Timozyna beta-4 (Tβ4): molekylära mekanismer, kliniska studier och prekliniska studier

Vetenskaplig kontext: Denna artikel presenterar resultaten från de publicerade studierna. Studien på celler och djur bekräftar inte effektiviteten av behandlingen för människor. De angivna koncentrationerna, doserna och administreringsscheman avser endast forskningsprotokoll och utgör inte medicinska rekommendationer eller instruktioner om självkontroll. De angivna referenserna kommer från den ursprungliga källan och har inte kontrollerats oberoende.

Tymozyna beta-4 (Tβ4), även känd som timbetasin, är ett litet protein som består av 43 aminosyror. Det förekommer naturligt i människors och musers kroppar. Forskare har också utvecklat syntetiska och rekombinanta versioner av det som används i laboratorieforskning och i tidiga faser av kliniska prövningar. Summan av tymosin β4 är C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, och molekylmassan är cirka 4963 Da [1].

Tymozin β4 väcker intresse hos forskare på grund av dess roll i vävnadstillväxt, cellmigration och reglering av inflammatorisk signalering. I experimentella studier har dess effekt på sårheling, angiogenese, fibrillering och vävnadsskador beskrivits. Dessa observationer bekräftar dock inte den kliniska effektiviteten i alla undersökta organ.

Peptidet deltar i processer som rör cellers förflyttning till skadade områden samt i regleringen av naturliga reparativa signaleringsmekanismer, bland annat VEGF via HIF-1α. I studier har man även observerat förändringar kopplade till skyddet av hjärt-, lung-, lever- och benvävnad. Tiamozin β4 kan också påverka autofagi, vilket är en cellmekanism som möjliggör borttagning av skadade cellkomponenter.

Aminosyrorna i strukturen av timosin beta-4 [1]

På grundval av resultat från experimentella studier analyserade forskare olika potentiella kliniska tillämpningar av tymosin β4, från hjärtskador och cirkulationsstörningar till hudregenerering. En av de undersökta formuleringarna, RGN-259, utvecklas som ögondroppar för studier av hornhinneinflammationer. En säkerhetsstudie på friska frivilliga har också genomförts. Detta visar att intresset för detta peptid omfattar både dess grundläggande biologiska funktioner och möjliga medicinska tillämpningar.

Timozyna β4: säkerhet och farmakokinetik i klinisk studie

I den första kliniska studien med deltagare inkluderade Wang och hans kollegor (2021) rekombinant tymozin β4, identifierat som NL005, hos friska vuxna frivilliga i Kina [2].

Studien omfattade två delar. I den första fick deltagarna en enstaka intravenös dos på mellan 0,05 och 25,0 µg/kg. I den andra gavs dagliga intravenösa doser på 0,5, 2,0 eller 5,0 µg/kg under 10 dagar.

Preparatet tolererades väl i båda delarna av studien. Det förekom ingen rapportering av allvarliga biverkningar eller problem som begränsade ökningen av dosen. I den grupp som fick en enstaka dos rapporterade omkring 57% deltagare lindriga eller måttliga biverkningar, medan andelen i placebogruppen var 70%. I den del som omfattade flera doser förekom lindriga biverkningar hos 67% personer som fick NL005 och 83% personer som fick placebo.

De flesta observerade förändringarna var övergående och omfattade små avvikelser i laboratorietester, EKG-registreringar eller markörer för cancer.

Preparatets farmakokinetik var relativt förutsägbar. Efter en engångsdos ökade den maximala koncentrationen i blodet med dosen, från 1,99 ng/ml vid den lägsta dosen till 230,07 ng/ml vid den högsta dosen. Den totala exponeringen för substansen ökade också proportionellt.

Halveringstiden förlängdes något vid högre doser och uppgick till omkring 0,5–2,1 timmar. Under en tio veckors behandling observerades ingen signifikant ackumulering av substansen i kroppen. Klyftan och distributionsvolymen var stabila.

Immunologisk respons på preparatet påvisades hos ett litet antal deltagare: en person i den enstaka dosgruppen och två personer i den flerfaldiga dosgruppen. Dessa reaktioner var övergående.

I en liten fas I-studie visade resultaten god tolerans, låg observerad immunogenicitet och relativt stabil farmakokinetik. De bekräftar dock inte säkerheten över lång tid eller effekten hos patienter med hjärt-kärlsjukdomar.

Ögondroppar med tymozyna β4 i en studie av svår torr ögoninflammation

I fas II-studien utvärderades om ögondroppar som innehåller tymozyn β4 kan förbättra symptom och ögonhudsstatus hos personer med svår form av torr ögon.

Sosne och medarbetare (2015) studerade droppar RGN-259 som innehöll 0,1% tymozin β4, även hos patienter med ögonflytning som orsakats av vävnadstransplantation mot mottagare (GVHD) [3].

Deltagarna använde dropparna sex gånger om dagen i 28 dagar, varefter en ytterligare 28-dagars period utan behandling följde.

Fram till dag 56 rapporterades en minskning av ögonbesvär med 35,1% i gruppen RGN-259 och en minskning av tecken på övre ögonvävnadsskada med 59,1% jämfört med placebo.

Andra parametrar förbättrades också, inklusive filmens stabilitet och tårar. Det observerades inga betydande säkerhetsrelaterade problem, och preparatet var väl tolererat.

De preliminära resultaten motiverade ytterligare studier av RGN-259, men var inte tillräckliga för att bekräfta dess rutinmässiga kliniska användning.

Intravenös tymozyna β4: tidiga säkerhetsdata

I en tidig intravenös studie utvärderades toleransen av timozin β4 hos friska frivilliga vid olika doser.

Ruff och medarbetare (2010) undersökte den syntetiska tymozin β4 genom att använda fyra intravenösa doser: 42, 140, 420 och 1260 mg [4]. Efter en initial säkerhetsbedömning gavs samma doser en gång dagligen under 14 dagar.

Preparatet tolererades väl i båda faserna. De rapporterade biverkningarna var lindriga eller måttliga i svårighetsgrad och inga allvarliga reaktioner noterades.

Den systemiska exponeringen ökade proportionellt med dosen, och tidsperioden för substansens kvarvarande effekt förlängdes vid högre doser.

Resultaten stödde ytterligare studier av tymozin β4 i tillstånd relaterade till blodflödesstörningar, såsom hjärninfarkt eller hjärtinfarkt. De bekräftade dock inte dess effektivitet i dessa sjukdomar.

Lokalt β4-tymozin i kroniska veneriska sår på underbenet

I fas II-studien utvärderades gel innehållande tymozyn β4 som ett experimentellt komplement till standardbehandlingen för kroniska veneriska åderbråck.

Guarnera och medarbetare (2010) genomförde en studie i åtta europeiska centra med 73 patienter med kroniska sår orsakade av venös stagnation [5].

Olika koncentrationer av gelen undersöktes, inklusive 0,03%. Preparatet användes tillsammans med standardvård, som bland annat omfattade tryckbandage och rengöring av såren.

De mest positiva resultaten noterades för gelen med koncentrationen 0,03%. För omkring 25% patienter uppstod fullständig läknings av såret inom tre månader, särskilt vid förändringar av lindrig eller måttlig svårighetsgrad.

Preparatet var väl tolererat och inga allvarliga biverkningar rapporterades.

Observationerna var förenliga med tidigare laboratorieundersökningar som visade på deltagande av tymosin β4 vid migration av hudceller, kollagenproduktion och bildning av nya blodkärl.

Studie av måttlig form av torrt ögon: delvis positiva resultat

I en klinisk fas II-studie av Sosne och Ousler (2015) utvärderades dropparna RGN-259 innehållande 0,1% tymozin β4 hos 72 vuxna med måttligt till svårt torrt ögonbesvär [6].

Studien genomfördes på ett enda centrum med randomisering, dubbelblinda kontroller och placebo. En kontrollerad negativ miljö (Controlled Adverse Environment, CAE™) användes för att bedöma ögats yttre yttre reaktion på vissa förhållanden.

Studien pågick i 28 dagar, och under de följande 32 dagarna planerades sex kontrollbesök. Deltagarna tilldelades slumpmässigt gruppen RGN-259 eller placebo.

De två huvudsakliga effektmåtten, minskad ögonbesvär och minskad färgning av den nedre delen av hornhinnan, visade ingen statistiskt signifikant förbättring vid den planerade mätningen den 29:e dagen.

Samtidigt observerades positiva förändringar i flera sekundära parametrar. På dag 28 var obehaget orsakad av exponering för CAE™ 27% mindre än i placebogruppen. Det konstaterades också en betydande förbättring av tillståndet i den centrala och övre delen av hornhinnan.

Vissa mätvärden för rodnad i ögonen, stabiliteten hos slemhinnans film samt de dagligen registrerade symtomen förbättrades också.

Inga biverkningar relaterade till den undersökta preparaten har rapporterats, samt inga problem har upptäckts i okulär säkerhetsbedömningen.

Även om studien inte nådde de planerade primära effektmålen, motiverade de sekundära resultaten fortsatta studier, inklusive utvärdering av större patientgrupper och en lämplig tidsram för mätningarna.

Tymozyna β4 vid kroniska sår i hornhinnan

Dunn och medarbetare (2010) beskrev en serie av fyra fall hos patienter i åldrarna 47 till 84 år med långvariga neurotrofiska hornhinneödemer [7].

Orsakerna till skadorna var bland annat ögoninflammation och diabetes. Tidigare behandling, som inkluderade antibiotika, fuktgivande preparat, steroiddroppar och skyddsglasögon, gav ingen förväntad förbättring.

Patienterna fick droppar med tymozyn β4 som levererades av RegeneRx Biopharmaceuticals fyra gånger dagligen under fyra veckor.

Hos en patient försvann den totala skadan av hornhinnan helt inom 25 dagar och förblev stängd till dag 56. Hos en annan konstaterades en betydande minskning av skadans yta till dag 28. Hos en tredje gick läkningen långsammare men fortsatte till dag 70. Hos en fjärde försvann hornhinnan inom 42 dagar och den uppnådda effekten varade.

Ingen av patienterna rapporterade smärta eller biverkningar. För alla observerades en förbättring av komforten och en minskning av rodnaden.

En liten serie fall tyder på möjlighet till vidare studier av tymozyn β4 vid svårläkliga hornhinneskador, men ger inte möjlighet att dra definitiva slutsatser om effektiviteten.

Förbättring av sår och läkningstid: resultat från studier på djur och hos människor

Studier på djur och tidiga kliniska prövningar indikerade att thymozin β4 kan påverka hastigheten på sårläkning och tiden som krävs för att såret ska läka helt.

I fullständiga skador på hud på friska råttor, diabetesmus, råttor som fick steroider och äldre råttor observerades snabbare läkning i grupperna som fick tymozin β4 [9].

I kliniska studier av venerella sår och svårigheter vid vila uppnådde patienter som hade läkt sina sår efter användning av timozin β4 i genomsnitt detta resultat ungefär en månad tidigare än de som fick placebo.

Studier på djur fokuserade främst på hastigheten vid sårstängning, medan kliniska studier utvärderade tiden till dess att såren hade läkt helt.

De föreslagna mekanismerna omfattar stimulering av cellmigration, delaktighet av stamceller i vävnadssanering, minskning av inflammation, skydd av celler mot skador och potentiell minskning av risken för infektioner.

Resultaten tyder på aktivitet under olika stadier av läkning, men för att bekräfta fördelarna, identifiera de rätta formuleringarna och identifiera patientgrupper krävs större studier.

Gel med tymozin β4 vid veneriska åderbråck

Guarnera och medarbetare (2007) designade en europeisk studie om timozin β4 i venerella sår, som genomfördes på tio sjukhus i Italien och Polen [10].

Studien var randomiserad, dubbelblind och placebo-kontrollerad. Den omfattade tre dosgrupper med 24 deltagare i varje grupp, där tre fjärdedelar av deltagarna skulle få tymozin β4.

Alla patienter fick också standardvård för sår, som omfattade kompressionsbehandling och rengöring av sår.

Under 84 dagar applicerades gel med tymozin β4 eller placebo på såren, och sedan genomfördes ytterligare 14-dagars observation.

De viktigaste mätvärdena var andelen totalt läkt sår till och med dag 84 samt den genomsnittliga läkningstiden.

Säkerheten, koncentrationen av tymozin β4 i blodet och resultaten från de veckovisa laboratorieundersökningarna övervakades också.

Vid tidpunkten för publiceringen pågick undersökningen fortfarande, och den första gruppen, som fick den lägsta dosen, inkluderades 21 personer.

Projektets starka sidor var strikt blindning, detaljerad övervakning och noggranna mätningar av sårläkningsområdena. Begränsningarna omfattade det planerade antalet deltagare, som var 72 personer, samt att det inte fanns några slutresultat vid tidpunkten för publiceringen.

Hudregenerering: resultat från en översikt av studier

Kleinman och Sosne (2016) presenterade en översikt över laboratorie- och kliniska studier om tymozin β4:s effekt på hudens läkning [8].

Peptidet förekommer naturligt i mänskliga vävnader och blodplättar. Det har studerats i olika former, bland annat som lokala gel, injektionslösningar samt syntetiska och dimeriska varianter av molekylen.

I djurmodeller ökade tymozin β4 läkningen av sår även under förhållanden som försvårar regenereringen, såsom åldrande, diabetes, användning av steroider och nedsatt blodflöde.

En ökning av angiogenesen, migrering av hudceller och en mer ordnad kollagenstruktur observerades, samt en minskning av ärrbildning.

I modeller av blodbrist ökade peptiden överlevnaden av hudvävnad och förbättrade regenereringen efter blodbrist i extremiteterna, särskilt när systemen med kontrollerad utsöndring användes.

I djurstudier visade dimeriska former av tymosin β4 något större läkande aktivitet än den vanliga monomeriska formen.

I kliniska studier visade tidiga säkerhetsbedömningar inte några signifikanta biverkningar eller mätbara koncentrationer av substansen i blodet efter lokal användning.

Tre små fas II-studier om kroniska sår, såsom frakturer, sårinfektioner och fistelöppning av epidermis, visade på snabbare läkning vid användning av geler innehållande 0,02–0,03% tymozin β4, särskilt mellan den fjärde och nionde veckan [8].

Lägre och högre koncentrationer visade inte lika positiva resultat, vilket understryker vikten av kopplingen mellan koncentration och den biologiska responsen.

Metaboliska mekanismer inkluderade minskning av inflammation och skador på celler, reglering av skadliga molekyler, stöd för migration och tillväxt av hud- och blodkärlsceller samt möjlig aktivering av stamceller och hårstrådsbladen.

Dessa effekter kopplades till specifika peptidhärden och signalvägar, bland annat ATP-receptorer, PI3K/AKT och värmeslagsproteiner.

I översikten granskades experimentella gel med koncentrationer på 0,02–0,03% som användes i studier som pågick i cirka 8–12 veckor. Dessa parametrar avser forskningsprotokoll och inte fastställda kliniska rekommendationer.

En genomgång av tymozin β4 utvärderades med avseende på säkerhet hos cirka 200 patienter i fas I- och fas II-studier. Svåra biverkningar rapporterades inte ens vid studier med höga intravenösa doser [8].

Eftersom tymosin β4 deltar i cellmigration och angiogenesen, processer som också kan vara av betydelse för tumörutveckling, kräver frågan om onkologisk säkerhet särskild uppmärksamhet.

I hudstudier sågs ingen effekt som gynnade tumörutvecklingen, och vissa resultat indikerade till och med en anti-tumöraktivitet i vissa modeller, såsom multipel skleros.

Författarna betonade dock behovet av ytterligare forskning om molekylära mekanismer, val av parametrarna för typen av sår samt mer avancerade formuleringar, inklusive dimerer och aktiva peptidframträdanden.

Tymozyna β4 vid epiderma-epithelial separation (EB)

Tymozin β4 har också studerats i en ventrikulär separation av epidermis (Epidermolysis bullosa, EB) samt andra allvarliga skador på huden.

EB är en sällsynt genetisk sjukdom som orsakar betydande skörahet i huden och ofta uppkomsten av sår. Den är förknippad med smärta, ökad risk för infektioner, ärr, funktionsnedsättning och i vissa fall även hudcancer. I den vetenskapliga litteraturen beskrivs behandlingen som till stor del understöttande och med begränsad effekt [11].

Tymozin β4 förekommer naturligt i de flesta vävnader och kroppsvätskor, inklusive sårvätska. Det är involverat i regleringen av inflammation, cellöverlevnad, angiogenesen och organiseringen av extracellulär vävnad.

Olika peptidhjälpande proteiner ansvarar för olika biologiska effekter. Vissa deltar i att minska inflammation och vävnadssvullnad, andra främjar cellens överlevnad, migration, bildning av kärl eller reparativa processer i hjärtmuskeln.

De föreslagna mekanismerna omfattar bromsning av NF-κB-signaler, skydd av hudceller mot skador, ökning av tillförseln av näringsämnen genom angiogenesen, förbättrad migration och tillväxt av celler samt en mer ordnad deposition av kollagen.

De beskrev även antimikrobiella och antioxidativa egenskaper, som kan bidra till att minska infektioner och oxidativa skador [11].

I en fas II-studie med omkring 30 patienter med EB utvärderades tre koncentrationer av den lokala preparaten.

Huvudmålet, att fullständigt läka sårerna inom 56:e dagen, uppnåddes inte. Dock var ytan på sårerna mindre den 14:e dagen i gruppen som fick tymozin β4 än i placebogruppen.

I den källmaterial som används anges att den amerikanska FDA inte längre kräver att sår ska vara helt stängda som enda primära effektmått i EB-studierna, vilket gör att en partiell förbättring också kan utgöra en betydande resultatindikator för studien.

Inledande observationer av sårytorna uppmuntrade till ytterligare undersökningar, särskilt eftersom moderna genbehandlingar fortfarande är komplicerade och kostsamma.

Tidigare dermatologiska studier visade på en gynnsam toleransprofil, även hos äldre personer, patienter med diabetes och personer med EB. Mindre deltagarantal begränsar dock möjligheten att dra slutsatser om sällsynta och långvariga biverkningar.

Andra experimentella resultat från forskning på djur och i laboratoriet

Glukosereglering och insulinåtgärd

I studier på möss med diabetes, påverkade tymozin β4 kontrollen av glukosnivåerna och musklernas känslighet för insulin.

Zhu och medarbetare (2012) gav timozin β4 till möss med diabetes under 12 veckor [12]. Stammen KK Cg-Ay/J användes, och den experimentella dosen var 100 ng per 10 g kroppsvikt, givet som injektioner.

Jämfört med obehandlade möss med diabetes uppvisade djuren som fick peptidet bättre resultat på test för glukostolerans, hade lägre nivåer av HbA1c och triglycerider samt högre nivåer av adiponectin, ett hormon som deltar i regleringen av insulinförlusten.

Muskelcellernas svar på insulin förbättrades också, vilket åtföljdes av en ökning av nivån av fosforylerad AKT.

Liknande förändringar observerades inte hos friska möss, vilket tyder på att effekten är beroende av de metaboliska förhållanden som förekommer vid diabetes.

Återställande av blodflödet och nervfunktionen vid diabetesneuropati

Wang och medarbetare (2012) studerade tymozin β4 hos mus med typ 2-diabetes och neuropatisk diabetes [13].

I den undersökta modellen observerades en förbättring av blodflödet och en ökning av blodkärlarnas täthet i kulsnerven, en av de viktigaste nerverna i nedre extremiteterna.

Parametererna för nervfunktionerna förbättrades också.

I skadade nerver ökade nivån av angiopoietin-1 (Ang1), ett protein som deltar i stabiliseringen av kärlväggarna, medan nivån av angiopoietin-2 (Ang2), som är kopplad till funktionsstörningar i kärlväggarna, minskade.

Förändringar observerades i endotelceller och Schwann-celler, vilka är nödvändiga för att nervsystemet ska fungera korrekt.

I laboratorieexperimenter på humana celler stödde tymosin β4 också processer relaterade till angiogenesen under förhållanden med högt glukosintag.

Denna mekanism kopplades till PI3K/AKT-signalen, som är viktig för blodkärlens stabilitet och funktion.

Förbättring av funktionerna hos kärlceller från patienter med diabetes

Su och medarbetare (2022) analyserade effekten av tymozin β4 på kärlvävnadsceller från inducerade pluripotenta stamceller från patienter med diabetes, vilka kallas dia-hiPSC-ECs [14].

Disse cellerna visar vanligtvis funktionsstörningar.

Efter exponering för 600 ng/ml tymosin β4 observerades större överlevnad, snabbare tillväxt och långsammare cellåldrande.

Produktionen av endotelin-1 (ET-1), som är kopplad till blodkärlssvullnad, och MMP-1, ett enzym som deltar i nedbrytning av vävnad, minskade också.

Alla störningar har inte åtgärdats. Det har inte återställts, bland annat den normala nivån av cellenergi eller vissa andra metaboliska parametrar.

När celler som utsattes för tymosin β4 transplanterades i möss med diabetes och cirkulationsstörningar i benen, förbättrades blodflödet i benen signifikant.

Författarna kopplade resultaten till aktivering av AKT-signaler och minskning av skadliga inflammatoriska mediatorer.

Hudregenerering hos möss med diabetes och äldre djur

Philp och medarbetare (2003) undersökte tymozin β4 hos möss med diabetes db/db samt mycket gamla möss på 26 månader, där djup hudskador hade bildats [15].

Preparatet användes lokalt i PBS- eller hydrogellösning.

Hos möss med diabetes ökade tymozin β4 kräftningen av sår och produktionen av kollagen, vilket är viktigt för hudens återuppbyggnad.

Fram till den åttonde dagen visade alla möss med diabetes en fullständig täckning av sår med hud, därför observerades inga stora skillnader i migrationen av keratinocyter.

Hos äldre möss, där läkningstillstånden normalt går snabbare, ökade tymozin β4 tydligt hastigheten vid sårheling, förbättrade keratinkytternas migration och ökade både sårkontraktion och kollagenhalten.

Formuleringens typ, PBS eller hydrogel, hade ingen signifikant inverkan på resultaten.

Forskarna utvärderade också en kort fragment av tymosin β4 som består av sju aminosyror, LKKTETQ.

Hos äldre möss visade detta fragment en aktivitet som var nära jämförbar med den hos en fullständig cell. Detta tyder på att en viktig del av den läkande effekten kan bero på detta fragment, som påverkar cellmigration och kollagenomvandling genom reglering av aktinstrukturen.

Hjälper till att läka brännskador i diabetes

Kim och Kwon (2014) studerade tymozin β4 hos möss med diabetes och svåra hudbrännskador [16].

Försurneringarna skedde med varmt vatten på ett område på 10 mm i diameter. Tymozin β4 gavs som injektioner nära såret i en dos på 5 mg/kg två gånger i veckan under två veckor.

Jämfört med icke-behandlade möss visade djuren som fick peptidet snabbare läkning, större mängd ny fibröst vävnad och starkare utveckling av blodkärl i såret.

Nivån på proteinet RAGE minskade också; en ökad aktivitet av detta protein i diabetes är kopplat till kronisk inflammation och skador på läkningen.

Att minska signaleringen av RAGE kunde minska den negativa inflammatoriska responsen och bidra till att återställa normal cirkulation i den skadade huden.

Förbättring av sår i olika sjukdomstillstånd

Studier av tymozyna β4 omfattade brännskador, diabetesburna sår, veneriska sår i underbenet, bedövning och pussformig avlägsnande av hudskiktet.

Den tillgängliga bevisningen kommer från djurstudier och relativt få tidiga kliniska studier, med olika metodologier och olika utvärderade resultat.

Gao och medarbetare (2022) gjorde en översyn av studier och påpekade att lokala koncentrationer på omkring 0,02–0,03% visade de bästa resultaten vad gäller effektivitet och tolerans i de analyserade protokollen [17].

Tymozyna β4 förekommer naturligt i blodplättarna och rinner ut från sår. Den är involverad i regleringen av inflammation, angiogenesen, migreringen av hudceller och minskningen av ärr.

I modeller av brännskador hos gnagare påskyndade subkutan administrering av 30 mg/kg två gånger i veckan väkningen avsevärt, särskilt i kombination med andra tillväxtfaktorer såsom bFGF.

I studier av sår från diabetes hos äldre möss förbättrade lokala preparat innehållande 0,01–0,03% tymozin β4 hudens återhämtning, blodkärlstillväxten och minskade inflammationen.

I en fas II-studie med 72 personer med svårhetsgrad 2 eller 3 av svampinfektioner i sår, ökade en gel med 0,02% tymoziner β4 läkningstiden mellan den fjärde och nionde veckan.

Vid venernaverkan var gelen med en koncentration av 0,03% kopplad till totalt läkningsresultat hos 33,3% patienter, jämfört med 17,6% i placebogruppen.

Hos patienter med EB visade alla studerade koncentrationer, från 0,01% till 0,10%, tecken på läkningstillhörande aktivitet, men det begränsade antalet deltagare gjorde det omöjligt att erhålla statistisk signifikans.

Mechanistiskt kan β4-tymosin delta i alla faser av läkning.

I den tidiga fasen påverkar det stabilisering av klumpbildning och minskning av oxidativa skador relaterade till ROS och NO.

Under den proliferativa fasen kan det stimulera angiogenesen via VEGF, PI3K/AKT och relaterade vägar.

I senare skeden deltar den i återuppbyggnaden av hudbarriären och regleringen av överdriven ansamling av kollagen och fibroblastceller.

Till skillnad från vissa tillväxtfaktorer kan tymosin β4 diffundera genom vävnad och modulera naturliga reparationsrespons utan att nödvändigtvis kräva direkt stimulering av överdriven cellproliferation.

Författarna till granskningsartikeln betonade också vikten av formuleringen. När tymozin β4 ges intravenöst har den en relativt kort halveringstid, cirka 2,1 timme.

Avancerade system som kollagen-chitozan-skum och etsomalska gelatiner kan förlänga den lokala effekten av produkten.

Lokala gel med koncentrationer på 0,02–0,03% visade positiva resultat, men sambandets styrka med dosen liknade en klockformad kurva. Det innebär att en ökning av koncentrationen inte nödvändigtvis måste leda till en starkare effekt.

I studier med friska frivilliga observerades inga allvarliga säkerhetsproblem ens vid höga intravenösa doser på upp till 1260 mg. Författarna rekommenderade dock försiktighet vid tolkningen av data för personer med aktiv cancer, på grund av deltagandet av thymozin β4 i celltillväxt- och migreringsprocesser.

De behandlade koncentrationerna och systemen för kontrollerad utsöndring förblir forskningsfrågor och inte bekräftade kliniska rekommendationer [17].

Nervregenerering vid diabetesneuropati

Wang och medarbetare (2019) studerade tymozin β4 hos möss med diabetes och skador på de perifera nerverna [18].

Efter fyra veckor observerades förbättring av nervledningsförmågan och känsligheten för temperatur, en ökning av antalet små kärl i kulsnerven samt en bättre funktion av de skyddande nervbarriärerna.

Forskarna analyserade angiopoëtins-1-genets signalväg och Tie2-receptorn.

När Tie2-receptorn blockerades försvann effekten av tymozin β4. Detta indikerade en viktig roll för Ang1/Tie2-signaleringsmekanismen i de observerade förändringarna av nervregenerering.

Nervregenerering utan att sänka glukosnivån

I en separat 16-veckors studie visade Wang och hans medarbetare (2015) att tymozin β4 förbättrade nervfunktionen trots att blodsockernivån inte minskade [19].

Det observerades en bättre nervledningsförmåga, förbättrad känsel och en bättre bevarad struktur av axoner och myelin.

I laboratorieexperiment ökade peptiden tillväxten av neuriter, vilket är små utspridda delar av nervceller.

Denna effekt minskade när Tie2 blockerades, vilket återigen indikerade deltagande av ang1/Tie2-sträcka.

Sammanlagt tyder studier på möss att förändringar i blodflödet och nervstrukturen kan inträffa oberoende av glukoskontrollen. Den kliniska betydelsen av denna mekanism hos människor är fortfarande okänd.

Benbildning och strukturell hållfasthet hos mus

Brady och medarbetare (2014) undersökte effekten av tymozin β4 på läkning av ben efter kirurgisk ingrepp hos möss [20].

Djuren fick fysisk salt eller tymozin β4 i en dos på 6 mg/kg genom en systemisk injektion.

På dag 21 visade benen i timozin-β4-gruppen en ökning på 41% i den kraft som behövdes för att bryta dem och en ökning på 25% i styvheten jämfört med kontrollgruppen.

Bildanalys visade att det fanns 18% fler nya, mineraliserade benvävnader och 26% fler starkt mineraliserade, mogna ben.

Samtidigt var benvolymen 23 procent mindre. Den innehöll 47 procent mindre gammal benvävnad och 31 procent mer ny svampvävnad.

Resultaten tyder på en bättre benregenerering och bättre mekaniska egenskaper hos den återfuktande vävnaden i denna modell.

Regenerering av leder och mekanisk hållfasthet

Xu och medarbetare (2013) undersökte möss med en kirurgiskt normaliserad knäledsgänga (MCL), en av de viktigaste stabiliserande ligamenten i knäledet [21].

En liten mängd gel innehållande 1 µg tymosin β4 placerades direkt på skadans plats.

Efter fyra veckor visade de regenererande bindvävarna i timozin β4 en mer ordnad kollagenstruktur samt tjockare och starkare fibrer.

Dessa förändringar ledde till bättre mekanisk hållfasthet under testet.

Resultaten var förenliga med att tymozin β4 deltar i cellmigration, angiogenesen och kollagenproduktionen, vilket är processer som är viktiga för reparation av bindväv.

Att minska inflammation och benförlust i modeller av tandköttssjukdomar

Lee och medarbetare (2016) undersökte effekten av tymozin β4 på celler som deltar i inflammation i tandköttet och förlust av benvävnad [22].

I humana celler med periapikala ligamenter (PDLCs) som utsattes för oxidativ stress orsakad av syrgasen, minskade det naturliga nivån av tymosin β4.

Efter tillsats av peptidet minskade nivåerna av inflammatoriska mediatorer, såsom kväveoxid (NO), prostaglandin E₂ (PGE₂), TNF-α och cytokiner från interleukinfamiljen.

Andelen RANKL/OPG, som är viktig för regleringen av benresorptionen, förbättrades också.

I benmärgsceller från möss som inducerades till att differentiera till osteoklaster hämmedes thymin β4 vid bildningen av dessa celler samt aktiviteten hos gener som är kopplade till bennedbrytning.

Denna mekanism inkluderade en försämring av signaleringen av MAPK och NF-κB.

Också Wnt5a-sträcka var av betydelse. Blockeringen av Wnt5a förvärrade effekterna av tymozin β4, medan tillsatsen av Wnt5a-peptidet minskade de observerade effekterna.

Resultaten visar på komplexa samband mellan signalvägar som reglerar inflammation och benmetabolism.

Födelsetillväxten och organens utveckling under graviditeten hos möss

Faa och medarbetare (2021) studerade tymozin β4 hos gravida möss [23].

Djuren fick 6 mg/kg peptid som injektioner på dag 14 och 17 av dräktigheten.

Avl av honor som fått tymozin β4 hade längre kroppslängd och mer utvecklade organ än kontrolldjuren.

Förändringarna gällde bland annat lungor, hjärta, njurar, hjärnbarken samt ryggmuskulaturen.

Resultaten tyder på en möjlig roll för tymosin β4 vid angiogenesen, migreringen och differensieringen av celler under embryonal utveckling hos mus.

De bekräftar dock inte fördelarna eller säkerheten vid användning hos gravida kvinnor eller prematura spädbarn.

Dödlighet och inflammation i modeller av svår sepsis

Badamchian och medarbetare (2003) studerade timozin β4 i en sepsismodell hos gnagare, som orsakas av lipopolysackarid (LPS), en stark aktiverande faktor för immunresponsen [24].

Efter exponering för LPS minskade nivån av thymosin β4 hos djur.

Liknande förändringar observerades hos mänskliga frivilliga och patienter med septisk chock, vilket tyder på minskad tillgång på tymosin β4 under kraftig inflammation.

Mus som fick 100 µg tymozin β4 0, 2 och 4 timmar efter LPS-administrering visade lägre dödlighet och lägre nivåer av inflammatoriska mediatorer såsom IL-1β och 6-keto-PGF1α.

Resultaten tyder på en minskning av överdriven immunrespons och en möjlig skydd mot svåra inflammationsutslag i detta mönster.

Lungfibros och andningsfunktion

Yu och medarbetare (2025) studerade den luftburna rekombinanta humant tymozin β4 (rhTβ4) i en musmodell av lungskada orsakad av bleomycin [25].

Peptidet gavs vid ett tidigt, intermediärt eller senare stadium av skadans utveckling.

I alla undersökta perioder observerades mindre lungflöden, lägre kollagenhalt och bättre andningsfunktionella parametrar.

I laboratorieexperimenter minskade tymozin β4 proliferationen och migrationen av fibroblasterna som deltar i bildandet av vävnad med fibrer.

Det minskade också negativa förändringar i lungvävnadscellerna och reglerade aktiviteten hos TGF-β1, en av de viktigaste mediatorerna av fibrillering.

Resultaten visar på aktivitet vid olika stadier av experimentell lungskada.

Skydd av hjärta och lungor hos modeller av pulmonell hypertoni

Wei och medarbetare (2014) studerade timozin β4 hos djur med pulmonell hypertension orsakad av monokrotalin [26].

Hos möss som fick peptidet observerades lägre blodtryck i lungartärerna och mindre överbelastning av höger kammare i hjärtat.

Molekylär analys visade förändringar i signalvägen Notch3–Col3A1–CTGF, som är involverad i återuppbyggnaden av kärl och vävnader.

Resultaten tyder på möjligheten att minska negativa kärl- och strukturella förändringar vid experimentell pulmonell hypertension.

Reparation av vävnader i många organ: en översikt över djurstudier

Philp och Kleinman (2010) gjorde en översikt av studier av tymozin β4 i olika organ [27].

I modeller av hornhinnebeskadning med lokal användning av 5 µg i 5 µl två gånger dagligen påskyndade det läkningsprocessen av hornhinneförbränningar utan att orsaka oönskad angiogenese.

I studier av hud hos djur med diabetes och äldre individer stödde peptiden migrationen av celler, kollagenproduktionen och utvecklingen av nya blodkärl.

Effekten på hårväxten genom aktivering av hårstråarna har också observerats.

I hjärtstudier har timozin β4 utvärderats både hos små djur, till exempel möss som fick 400 ng, och hos större djur, till exempel svin som fick 15 mg.

I dessa modeller beskrevs minskad skada på vävnaderna, ökad överlevnad av hjärtceller och mindre ärr efter en hjärtinfarkt.

I modeller av LPS-inducerad septikemi observerades en svagare inflammatorisk respons och en högre överlevnad.

I studier av hjärnan och centrala nervsystemet minskade tymoxin β4 skadorna på nervcellerna och främjade utvecklingen av oligodendrocytter, vilket är celler som producerar den myelin som omger nervfibrer.

De föreslagna mekanismerna omfattade hämning av inflammatoriska mediatorer, reglering av matriksmetaboliter (MMP), modulering av NF-κB- och Akt-signaler samt aktivering av stamceller.

Översikten beskrev också toleransresultaten hos råttor och apor vid de undersökta doserna. Toksikologiska data från djur tillåter dock inte att man själv kan fastslå en bred säkerhetsmarginal för människor.

Skydd av lungorna mot reperfusionsskador efter aortaklaffens stängning

Yaman och medarbetare (2019) studerade tymozin β4 i en mössmodell av ischemisk och reperfusionskärlåddning [28].

Djuren fick 10 mg/kg peptid en timme före aortavägens stängning eller 15 minuter innan blodflödet återupptogs.

Båda tidsramarna gav liknande resultat.

Tymozyna β4 minskade oxidativ stress, sänkte nivåerna av inflammatoriska cytokiner, förbättrade antioxideringsparametrar i lungorna och blodet samt minskade skador på vävnader.

Resultaten visar en möjlig skydd mot akut lungskada som är förknippad med avbrott och återställning av blodflödet, till exempel i experimentella modeller av kirurgiska ingrepp och skador.

Begränsning av sårskador i magsäcken efter kirurgisk behandling

Wang och medarbetare (2019) undersökte en lokal gel med tymozin β4 hos åtta svin som genomgick en endoskopisk skiktning av den sublinguala slidan (ESD).

Denna procedur är förknippad med risken för uppkomsten av halsstensbildning.

Fyra grisar fick lokal gel med tymozin β4, och de fyra andra bildade kontrollgruppen.

Alla djur upplevde sträckningar, men i gruppen med tymosin β4 var de mindre kraftiga.

Djuren som fick peptidet behövde färre behandlingar med en balong för att vidga slidan (p = 0,002), och läkningen gick snabbare (p = 0,012).

Författarna kopplade effekterna till en minskning av bildningen av ärrvävnad, en förbättring av cellmigration och en minskning av överdriven kollagenansamling.

Inga biverkningar har rapporterats.

Bevarande av kärlstrukturen och utvecklingen av aortatrumor

Munshaw och medarbetare (2021) undersökte möss som saknade tymosin β4 [30].

Hos dessa djur var blodkärlens väggar svagare och det uppstod oftare ventrikulära kärl, särskilt efter exponering för angiotensin II.

Med avsaknad av tymosin β4 förändrades endotelcellernas (VSMCs) fenotyp oftare i riktning mot en onormal vävnadstillväxt och fibrillering.

Detta fenomen kopplades till överdriven återanvändning av PDGFRβ-receptorn, vars aktivitet under normala förhållanden regleras av tymosin β4.

Användningen av imatinib, ett läkemedel som hämmar PDGFRβ, minskade skadorna på blodkärl hos musar som saknade tymosin β4.

Resultaten tyder på att den naturliga timozin β4 deltar i upprätthållandet av en korrekt blodkärlsprocession genom att reglera tillväxtsignaler.

Magtarmkanalen och inflammation i modeller av kronisk pittafläckssjukdom

Renga och medarbetare (2019) studerade tymozin β4 i modeller av kronisk granulomatös sjukdom (CGD), en genetisk sjukdom som påverkar immunfunktionen [31].

Experimenten omfattade humana och möss immunceller samt möss med CGD.

Tymozyna β4 återställde aktiviteten hos det skyddande proteinet HIF-1α och stimulerade den icke-kanoniska autofagyn genom DAPK1.

Dessa förändringar förbättrade tarmbarriärens funktion, minskade inflammation och bildning av knölar och ökade djurens överlevnad.

Resultaten tyder på att tymosin β4 är involverat i regleringen av inflammatorisk respons och processer för att avlägsna skadade cellkomponenter i tarmarna.

Myokardinfarkt och kärlstabilitet

Munshaw och medarbetare (2023) studerade tymozin β4 hos möss med ApoE⁻/⁻-genotyp som predisponerade för att utveckla hjärtinfarkt [32].

Djuren jämfördes med mus som hade korrekt uttryck av tymosin β4 och mus som saknade detta protein.

Hos möss utan tymosin β4 utvecklades större aterosklerotiska plack, observerades kraftigare skador på den centrala vävnaden i kärlväggen och glatta muskelceller förlorade sina normala egenskaper.

I friska kärl förekom tymozin β4 i celler som deltar i att upprätthålla kärlens spänning och funktion, medan dess nivåer minskade i celler som hade utvecklat sjukdomar.

Bristen på tymosin β4 ledde till överdriven aktivitet av PDGFRβ på grund av en störd reglering av receptorn, vilket förvärrade den negativa remodelleringen av kärl.

Resultaten tyder på att endogen timosin β4 spelar en skyddande roll i att upprätthålla kärlstabiliteten.

Stabilisering av kärl och överlevnad i sepsismodeller

Bongiovanni och medarbetare (2015) använde en genterapi-metod för att öka expresion av tymosin β4 hos möss två veckor innan sepsis uppkom genom användning av LPS [33].

Djur med förhöjd ekspression av tymosin β4 visade lindrigare sjukdomsbesvär, bättre blodtrycksvärden och minskad kärlpermeabilitet.

Det observerades också större överlevnad och bättre tillväxt av pericyter, vilket är de stödjande cellerna som omger de små blodkärlen i hjärtat och musklerna.

Resultaten tyder på att tymosin β4 deltar i att upprätthålla barriären mellan blodkärlen och begränsa överdriven vätskeutflöde från kärlerna under svår inflammation.

Lungfibros och cellskador i inflammatoriska modeller

Tian och medarbetare (2022) använde genterapi för att ge tymozin β4 till möss i en modell av lungskador orsakade av LPS [34].

Hos djur med ökad expresion av tymosin β4 observerades mindre oxidativa skador, lägre kollagenuppbyggnad och en svagare inflammatorisk respons.

I laboratorieforskningar på humana lungceller stödde tymoxin β4 repareringen av skadade mitokondrier, begränsade aktiveringen av inflammatoriska celler och saktade ned cellförändringar relaterade till fibrösinformation.

Det förhindrade också proliferationen av fibroblastceller och bildningen av ärrvävnad.

Resultaten visar på att tymosin β4 är involverat i regleringen av flera vägar som leder till långvarig lungskada.

Förbättring av sår genom aktivering av vävnadsskapande enzymer

Philp och medarbetare (2006) undersökte tymozin β4 i modeller av sår på hud hos möss samt i odlade mänskliga hud- och immuncellsstamceller [35].

Efter användning av peptidet ökade produktionen av metalloproteinaserna MMP-1, MMP-2 och MMP-9, vilka är enzymer som deltar i nedbrytningen av skadade vävnadsdelar och i att förbereda platsen för nya celler.

Effekterna observerades i keratinocyter, fibroblastceller, endotelceller och aktiverade monocyter.

Det behövdes endast en liten del av tymosin β4, omfattande aminosyrorna 17–23, för att utlösa detta svar.

Det tyder på att peptidet deltar i läkning genom att inte bara stödja migration och tillväxt av celler, utan också genom att reglera borttagningen av skadade komponenter och återuppbyggnaden av det extracellulära membranet.

Resultaten visar på en koppling mellan regleringen av cellstrukturen och processerna för att rensa och återställa skadad hud.

De doser och formuleringar som beskrivs i studierna – är inte kliniska rekommendationer

I tidiga kliniska studier utvärderades olika formuleringar och doseringsintervall för tymozin β4.

De beskrivna protokollen bör inte tolkas som rekommendationer för självständigt användande. Tillgängliga data gör det inte möjligt att fastslå en standardbehandlingstid.

I de första intravenösa studierna av rekombinant tymozin β4, NL005, utvärderades enstaka doser från 0,05 till 25 µg/kg samt dagliga injektioner från 0,5 till 5 µg/kg under tio dagar.

Koncentrationerna i blodet ökade proportionellt med dosen, och halveringstiden var cirka två timmar. Det observerades ingen signifikant ackumulering av substansen i kroppen.

I en tidigare studie av syntetisk tymozin β4 användes mycket högre intravenösa doser, från 42 till 1260 mg per dag under två veckor, utan att allvarliga biverkningar rapporterades.

I okulistiska studier utvärderades 0,1% -lösningen av tymozin β4, vilket motsvarar cirka 1 mg/ml, vid olika administreringsscheman som fastställts i respektive protokoll.

Vissa parametrar förbättrades, men åtminstone ett av de undersökta studierna nådde inte tidigare fastställda primära effektmått.

I tre fas II-studier av kroniska hudskador uppnåddes de bästa resultaten med krämer med koncentrationer på 0,02–0,03%, som mättes vid administrering en gång dagligen.

Både lägre koncentrationer på 0,01% och högre koncentrationer på 0,1% visade mindre gynnsamma resultat.

I en studie på svin minskade lokal administrering av gel med en koncentration på 0,1% runt slidan vid kirurgisk borttagning av slemhinnan, vilket tyder på möjlighet för ytterligare studier av lokala administreringssystem.

I de små tidiga studierna som beskrivs ovan var toleransen i allmänhet gynnsam, men tillgängliga data är inte tillräckliga för att bedöma långsiktiga eller sällsynta biverkningar.

I studien av det rekombinanta preparatet förekom milda och övergående förändringar i laboratorieundersökningar eller EKG hos lite över hälften av deltagarna, med en frekvens nära placebo.

Inga allvarliga biverkningar eller reaktioner som begränsade ökningen av dosen har observerats. De upptäckta immunologiska svaren var lindriga och övergående.

I studier med höga intravenösa doser av syntetisk tymozin β4 rapporterades endast lindriga huvudvärk eller obehag vid injektionsstället, utan tecken på organskador.

Ögondroppar och hudkrämer var också väl tolererade. Ögonirritation i samband med preparatet observerades inte, och liten svullnad eller rodnad i huden efter gelen förekom med en frekvens liknande placebo.

I de undersökta grupperna av friska frivilliga ledde flera doser inte till någon signifikant kumulering, och de observerade immunologiska reaktionerna var begränsade.

Resultaten kan dock inte generaliseras till andra populationer, längre användningstid eller personer med allvarliga sjukdomar.

Eftersom kliniska studier fortfarande är i ett tidigt stadium krävs försiktighet med många säkerhetsfrågor.

I den källmaterialiserade informationen anges en kontraindikation relaterad till överkänslighet mot peptidet eller preparatets komponenter.

Även om ingen ökad risk för cancer hittills har bekräftats, motiverar även studier med patienter med EB thymosin β4:s förmåga att reglera cellmigration och angiogenesen för särskild försiktighet hos personer med aktiv cancer, helst inom ramen för kontrollerade studier.

Säkerheten för tymozin β4 under graviditet och amning har inte fastställts. Det finns också brist på relevanta farmakokinetiska och säkerhetsdata för personer med svåra lever- eller njursjukdomar.

Källstudierna fastställer inte ett korrekt doseringsschema för dessa populationer.

Slutsatser

Främre kliniska och laboratorieundersökningar visar att tymozin β4 deltar i många processer relaterade till vävnadssanering och i allmänhet uppvisar gynnsam tolerans under de undersökta forskningsförhållandena.

Efter intravenös administrering var den syntetiska timozin β4 och den rekombinanta preparatet NL005 väl tolererade av friska frivilliga, även vid upprepad administrering.

Farmakokinetiken var relativt förutsägbar. Substansen hade en kort halveringstid i blodet, visade ingen signifikant ackumulering och gav endast några få, övergående immunologiska svar.

I okulistiska studier visade kroppslösningar med tymozin β4 lovande resultat för ögonytans sjukdomar.

I fas II-studierna och i fallstudierna observerades minskning av symtomen, minskning av skadorna på ögats yta som mättes med färgmetoder samt förbättring av parametrarna för slemhinnans film.

Dock uppnåddes inte två av de viktigaste slutmålen i en av studierna med hjälp av CAE™-modellen, trots positiva förändringar i flera sekundära parametrar.

I dermatologiska studier kopplades gel som innehöll omkring 0,02–0,03% tymozin β4 samman med snabbare läkning av sår och venerna i fas II-studier.

Dessa resultat var förenliga med tidigare laboratorieexperiment som visade på deltagande av tymosin β4 vid keratinkytternas migration, angiogenesen, organiseringen av kollagenfibrer och minskningen av ärrbildning.

Sammanlagt tyder tillgängliga studier på att tymosin β4 är en viktig regulator av reparations- och inflammatoriska processer.

Det krävs dock ytterligare studier av långsiktig säkerhet, särskilt hos personer med ökad risk för cancer.

Forskare bör också söka efter biomarkörer som gör det möjligt att identifiera patienter som kan dra störst nytta samt bättre kunna fastslå sambandet mellan dos, formulering och den biologiska responsen.

Om framtida studier bekräftar de hittillsvarande resultaten kan tymosin β4 bli föremål för ytterligare utveckling av behandling av yttre ögoninfektioner och sår som är svåra att läka.

Eventuella systemiska användningsområden, inklusive vid allvarliga skador i hjärt- och kärlsystemet och nervsystemet, förblir dock forskningshypoteser och inte bekräftade kliniska fördelar.

Anmärkning: Artikeln är enbart av informativ karaktär. Den utgör inte medicinsk rådgivning eller rekommendationer om användning, dosering eller administrering av timozin β4. Resultaten från cell- och djurstudier är inte ensamma om att bekräfta säkerheten eller effektiviteten hos människor. 

Referenser

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). En första fas I-studie med randomiserad design, dubbelblind metod och enkla och flera doser på mänskor, av rekombinant humant thymosin β4 hos friska kinesiska frivilliga. Klinisk och translational forskning, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
3. Sosne, G., Dunn, S. P., & Kim, C. (2015). Thymosin β4 förbättrar signifikant tecknen och symtomen på svår torr ögoninflammation i en randomiserad fas 2-studie. Hornhinnan, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. & Zhang, Y. (2010). En randomiserad, placebokontrollerad studie med enkla och upprepad dosering av intravenös thymosin beta4 hos friska frivilliga. Annaler från New Yorks vetenskapsakademi, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A., & Camerini, R. (2010). Effekten av thymosinbehandling av venösa sår. Annaler från New Yorks vetenskapsakademi, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Thymosin beta 4-oftalmisk lösning för torr ögon: En randomiserad, placebokontrollerad klinisk fas II-studie som genomfördes med hjälp av modellen Controlled Adverse Environment (CAE™). Klinisk oftalmologi, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B., & Sosne, G. (2010). Behandling av kroniska, inte-helande neurotrofiska hornhinneepitheliala defekter med thymosin beta 4. Ögonläkars arkiv, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
8. Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). Thymosin β4 främjar hudläkning. I Vitaminer och hormoner (Volym 102, sidor 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T., & Goldstein, A. L. (2012). Det regenerativa peptidet thymosin β4 påskyndar hudenhelingen i prekliniska djurmodeller och hos patienter. Annals of the New York Academy of Sciences, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A., & Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 och venösa sår: Kliniska kommentarer om en europeisk prospektiv, randomiserad studie om säkerhet, tolerabilitet och förbättring av läkning. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [sidor som ännu inte publicerats]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: potential att behandla epidermolysis bullosa och andra allvarliga hudskador. Europeiska tidskriften för dermatologi, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., & Ma, J.-H. (2012). Thymosin beta 4 lindrar hyperglykemi och förbättrar insulinresistensen hos möss av arten KK Cg-Ay/J. Diabetesforskning och klinisk praxis, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D., & Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 främjar återhämtningen efter perifer neuropati hos typ II-diabetiska möss. Neurobiologi av sjukdomar, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J., & Ye, L. (2022). Thymosin beta‑4 förbättrar endotelfunktion och reparativ potential hos diabetiska endotelceller som har differentierats från patientinducerade pluripotenta stamceller. Stamcellsforskning och -terapi, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). Thymosin beta 4 och ett syntetiskt peptid som innehåller dess aktinbindande domän främjar hudskador i djur med diabetes typ 1 och i äldre djur. Sårreparation och -regenerering, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
16. Kim, S., & Kwon, J. (2014). Thymosin beta 4 förbättrar läkningen av hudbrännskador genom att sänka nivåerna av receptorn för avancerade glykationsprodukter hos db/db-mus. Biokemi och biokemi (BBA) – Allmänna ämnen, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B., & Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Angiopoietin-1/Tie2-signaleringsvägen bidrar till den terapeutiska effekten av thymosin β4 på diabetisk perifer neuropati. Neurovetenskaplig forskning, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Den terapeutiska effekten av långvarig behandling med thymosin β4 är oberoende av blodsockernivån hos möss med diabetisk perifer neuropati. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). Thymosin β4-administrering förbättrar frakturhelingen hos möss. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). Thymosin β4 förbättrar läkningen av skada i den mediala sidokollateralleden hos råtta. Regulatoriska peptider, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 hämmar osteoklastisk differentiering och inflammatoriska svar i celler från det periodontala ligamentet hos människa. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P. & Castagnola, M. (2021). Thymosin beta-4 vid förlossning förbättrar fostrets utveckling och stoppar biverkningar vid för tidig förlossning. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. & Goldstein, A. L. (2003). Thymosin beta(4) minskar dödlighet och reglerar ned nedreglering av inflammatoriska mediatorer vid endotoxininducerad septisk chock. Internationell immunofarmakologi, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. & Xu, J. (2025). Inhaled exogenous thymosin beta 4 suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice via the TGF-β1 signaling pathway. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Thymosin Beta 4 skyddar möss mot monokrotalin-inducerad pulmonell hypertension och hypertrofi i höger ventrikel. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
27. Philp, D., & Kleinman, H. K. (2010). Djurstudier med thymosin β4, ett multifunktionellt peptid för vävnadssanering och regenerering. Annaler från New Yorks vetenskapsakademi, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Skyddande effekt av thymosin β4 mot akut lungskada inducerad av abdominal aortaiskemi-reperfusion hos råttor. Medicin (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). Lokal injektion av thymosin β4 förebygger esofageal stenos efter cirkumferens endoskopisk submucosa-dissekation i en svinmodell. Matsmältningssjukdomar, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M., & Smart, N. (2021). Thymosin β4 skyddar mot aortaaneurysm genom endocytisk reglering av tillväxtfaktorsignaler. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L., & Romani, L. (2019). Thymosin β4 främjar autofagi och reparation genom HIF-1α-stabilisering vid kronisk granulomatös sjukdom. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Thymosin β4 bevarar den vaskulära glatta muskelns fenotyp vid ateroskleros genom reglering av lipoprotein av låg densitet-relaterad protein 1 (LRP1). Internationell immunofarmakologi, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). Thymosin β4 minskar mikrocirkulations- och hemodynamiska destabiliseringar vid sepsis. Expertråd om biologisk terapi, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F., & Ruan, L. (2022). Thymosin β4 hämmar LPS-inducerad lungfibros hos möss genom att minska oxidativ skada och lindra inflammation. Inflammation, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 främjar expressionen av matrixmetallo-proteinaser under sårreparation. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/