4 terapeutilisse efekti diabeetilise perifeerse neuropaatia korral. Neuroteaduslikud uuringud, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
- Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R. ja Zhang, Z. G. (2015). Tümosiin $\beta_4$ pikendatud ravi terapeutiline kasu ei sõltu diabeetilise perifeerse neuropaatiaga hiirte veresuhkru tasemest. Diabeediuuringute ajakiri, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
- Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). Tümosiin β4 manustamine soodustab luumurdude paranemist hiirtel. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
- Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). Thymosiin β4 parandab rotil mediaalse tagakülje sideme vigastuse paranemist. Regulatoorsed peptiidid, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
- Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 suppresses osteoclastic differentiation and inflammatory responses in human periodontal ligament cells. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
- Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P., & Castagnola, M. (2021). Tümosiin beta-4 manustamine sünnieelselt parandab loote arengut ja peatab enneaegsest sünnitusest tingitud kõrvaltoimed. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
- Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. ja Goldstein, A. L. (2003). Thymosin beta(4) reduces lethality and down-regulates inflammatory mediators in endotoxin-induced septic shock. International Immunopharmacology, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
- Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C., & Xu, J. (2025). Inhaled exogenous thymosin beta 4 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice via TGF-β1 signalling pathway. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
- Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., ja Gupta, S. (2014). Tümüsiin beetat 4 kaitseb hiiri monokrotaliinist tingitud pulmonaarse hüpertensiooni ja parema vatsakese hüpertroofia eest. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
- Philp, D., & Kleinman, H. K. (2010). Loomkatsed tümosiin β4-ga, multifunktsionaalse koe paranemise ja regeneratsiooni peptiidiga. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
- Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Tümosiin β4 kaitsev toime kõhuaordi isheemia-reperfusiiooni tekitatud ägeda kopsukahjustuse korral rottidel. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
- Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). Lokaalne tümosiin β4 geeli süstimine hoiab ära söögitoru stenoosi pärast tsirkulaarset endoskoopilist submukoosset dissekatsiooni sigade mudelil. Seedetrakti haigused, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
- Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M., & Smart, N. (2021). Thymosin β4 kaitseb aordianeurüsmi eest kasvufaktori signaalülekande endotsütaarse regulatsiooni kaudu. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
- Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L., & Romani, L. (2019). Thymosin β4 promotes autophagy and repair via HIF-1α stabilization in chronic granulomatous disease. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
- Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Thymosin β4 preserves vascular smooth muscle phenotype in atherosclerosis via regulation of low density lipoprotein related protein 1 (LRP1). Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
- Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). Thymosin β4 attenuates microcirculatory and hemodynamic destabilization in sepsis. Ekspertarvamus bioloogilisest ravist, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
- Tian, Z., Yao, N., Wang, F. ja Ruan, L. (2022). Thymosin β4 pärsib LPS-indutseeritud hiire kopsufibroosi, leevendades oksüdatiivset vigastust ja põletikku. Põletik, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
- Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 promotes matrix metalloproteinase expression during wound repair. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/