البيئة العلمية: يُعرض هذا المقال نتائج الملاحظات الواردة في المنشورات المذكورة. الأبحاث على الخلايا والحيوانات لا تؤكد فعالية العلاج لدى البشر. التركيزات والجرعات والطرائق التي تم ذكرها لا تشكل توصيات طبية ولا إرشادات للاستخدام الذاتي. المصادر المذكورة مستمدة من المادة الأصلية ولم يتم التحقق منها بشكل مستقل.
التيموسين بيتا-4 (Tβ4)، المعروف أيضًا باسم تيمبتاسين, التيوزين β4 هو بروتين صغير يتكون من 43 أمينًا أمينيًا. وهو موجود بشكل طبيعي في أجسام البشر والخنافس. كما قام العلماء بتطوير نسخها الاصطناعية والمستنسخة المستخدمة في الأبحاث المختبرية وفي المراحل المبكرة من الدراسات السريرية. الشكل الكلي لتيوزين β4 هو C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S، بينما يبلغ كتلة الجزيء حوالي 4963 دا [1].
تثير التيموسين β4 اهتمام الباحثين بسبب دورها في إصلاح الأنسجة، وتدفق الخلايا، وتنظيم الإشارات الالتهابية. وقد تم وصف تأثيرها في الدراسات التجريبية على غلق الجروح، والانسداد الأوعي، والتشققات، وتلف الأنسجة. ومع ذلك، فإن هذه الدراسات لا تؤكد فعالية هذه المادة في جميع الأجهزة التي تم دراستها.
البروتين يشارك في عمليات انتقال الخلايا إلى المناطق المتضررة وفي تنظيم الإشارات الإصلاحية الطبيعية، بما في ذلك VEGF عبر HIF-1α. كما لوحظت في الدراسات تغيرات مرتبطة بحماية أنسجة القلب والرئة والكبد والعظام. كما أن التيموسين β4 قد يؤثر أيضًا على الأوتوفاجيا، وهي عملية كيميائية تمكن الخلايا من إزالة المكونات التالفة للخلايا.
حمض أميني في بنية التيموزين بيتا-4 [1]
استنادًا إلى نتائج الدراسات التجريبية، قام الباحثون بتحليل مختلف التطبيقات السريرية المحتملة لتيومين الببتيد β4، بدءًا من تلف القلب وتغيرات الدورة الدموية وحتى تجديد الجلد. واحدة من التركيبات التي خضعت للاختبار، RGN-259، يتم تطويرها في شكل قطرات للعين مخصصة لأبحاث أمراض سطح قرنية العين. كما تم إجراء دراسة أمنية على متطوعين سليمين. مما يدل على أن الاهتمام بهذا الببتيد يشمل كلًا من وظائفه البيولوجية الأساسية والتطبيقات الطبية المحتملة.
الميثوسرين β4: السلامة والكيمياء الفموية في دراسة سريرية
في أول دراسة سريرية أجريت على البشر، قام وانغ وزملاؤه (2021) بتقييم التيموزين المكون من تركيز β4، المسمى NL005، لدى متطوعين بالغين سليمين في الصين [2].
شملت الدراسة جزأين. في الجزء الأول، تلقى المشاركون جرعة واحدة عن طريق الوريد تتراوح من 0.05 إلى 25.0 ميكروغرام/كيلوغرام. وفي الجزء الثاني، تم إعطاء جرعات عن طريق الوريد يوميًا تبلغ 0.5، 2.0، أو 5.0 ميكروغرام/كيلوغرام لمدة 10 أيام.
كان الدواء مقبولاً بشكل جيد في كلا الجزءين من الدراسة. لم يتم تسجيل أي آثار جانبية خطيرة أو مشاكل تعترض زيادة الجرعة. في المجموعة التي تم إعطاؤها جرعة واحدة، أبلغ حوالي 57% مشاركًا عن أعراض جانبية خفيفة أو متوسطة، بينما في المجموعة التي تم إعطاؤها دواء وهمي، كان هذا المعدل 70%. في الجزء الذي شمل عدة جرعات، حدثت الأعراض الجانبية الخفيفة لدى 67% شخصًا الذين تناولوا NL005 و83% شخصًا الذين تناولوا الدواء الوهمي.
كانت معظم التغييرات الملاحظة مؤقتة وتتضمن انحرافات طفيفة في نتائج الاختبارات المخبرية أو سجلات مخططات القلب أو مؤشرات السرطان.
كانت فعالية الدواء الكيميائية متوقعة نسبياً. بعد الجرعة الفردية، زاد تركيز أعلى في الدم مع زيادة الجرعة، من 1.99 نغ/مل عند أقل جرعة إلى 230.07 نغ/مل عند أعلى جرعة. كما زاد التعرض الكلي للمادة أيضاً بشكل تناسبي.
تضاعف فترة التخثر إلى حد ما عند جرعات أكبر، حيث بلغ متوسطها حوالي 0.5–2.1 ساعة. لم يتم ملاحظة تراكم مادي كبير في الجسم أثناء فترة التقديم لمدة عشرة أيام. ظلت كفاءة التصفية وحجم التوزيع ثابتة.
تم الكشف عن استجابة مناعية تجاه الدواء لدى عدد صغير من المشاركين: شخص واحد في المجموعة التي تم إعطاؤها الجرعة الفردية، واثنين في المجموعة التي تم إعطاؤها الجرعة المتكررة. كانت هذه التفاعلات مؤقتة.
في نطاق دراسة صغيرة من المرحلة الأولى، أظهرت النتائج استجابة جيدة، وانخفاض في معدل الحساسية الملاحظة، وتركيز بيوكيميائي مستقر نسبياً. ومع ذلك، فإنها لا تؤكد سلامة طويلة الأمد أو الفعالية لدى المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية.
قطرات العين مع التيموسين B4 في دراسة متلازمة العين الجافة الحادة
في دراسة المرحلة الثانية، تم تقييم ما إذا كانت قطرات العين التي تحتوي على التيموزين β4 يمكن أن تحسن أعراض الحالة السطحية للعين لدى الأشخاص الذين يعانون من متلازمة الجفاف الشديد للعين.
درس سوسني وزملاؤه (2015) قطرات RGN-259 التي تحتوي على 0.1% من التيموزين β4، أيضًا في المرضى المصابين بمرض التهاب الغشاء المخاطي المزروع (GVHD) [3].
استخدم المشاركون قطرات مرتين يوميًا لمدة 28 يومًا، ثم تلاها فترة 28 يومًا أخرى من عدم العلاج.
في اليوم الخامس والستين، تم تسجيل انخفاض في إزعاج العين بنسبة 35.1% في المجموعة RGN-259، وأظهرت علامات تلف على سطح العين بنسبة 59.1% مقارنة بالمجموعة التي تم إعطاؤها الدواء الوهمي.
تلقى الخصائص الأخرى أيضًا تحسينًا، بما في ذلك استقرار الشفطة وحجم الدموع. لم يتم ملاحظة أي مشاكل جوهرية تتعلق بالسلامة، وكان المنتج من النوع الذي يتمتع بالاستيعاب الجيد.
أثبتت النتائج الأولية الحاجة إلى مزيد من الأبحاث حول RGN-259، لكنها لم تكن كافية لإثبات استخدامه في العلاج السريري الاعتيادي.
التيموزين β4 عن طريق الوريد: بيانات أمنية مبكرة
في دراسة سريرية مبكرة، تم تقييم تحمل تيموزين β4 لدى المتطوعين الأصحاء عند مختلف الجرعات.
درس روف وزملاؤه (2010) التيموزينين β4 الاصطناعي باستخدام أربعة جرعات عن طريق الوريد: 42، و140، و420، و1260 ملغ [4]. بعد التقييم الأولي للأمان، تم إعطاء نفس الجرعات يوميًا لمدة 14 يومًا.
كان الدواء مقبولاً بشكل جيد في كل من المراحل. كانت الآثار الجانبية المبلغ عنها شديدة إلى معتدلة، ولم يتم تسجيل أي ردود فعل شديدة.
زيادة الجرعة العامة للسمة الكيميائية زادت بالتناسب، وتمديد فترة بقاء المادة الكيميائية في الجسم زاد مع زيادة الجرعة.
أظهرت النتائج دعمًا للبحث المستمر حول التوكسين β4 في حالات مرتبطة بتغير تدفق الدم، مثل النوبة الدماغية والجلطات القلبية. إلا أنها لم تثبت فعاليته في هذه الحالات المرضية.
التيومين المحلي β4 في التهابات الأوردة الدقيقة المزمنة في الساقين
في دراسة المرحلة الثانية تم تقييم المرهم الذي يحتوي على التيموزين β4 كملحق تجريبي للإجراءات القياسية في حالة التهابات الأوردة في الساق المزمنة.
أجرى غوارنرا وزملاؤه (2010) دراسة في ثمانية مراكز أوروبية شملت 73 مريضًا مصابين بتردّات مزمنة ناجمة عن تصلب الشرايين [5].
تم اختبار تركيزات مختلفة من الزيوت، بما في ذلك 0.03%. تم استخدام المستحضر مع الرعاية القياسية، والتي شملت، في جملة أمور، ضمادات ضغط وتنظيف الجروح.
تم تسجيل أفضل النتائج بالنسبة للزيوت ذات التركيز 0.03%. في حوالي 25% مريضاً، تم شفاء الجرح بالكامل خلال ثلاثة أشهر، خاصةً في الحالات التي كانت شدتها خفيفًا أو متوسطًا.
كان الدواء من النوع الذي يتمتع بمعدل تحمل جيد، ولم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة.
كانت النتائج متوافقة مع الدراسات السابقة التي أشارت إلى وجود التيموزين β4 في انتقال خلايا الجلد وإنتاج الكولاجين وتكوين الأوعية الدموية الجديدة.
دراسة عن متلازمة العين الجافة المعتدلة: نتائج إيجابية جزئياً
في دراسة سريرية من المرحلة الثانية أجراها سونس و أوسلر (2015)، تم تقييم قطرات RGN-259 التي تحتوي على 0.1% التيموزين β4 لدى 72 شخصًا بالغًا مصابين بمتلازمة العين الجافة المعتدلة أو الشديدة [6].
تم إجراء الدراسة في مركز واحد، باستخدام التصنيف العشوائي، والتعريض المزدوج، ومراقبة اللوولبا. تم استخدام نموذج بيئة غير مواتية معتمدة (Controlled Adverse Environment، CAE™)، والذي يسمح بتقييم رد فعل سطح العين للظروف المحددة.
استمرت الدراسة لمدة 28 يومًا، وتم تحديد ست زيارات تفتيش خلال فترة 32 يومًا. تم تعيين المشاركين بشكل عشوائي إلى مجموعة RGN-259 أو إلى مجموعة البلازما.
لم يظهر وجود تحسن إحصائيًا ذو أهمية في النقطتين النهائية الرئيسيتين، أي تقليل الانزعاج في العين والحد من تصبغ الجزء السفلي من القرنية، في القياس المقرّر في اليوم الـ 29.
في الوقت نفسه، لوحظت تغييرات مفيدة في عدة مقاييس ثانوية. في اليوم الثامن والعشرين، كان الانزعاج الناجم عن التعرض لـ CAE™ أقل بنسبة 27 بالمائة مقارنةً بمجموعة البلازما. كما لوحظ تحسن كبير في حالة الجزء الأوسط والظهري من قرنية العين.
كما تحسنت بعض مؤشرات الاحمرار في العين، واستقرار فيلم اللعاب، والأعراض المسجلة يوميًا أيضًا.
لم يتم تسجيل أي آثار جانبية مرتبطة بالمواد الفعالة المستخدمة في الدراسة، كما لم تظهر أي مشاكل في تقييمات السلامة البصرية.
على الرغم من أن الدراسة لم تحقق النقاط النهائية الرئيسية المخططة، إلا أن النتائج الثانوية تبررت إجراء المزيد من الأبحاث، بما في ذلك تقييم مجموعات أكبر من المرضى ووقت قياسات دقيقة.
التيوموسين β4 في التهابات القرنية المزمنة
وصف دان وأعضاء فريقه (2010) سلسلة من أربعة حالات لمرضى تتراوح أعمارهم بين 47 و84 عامًا مصابين بآفات قرنية شبكية العين ذات الاستمرار الطويل (7).
كانت أسباب الإصابات تشمل التهاب الزائدة الدودية ومرض السكري. لم يؤدي العلاج السابق، الذي شمل المضادات الحيوية والأدوية المرطبة والقطرات الستيرويدية والعدسات الواقية، إلى تحسن متوقع.
لقد تلقى المرضى قطرات تحتوي على التوكسين β4 التي تم توفيرها من قبل RegeneRx Biopharmaceuticals أربع مرات يوميًا لمدة أربعة أسابيع.
في حالة أحد المرضى، اختفى تلف القرنية بالكامل خلال 25 يومًا، وظل مغلقًا حتى اليوم الـ56. وفي حالة آخر، لوحظ انخفاض كبير في مساحة التلف إلى اليوم الـ28. وفي حالة ثالث، استمرت عملية الشفاء بوتيرة أبطأ، لكنها استمرت حتى اليوم الـ70. وفي حالة رابع، اختفت القرنية بحلول اليوم الـ42، واستمرت النتائج المتحققة.
لم يبلغ أي من المرضى عن ألم أو أعراض جانبية. تم ملاحظة تحسن في الراحة والحد من الاحمرار لدى جميع المرضى.
كانت هناك مجموعة صغيرة من الحالات تشير إلى إمكانية إجراء مزيد من الأبحاث حول التوموزين β4 في حالات تلف القرنية الصعبة العلاج، لكنها لم تتيح استخلاص استنتاجات واضحة بشأن الفعالية.
تضميد الجروح ووقت الشفاء: نتائج الدراسات على الحيوانات والبشر
أظهرت الدراسات الحيوانية والبحوث السريرية المبكرة أن التيموسين β4 قد يؤثر على سرعة شفاء الجروح ووقت إتمام عملية الانكماش التام لها.
في نماذج الجلدية الكاملة، لوحظ تحسن في الشفاء أسرع لدى الفئران السليمة، والفئران المصابة بمرض السكري، والفئران التي تتلقى الستيرويدات، والمسنات [9].
في الدراسات السريرية المتعلقة بالشقوق الدقيقة والندبات، حقق المرضى الذين تعافوا من جروح بعد استخدام التيموزين β4 هذا النتيجة بشكل متوقع قبل حوالي شهر من الأشخاص الذين تلقوا عقار وهمي.
ركزت الدراسات على الحيوانات بشكل رئيسي على سرعة شفاء الجروح، بينما تم تقييم الوقت الذي يستغرقه الشفاء التام في الدراسات السريرية.
تشمل الآليات المقترحة تحفيز انتقال الخلايا، ومشاركة الخلايا الجذعية في إصلاح الأنسجة، والحد من الالتهاب، وحماية الخلايا من التلف، وتقليل احتمالية الإصابة بالأمراض.
تشير النتائج إلى نشاط في مراحل مختلفة من التعافي، لكن للاعتراف بفوائدها، وتحديد التركيبات المناسبة، وتحديد فئات المرضى، يلزم إجراء المزيد من الدراسات.
مرهم يحتوي على التومزين البرازيلية β4 في التهابات الوريديات في الساق
طوّر غوارنرا وزملاؤه (2007) دراسة أوروبية عن التيموزين β4 في تجلطات الوريد، أجريت في عشرة مستشفيات في إيطاليا وبولندا [10].
كانت الدراسة عشوائية ومزدوجة التعمية ومُدارة عن طريق اللقاح. وشملت ثلاث مجموعات من الجرعات، بواقع 24 مشاركًا في كل مجموعة، حيث حصل ثلاثة أرباع المشاركين على التيموزين ب4.
كل المرضى تلقوا أيضًا الرعاية القياسية لآفات الجرح، والتي تشمل العلاج بالضغط وتنظيف الجروح.
تم استخدام مرهم يحتوي على التيموسين β4 أو عقار وهمي على الجروح لمدة 84 يومًا، ثم تم إجراء مزيد من المراقبة لمدة 14 يومًا.
كانت المعايير الرئيسية التي تم تقييمها هي نسبة الإصابات التي تلتئم بالكامل بحلول اليوم الثامن والأربعين، ومعدل الوقت المتوسط لإتمام التئام الجرح.
كما تم رصد سلامة المرضى ومستوى التيموزين β4 في الدم والنتائج التي تم الحصول عليها من الاختبارات المخبرية الأسبوعية.
في وقت نشر الدراسة، كان البحث لا يزال جارياً، وأُدرج 21 شخصًا في المجموعة الأولى التي تلقت الجرعة الأدنى.
كانت نقاط القوة الرئيسية للمشروع هي التعميم الدقيق، ومراقبة دقيقة، ومقاييس دقيقة للسطح الجراحي. وشملت القيود عدد المشاركين المخطط له الذي يبلغ 72 شخصًا، وعدم وجود نتائج نهائية عند نشرها.
تجديد البشرة: نتائج استعراض الدراسات
عرضت كليمن ومسونو (2016) مراجعة للبحوث المختبرية والطبية المتعلقة بتأثير التيموزين β4 على تجويد الجلد [8].
البروتين موجود بشكل طبيعي في أنسجة البشرة ونسيج الدم. تم دراسته في أشكال مختلفة، بما في ذلك زيوت الاستخدام الموضعي، والأدوية اللاصقة، والأنواع الاصطناعية والديمرية من الجزيء.
في نماذج الحيوانات، أدى توموزين β4 إلى تسريع عملية الشفاء الجروح، وذلك أيضًا في ظل ظروفٍ تمنع التجدد، مثل الشيخوخة وسكر الدم واستخدام المنشطات وخفض تدفق الدم.
لاحظ حدوث زيادة في ورم الخلايا الدمعية، وهجرة الخلايا الجلدية، وتشكيل كولاجين أكثر تنظيماً، بالإضافة إلى الحد من ظهور الندبات.
في نماذج نقص التروية، زاد بروتين الأكسيد النيتروجيني من بقاء الأنسجة الجلدية وحسّن عملية التعافي بعد نقص التروية في الأطراف، خاصةً عند استخدام أنظمة الإفراج الموجهة.
في الدراسات على الحيوانات، أظهرت الأشكال الديميرية لتيومينويد β4 نشاطًا أكبر قليلاً مرتبطًا بالشفاء مقارنةً بالصورة العادية من المونومر.
في الدراسات السريرية، لم تظهر التقييمات الأمنية المبكرة أي آثار جانبية مهمة أو مستويات مادية من المادة في الدم بعد التطبيق الموضعي.
ثلاثة دراسات صغيرة من المرحلة الثانية بشأن الجروح المزمنة، مثل الإسفنجيات والشقوق الجلديّة والنزيف، أظهرت شفاءًا أسرع عند استخدام المرطبات التي تحتوي على 0.02–0.03% التيموزين β4، خاصةً بين الأسبوع الرابع والتاسع [8].
مستويات أقل وأعلى لم تظهر نتائج مفيدة بنفس القدر، مما يؤكد على أهمية العلاقة بين التركيز والرد البيولوجي.
تضمنت الآليات الحد من الالتهاب وتلف الخلايا، وتنظيم الجزيئات الضارة، ودعم انتقال وتطور خلايا الجلد والأوعية الدموية، بالإضافة إلى تحفيز الخلايا الجذعية والشعرية المحتملة.
تُعزى هذه الآثار إلى أجزاء معينة من الحمض الأميني وخطوط إشارات معينة، بما في ذلك مستقبلات ATP وPI3K/AKT والبروتينات الخاصة بالصدمة الحرارية.
تناول الاستعراض الجلّات التجريبية ذات التركيزات من 0.02 إلى 0.03%، والتي استخدمت في دراسات استمرت حوالي 8-12 أسبوعًا. وتتعلق هذه المعايير بنُهج الدراسة وليس بتوصيات سريرية محددة.
وفقًا لاستعراض، تم تقييم التيموزين β4 من حيث السلامة لدى حوالي 200 مريض في دراسات المرحلة الأولى والثانية. لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة حتى في الدراسات التي استخدمت جرعات عالية عن طريق الحقن [8].
نظرًا لأن التوموسين β4 يشارك في انتقال الخلايا وتجدد الأوعية الدموية، وهما عمليات قد تكون لهما أيضًا أهمية في تطور الأورام، فإن مسألة السلامة العلاجية تتطلب اهتمامًا خاصًا.
لم يتم ملاحظة أي تأثير مفيد على نمو الأورام في الدراسات الجلدية، بل أشارت بعض النتائج إلى أن هناك نشاطاً مضاداً للسرطان في نماذج معينة، مثل داء السل المتعدد.
ومع ذلك، شدد المؤلفون على الحاجة إلى مزيد من الأبحاث حول الآليات الجزيئية، واختيار المعلمات المناسبة لنوع الجروح، بالإضافة إلى تركيبات أكثر تقدماً، بما في ذلك الإنزيمات الديميرية والفصائل النشطة للبروتين.
التيموسين β4 في عملية التخلّص من الجلد الخارجي (EB)
تم أيضًا دراسة التوموزين B4 في عملية التخلّص من الجلد المبطن (التهاب الجلد البولوسي, EB) وبعض الأضرار الجسدية الخطيرة الأخرى.
EB هو مرض وراثي نادر يسبب ضعفًا شديدًا في الجلد وتطور متكرر للثقوب. يرتبط بآلام شديدة ومخاطر أعلى للإصابة بالأمراض، والندوب، والعجز، وفي بعض الحالات أيضًا أورام الجلد. في المادة الأصلية، تم وصف العلاج بأنه إلى حد كبير داعم، ولا يوجد لديه فعالية محدودة [11].
تيموزين β4 موجود بشكل طبيعي في معظم أنسجة ومركبات الجسم، بما في ذلك سائل الجروح. وهو يشارك في تنظيم الالتهاب، واستمرارية الخلايا، والانسجة التجددية، وتنظيم شبكات الغشاء الخارجي.
تتفاعل أجزاء مختلفة من الببتيد مع أنشطة بيولوجية مختلفة. بعضها يشارك في الحد من الالتهاب والتشققات، بينما يساهم أخرون في دعم بقاء الخلايا، والتحرك، وتكوين الأوعية الدموية، أو عمليات إصلاح عضلة القلب.
تشمل الآليات المقترحة تثبيط إشارة NF-κB، وحماية خلايا الجلد من التلف، وزيادة تدفق العناصر الغذائية عن طريق التخثر الدموي، وتحسين انتقال الخلايا والاتصال بها، وزيادة ترسب الكولاجين بشكل منظم.
كما تم وصف خواص مضادة للجراثيم ومضادة للأكسدة التي قد تساعد في الحد من الالتهابات والأضرار الأكسدة [11].
في دراسة المرحلة الثانية التي شملت حوالي 30 مريضًا مصابًا بمتلازمة إيبر، تم تقييم ثلاثة مستويات محلية من الدواء.
لم يتم تحقيق الهدف الرئيسي وهو شفاء الجروح بالكامل بحلول اليوم 56. ومع ذلك، في اليوم 14، كانت مساحة الجروح أقل في مجموعة الذين تلقوا التيموزين β4 مقارنةً بالمجموعة الوهمية.
ذكرت الوثيقة الأصلية أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لم تعد تطلب إغلاق الجروح بالكامل كهدف رئيسي واحد في دراسات EB، مما يعني أن التحسن الجزئي قد يشكل أيضًا نتيجة مهمة في الدراسة.
التحليلات الأولية المتعلقة بطبيعة الآفات تشجع على إجراء المزيد من الأبحاث، خاصةً وأن العلاجات الجينية الحديثة لا تزال معقدة ومكلفة.
التحقيقات الدوائية السابقة أشارت إلى وجود تركيبة تحمل إيجابية، بما في ذلك لدى كبار السن والمرضى المصابين بمرض السكري والأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل. ومع ذلك، يحد عدد المشاركين الصغير من إمكانية استخلاص استنتاجات عن الآثار الجانبية النادرة والمستمرة.
نتائج أخرى تجريبية من الأبحاث على الحيوانات وفي المختبر
ضبط مستوى السكر والتعرض للإنسولين
في دراسات أجريت على الفئران المصابة بمرض السكري، أثّرت التيموسين β4 في التحكم في مستويات السكر ومرونة العضلات تجاه الأنسولين.
أعطى زو وزملاؤه (2012) تيموزين بي-4 إلى الفئران المصابة بداء السكري لمدة 12 أسبوعًا [12]. استخدمت سلالة KK Cg-Ay/J، وكانت الجرعة التجريبية 100 نانوغرام لكل 10 غرام من وزن الجسم، مع إعطاءها عن طريق الحقن.
في المقارنة مع الفئران غير المعالجة بمرض السكري، كانت الفئران التي تتلقى الببتيد تتمتع بنتائج أفضل في اختبارات تحمل الجلوكوز، وكانت مستويات HbA1c وتركيزات الدهون الثلاثية أقل، كما كانت مستويات الأدينونكوتين أعلى، وهو هرمون يشارك في تنظيم حساسية الأنسولين.
كما تحسنت استجابة الخلايا العضلية للأنسولين، وترافقت هذه التحسن مع ارتفاع مستوى الأكتينويد المحفز للأنسولين.
لم يتم ملاحظة تغييرات مماثلة لدى الفئران الأصحاء، مما يشير إلى أن التأثير يعتمد على الظروف الأيضية التي تحدث في مرض السكري.
إعادة تدفق الدم ووظائف الأعصاب في أمراض السكري العصبي
درس وانغ وزملاؤه (2012) التومزين الببتيد β4 في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2 ومرض السكري العصبي [13].
في النموذج المشمول بالدراسة، لوحظ تحسن في تدفق الدم وزيادة في كثافة الأوعية الدموية في العصب الكوعي، وهو واحد من أهم أعضاء العصب الوخاري للجسم السفلي.
كما تحسنت أيضًا مؤشرات وظائف الأعصاب.
في العصبونات التالفة، زاد مستوى الأنجيوبوتين-1 (Ang1)، وهو بروتين يشارك في تثبيت الأوعية الدموية، بينما انخفض مستوى الأنجيوبوتين-2 (Ang2)، المرتبط بخلل وظائف الأوعية الدموية.
لاحظت التغيرات في خلايا الأدمة والخلايا الشووانية، التي تدعم عمل العصب بشكل صحيح.
في التجارب المخبرية على خلايا بشرية، دعم التوميسين β4 أيضًا عمليات الانجيوجينية في ظل ظروف ارتفاع مستويات الجلوكوز.
تم ربط المكون الميكانيكي بخليط PI3K/AKT، وهو أمر مهم لسلامة وظائف الأوعية الدموية.
تحسين وظائف خلايا الأوعية الدموية لدى مرضى السكري
استعرض سو وزملاؤه (2022) تأثير التيموزين β4 على خلايا الغشاء الدموي للأوردة المستمدة من خلايا جذعية متعددة الوظائف لدى مرضى السكري، والمعروفة باسم dia-hiPSC-ECs [14].
تظهر هذه الخلايا عادةً اضطرابات وظيفية.
بعد التعرض لجرعة 600 نانوغرام/مل من التيموزين β4، لوحظ زيادة في القدرة على البقاء على قيد الحياة، وزيادة أسرع في العمر الخلوي، وتدهور أبطأ للخلايا.
كما انخفض إنتاج إنتروتيلين-1 (ET-1)، المرتبط بالتقلص الشرايين، وكذلك MMP-1، وهو إنزيم يشارك في تدهور الأنسجة.
لم يتم تصحيح جميع الاضطرابات. ولم يتم استعادة مستويات الطاقة الكلوية الصحيحة، أو بعض المعلمات الأيضية الأخرى، على سبيل المثال.
عندما تم زرع خلايا خاضعة لفعالية التيموزين β4 على الفئران المصابة بمرض السكري وأمراض الدورة الدموية في الأطراف، تحسنت تدفق الدم في الأطراف بشكل كبير.
أقام المؤلفون صلة بين النتائج وتفعيل إشارات AKT والحد من عوامل التسبب في الالتهاب الضارة.
تجديد الجلد لدى الفئران المصابة بمرض السكري والحيوانات المسنة
درس فيليب وزملاؤه (2003) التوموسين β4 في الفئران db/db المصابة بمرض السكري، وكذلك في الفئران البالغات في عمر 26 شهرًا، حيث تم تشكيل جروح عميقة في الجلد [15].
تم استخدام الدواء محليًا في محلول PBS أو الهيدروجيل.
في الفئران المصابة بمرض السكري، زادت التيموسين β4 من تصلب الجروح وإنتاج الكولاجين، الذي يشارك في إصلاح الجلد.
في اليوم الثامن، كانت جميع الفئران المصابة بمرض السكري تعاني من تغطية كاملة للشقوق الجلدية، ولذلك لم يتم ملاحظة اختلافات كبيرة في انتقال خلايا الكيراتين.
في الفئران الأكبر سنًا، حيث تتطور عمليات الشفاء بشكل أبطأ بشكل طبيعي، فإن التيموسين β4 كانت تسهم بشكل ملحوظ في تسريع عملية غلق الجروح، وتحسين انتقال خلايا الكيراتين، وزيادة شد الوذمة والاحتفاظ بالدهون.
نوع التركيب، PBS أو الهيدروجل، لم يؤثر بشكل كبير على النتائج.
كما قام الباحثون بتقييم الجزء القصير من التيموزين β4 المكون من سبع أحماض أمينية، LKKTETQ.
في الفئران الأكبر سنًا، أظهرت هذه الوحدة نشاطًا قريبًا من النشاط الكامل للذرة الكاملة. وهذا يشير إلى أن جزءًا مهمًا من تأثير الوصال قد ينبع من هذه الوحدة، التي تؤثر على انتقال الخلايا وإعادة بناء الكولاجين من خلال تنظيم هيكل الألياف الكولاجينية.
إصلاح الجروح الناجمة عن حروق الجلد في مرض السكري
درس كيم وكوون (2014) التومزين الببتيد β4 في الفئران المصابة بمرض السكري والالتهابات الجلديّة الحادة [16].
تُحدثت حروق عن طريق الماء الساخن على مساحة تبلغ 10 مم. تُعطى التيموسين β4 عن طريق الحقن بالقرب من الجرح بجرعة 5 ملغ/كغم مرتين في الأسبوع لمدة أسبوعين.
في المقارنة مع الفئران غير المعالجة، أظهرت الحيوانات التي حصلت على الببتيد شفاء أسرع، وكمية أكبر من الأنسجة الجذعية الجديدة، وتطور أقوى للأوعية الدموية داخل الجرح.
كما انخفض مستوى بروتين RAGE، الذي ترتبط زيادة نشاطه في مرض السكري بالالتهابات المزمنة وعيوب الشفاء.
قد يقلل الحد من إشارة RAGE من الاستجابة الالتهابية السلبية وييسر استعادة الدورة الدموية الطبيعية في الجلد التالف.
تضميد الجروح في حالات مختلفة من الأمراض
شملت الدراسات المتعلقة بـ تيموزين β4: حروق، وجروح السكري، وتندب الأوردة في الساقين، والندبات، والانفصال اللوي للجلد.
تأتي الأدلة المتاحة من تجارب حيوانية ومن دراسات سريرية مبكرة نسبياً، وتختلف منهجيتها ونتائجها المقدرة.
قام غاو وزملاؤه (2022) بمراجعة الأبحاث وأشاروا إلى أن التركيزات المحلية البالغة حوالي 0.02–0.03% أظهرت أفضل النتائج من حيث الفعالية والتسامح في البروتوكولات المحددة [17].
التيومين B4 موجود بشكل طبيعي في خلايا الدم ويسيل من الجروح. وهو يساعد في تنظيم الالتهاب، وتكوين الأوعية الدموية، وتجذر خلايا الجلد، وتقليل تشكيل الندبات.
في نماذج حروق في الفئران، أدى الحقن تحت الجلد بمقدار 30 ملغ/كغ مرتين في الأسبوع إلى تسريع شفاء الجرح بشكل ملحوظ، خاصةً عند تناوله مع عوامل نمو أخرى مثل bFGF.
في دراسات الإصابة بالسكري في الفئران المسنة، أظهرت المستحضرات المحلية التي تحتوي على 0.01-0.03% التيموزين β4 تحسنًا في إصلاح الجلد وتطور الأوعية الدموية وتقليل الالتهاب.
في دراسة المرحلة الثانية التي شملت 72 شخصًا مصابًا بالندبات، أدى مرهم يحتوي على 0.02% من التيموزين β4 إلى تسريع عملية الشفاء بين الأسبوع الرابع والتاسع.
في حالة الإصابات الدقيقة، كان الجل ذو التركيز 0.03% مرتبطًا بإغلاق كامل للشقوق لدى 33.3% مريضًا، مقارنةً بـ 17.6% في مجموعة الدواء الوهمي.
في المرضى المصابين بالتهاب الجلد التماسي، أظهرت جميع التركيزات التي تم اختبارها، من 0.01% إلى 0.10%، علامات على النشاط المرتبط بالشفاء، ولكن العدد المحدود من المشاركين لم يسمح بتحقيق أهمية إحصائية.
من الناحية الميكانيكية، قد يشارك التيموسين β4 في جميع مراحل الشفاء.
في المرحلة المبكرة، يؤثر على استقرار تجلطات الدم وتقليل الضرر التأكسدي المرتبط بالروثيدات والنيتروزيدات.
في مرحلة الانتكاسية، قد يحفز إنتاج الأوعية الدموية عن طريق VEGF وPI3K/AKT والمسارات المرتبطة بهما.
في المراحل اللاحقة، يشارك في إعادة بناء الحاجز الجلدي وتنظيم تراكم الكولاجين والفاغريبولاسات بشكل مفرط.
على عكس بعض عوامل النمو، يمكن لـ β4-tymozine الانتشار عبر الأنسجة وتعديل الاستجابات الإصلاحية الطبيعية دون الحاجة إلى فرض الضغط المباشر على انتشار الخلايا المفرط.
كما أشار مؤلفو الدراسة إلى أهمية التركيبات. وعند إعطائها عن طريق الوريد، لدى التيموسين β4 فترة نصف عمر قصيرة نسبياً، حوالي 2.1 ساعة.
الأنظمة المتطورة، مثل المناديل الكولاجينية-تشيتوزانية والجلود الإتوسومية، يمكن أن تمدد مدة تأثيرها الموضعي.
أظهرت الكريمات المحلية ذات التركيزات من 0.02 إلى 0.03% نتائج إيجابية، لكن العلاقة بين الجرعة والفعالية كانت تشبه منحنى الجرس. وهذا يعني أن زيادة التركيز لا يجب أن تؤدي إلى تأثير أقوى.
لم يتم تسجيل أي مشاكل أمنية خطيرة في الدراسات التي شملت متطوعين صحيين، حتى عند جرعات إعطاء عن طريق الوريد عالية تصل إلى 1260 ملغ. ومع ذلك، أوصى المؤلفون بالتحلي بالصبر عند تفسير البيانات المتعلقة بالأشخاص المصابين بمرض سرطاني نشط، بسبب وجود التيموزين β4 في عمليات نمو الخلايا وتجليها.
تظل التركيزات والمستويات المراقبة المحددة للتحرير موضوعًا للبحوث العلمية ولا يمثل توصيات سريرية مؤكدة [17].
تجديد الأعصاب في أمراض السكري العصبي
درس وانغ وزملاؤه (2019) التومزين الببتيد β4 في الفئران المصابة بمرض السكري وتلف العصبونات المحيطية [18].
بعد أربعة أسابيع، لوحظ تحسن في الاتصال العصبي والحساسية للحرارة، وزيادة في عدد الأوعية الدموية الصغيرة في العصب الكولسي، وتحسن في وظائف الحاجز العصبي الواقي.
قام الباحثون بتحليل مسار الأنجيوپوتين-1 ومستقبل Tie2.
عندما تم حظر مستقبل Tie2، اختفت فعالية التيموزين β4. هذا يشير إلى الدور الأساسي للإشارات Ang1/Tie2 في التغيرات الملاحظة المتعلقة بعملية تجديد الأعصاب.
تجديد العصب دون انخفاض في مستويات السكر في الدم
في دراسة منفصلة مدتها 16 أسبوعًا، أظهر وانغ وزملاؤه (2015) أن التيموسين β4 يعزز وظائف العصب، على الرغم من عدم انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم [19].
لاحظ وجود تحسن في الاتصال العصبي، وتحسين في الإحساس، وتحسين في هيكل الأنيونات والدهان.
في التجارب المخبرية، زاد الببتيد من نمو الخلايا العصبية، أي الأقراص العصبية.
هذا التأثير اختفى بعد حظر Tie2، مما يشير مرة أخرى إلى وجود مسار Ang1/Tie2.
إجمالاً، تشير الدراسات على الفئران إلى أن التغيرات في تدفق الدم وهيكل العصبونات قد تحدث بغض النظر عن التحكم في مستويات السكر في الدم. لا يزال الأثر السريري لهذه الآلية غير معروف لدى البشر.
تجديد العظام والقدرة الهيكلية لدى الفئران
درس برادي وزملاؤه (2014) تأثير التيموزين β4 على تجويد العظام بعد الجراحة في الفئران [20].
لقد تم إعطاء الحيوانات الملح الفسيولوجي أو التيموزين β4 بجرعة 6 ملغ/كجم عن طريق الحقن العام.
في اليوم الحادي والعشرين، كانت عظام المجموعة التي تتضمن التيموزين β4 أكثر قوة بنسبة 41 في المائة في كسرها و25 في المائة في صلابتها مقارنةً بالمجموعة الضابطة.
أظهرت الدراسات التصويرية وجود 18% زيادة في الأنسجة العظمية المعاد إنشاؤها حديثًا، و26% زيادة في العظام الناضجة القوية المعاد إنشاؤها حديثًا.
في الوقت نفسه، كانت حجم العظام أقل بنسبة 23%. وكان يحتوي على 47% من العظام أكثر عمرًا و31% من الأنسجة الغشائية الجديدة.
تشير النتائج إلى تحسين عملية إعادة بناء العظام وخصائص ميكانيكية أفضل لنسيج الشفاء في هذا النموذج.
تجديد العظام وقوة التحمل الميكانيكية
درس تشو وزملاؤه (2013) الفئران التي تعاني من تصلب مفصل الكاحل (MCL)، وهو واحد من أهم أربطة تثبيت مفصل الركبة [21].
تم وضع كمية صغيرة من الزيوت في مكان الإصابة، تحتوي على 1 ميكروغرام من التيموزين β4.
بعد أربعة أسابيع، أظهرت الأربطة المتجددة في مجموعة التيموزين β4 بنية كولاجينية منظمة بشكل أفضل وألياف أكثر سمكا وقوية.
تترتب هذه التغييرات على قدرة ميكانيكية أكبر أثناء الاختبارات.
كانت النتائج متوافقة مع مشاركة التيموزين β4 في انتقال الخلايا، وتجدد الأوعية الدموية، وإنتاج الكولاجين، وهي عمليات هامة لإصلاح الأربطة.
تقليل الالتهاب وفقدان العظام في نماذج أمراض اللثة
درس لي وزملاؤه (2016) تأثير التيموزين β4 على الخلايا المشاركة في التهاب اللثة وفقدان العظام [22].
في خلايا الأربطة البشرية (PDLCs) المعرضة لضغوط الأكسدة الناجمة عن أكسيد النيتروجين الطبيعي، انخفض مستوى التيموزين β4.
بعد إضافة الببتيد، انخفضت مستويات عوامل الالتهاب مثل الأكسيد النيتروجيني (NO)، البروجيستيرون E₂ (PGE₂)، TNF-α، والكيموكينات من عائلة إنترلوكينات.
كما تحسنت نسبة RANKL/OPG، وهي ذات أهمية حاسمة في تنظيم هضم العظام.
في خلايا العظام لدى الفئران التي تم تحفيزها للتخصيب إلى أوستوكلاستات، كان ليفوسين β4 يحد من تكوين هذه الخلايا وكذلك من نشاط الجينات المرتبطة بتكسير العظام.
تضمن المبدأ التخفيض في إشارة MAPK وNF-κB.
كانت مسار Wnt5a ذات أهمية أيضاً. تسبب حظر هذا المسار في زيادة فعالية التيموزين β4، بينما إضافة بروتين Wnt5a قلل من التأثيرات الملاحظة.
تشير النتائج إلى علاقات معقدة بين المسارات الجينية التي تحكم الالتهاب والتمثيل الأحيائي للعظام.
تطور الجنين والأعضاء أثناء الحمل في الفئران
درس فاء وزملاؤه (2021) التيموزين β4 في الفئران الحوامل [23].
تم إعطاء الحيوانات 6 ملغ/كيلوغرام من الببتيد في جرعات في اليومين 14 و17 من الحمل.
لقد كان نسل الإناث اللواتي تلقين تيموزين β4 لديهن طول أجسام أكبر وأجهزة أكثر تطوراً مقارنةً بالحيوانات المعيارية.
تضمنت التغييرات، في جملة أمور، الرئتين والقلب والكلى والدماغ، بما في ذلك الدماغ المركزي، بالإضافة إلى العصب الصدغي.
تشير النتائج إلى احتمال وجود دور لتيومين الببتيد β4 في التخثر الأوعي، وهجرة الخلايا وتنوعها أثناء نمو جنين الفئران.
ولكنها لا تؤكد فوائدها أو سلامة استخدامها لدى النساء الحوامل أو الأطفال حديثي الولادة.
الوفيات والالتهابات في نماذج السل الحاد
درس بادامشيان وزملاؤه (2003) التيموزين β4 في نموذج السل لدى الفئران، والذي يُسببته الليبولوساشاريد (LPS)، وهو عامل نشط قوي للاستجابة المناعية [24].
بعد التعرض إلى LPS لدى الحيوانات، انخفض مستوى التيموزين β4.
لاحظت تغييرات مماثلة لدى المتطوعين والمرضى المصابين بالتهاب السحايا، مما يشير إلى انخفاض في مخزون التيموزين β4 أثناء الالتهاب الشديد.
الجرذان التي حصلت على 100 ميكروغرام من التيموزين β4 بعد 0، 2 و 4 ساعات من التعرض لـ LPS، سجلت انخفاضًا في معدل الوفيات ومستويات أقل من عوامل الالتهاب مثل IL-1β و6-keto-PGF1α.
أظهرت النتائج انخفاضًا في الاستجابة المناعية المفرطة وربما حماية من المضاعفات الخطيرة للإصابة في هذا النموذج.
تصلب الرئتين ووظيفة الجهاز التنفسي
درس يو وزملاؤه (2025) مادة التيموزين β4 الاصطناعي (rhTβ4) عن طريق الجهاز التنفسي في نموذج ذبياني لإصابة الرئة الناجمة عن البليميوسين [25].
تم إعطاء الببتيد في مرحلة مبكرة أو متقدمة أو متأخرة من تطور الضرر.
في جميع الفترات المشمولة بالدراسة، لوحظ انخفاض في كثافة الأوعية الدموية في الرئتين، وانخفاض في مستوى الكولاجين، ومؤشرات أفضل في وظائف الجهاز التنفسي.
في التجارب المخبرية، قللت التيموزين β4 من انتشار وتدفق الخلايا الليفية المشاركة في تكوين الأنسجة اللينة.
كما قللت من التغيرات السلبية في خلايا الغشاء الجوي، وقامت بتنظيم نشاط TGF-β1، وهو واحد من المسارات الرئيسية لالتصاق الأنسجة.
تشير النتائج إلى النشاط في مراحل مختلفة من الضرر التجريبي للرئة.
حماية القلب والرئتين في نماذج ارتفاع ضغط الدم الرئوي
درس وي وزملاؤه (2014) التوكسين β4 في الحيوانات المصابة بارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن المونوكلوراتين [26].
في الفئران التي تم إعطاؤها الببتيد، لوحظ انخفاض في ضغط الدم في مجرى الهواء الرئوي وتضخم أقل في التجويف الأيسر للقلب.
أظهرت التحليلات الجزيئية تغييرات في المسار Notch3–Col3A1–CTGF، الذي يشارك في إعادة بناء الأوعية والأنسجة.
تشير النتائج إلى إمكانية الحد من التغيرات الأوعية الدموية والبنية غير المفيدة في ارتفاع ضغط الدم التجريبي في الرئتين.
إصلاح الأنسجة في العديد من الأعضاء: استعراض الدراسات على الحيوانات
أجرى فيليب وكلايمان (2010) مراجعة لأبحاث التيموزين β4 في مختلف الأجهزة [27].
في نماذج تلف القرنية، استخدمت جرعة 5 ميكروغرام في 5 ميكرولتر مرتين يوميًا بسرعة شفاء حروق القرنية دون إحداث ورم خبيث غير مرغوب فيه.
في دراسات الجلد لدى الحيوانات المصابة بمرض السكري والبالغين، دعم الببتيد انتقال الخلايا وإنتاج الكولاجين وتطور الأوعية الدموية الجديدة.
كما لوحظ تأثير على نمو الشعر من خلال تحفيز بصيلات الشعر.
في دراسات القلب، تم تقييم التيموزين β4 لدى الحيوانات الصغيرة، مثل الفئران التي تتلقى 400 نانوغرام منه، وكذلك لدى الحيوانات الأكبر حجمًا، مثل الخنازير التي تتلقى 15 ملغ منه.
في هذه النماذج تم وصف الحد من تلف الأنسجة، وزيادة بقاء الخلايا القلبية، وتخفيض الندوب بعد الإصابة.
في نماذج التهاب الكبد الفيروسي الناتج عن LPS لوحظ وجود استجابة التهابية أضعف وأطول بقاءً.
في دراسات المخ والجهاز العصبي المركزي، قللت التيموسين β4 من تلف الخلايا العصبية ودعمت نمو أندوليتروكايت (الألياف العصبية)، وهي خلايا تنتج الغشاء الذي يحيط بالخلايا العصبية.
شملت الآليات المقترحة تثبيط مبرمجات الالتهاب، وتنظيم بروتينات الكرياتينين الكيميائية (MMP)، وتعديل إشارات NF-κB وAkt، وتنشيط الخلايا الجذعية.
كما وصف الاستعراض نتائج تحمل الجرعات على الفئران والقرود. ومع ذلك، لا تسمح البيانات السمية من الحيوانات بتحديد نطاق أمان واسع لدى البشر بشكل مستقل.
حماية الرئتين من التلف الناجم عن إعادة الضخ بعد إغلاق الشريان الأبهر
درس يامان وزملاؤه (2019) التيموزين β4 في نموذج ذبابة نقص الأوكسجين وإعادة تزويد الأوردة [28].
تم إعطاء الحيوانات 10 ملغ/كيلوغرام من الببتيد ساعة قبل إغلاق الشريان أو 15 دقيقة قبل استعادة تدفق الدم.
كانت نتائج كلتا الطريقتين الزمنيتين متشابهة.
أظهرت التيموسين β4 انخفاضًا في التوتر التأكسدي، وتقلصًا في مستويات الكيموكينات الالتهابية، وتحسينًا في المؤشرات المضادة للأكسدة في الرئتين والدم، وتقليلاً للأضرار في الأنسجة.
تشير النتائج إلى احتمال الحماية من الضرر الشديد للرئة المرتبط بوقف تدفق الدم وإعادته، على سبيل المثال في نماذج تجريبية للعمليات الجراحية والإصابات.
تقليل ندوب الفم بعد الجراحة
درس وانغ وزملاؤه (2019) محلول توميزين β4 المحلي في ثمانية خنازير خضعت لعملية استئصال القناة الهضمية بالمنظار (ESD)، [29].
هذا الإجراء يتضمن مخاطر حدوث تصلب في المريء.
حصلت أربعة خنازير على محلول زليتوني مع التيموزين β4، وكانت الأربعة الأخرى هي مجموعة المراقبة.
ظهرت تضيقات في جميع الحيوانات، لكن في مجموعة التيموزين β4 كانت شدتها أقل.
كانت الحيوانات التي تتلقى الببتيد تحتاج إلى عدد أقل من عمليات توسيع المريء بالبالون (p = 0.002)، كما كان التعافي أسرع (p = 0.012).
أشار المؤلفون إلى أن هذه النتائج ترتبط بالحد من تكوين الأنسجة الندبية، وتحسين انتقال الخلايا، وتقليل تراكم الكولاجين المفرط.
لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية.
حفظ بنية الأوعية الدموية وتطور تمدّنات الشريان
درس مونشو وزملاؤه (2021) الفئران التي عانت من نقص التيموزين β4 [30].
في هذه الحيوانات، كانت جدران الأوعية الدموية أضعف، وتطور الشرايين بشكل أكثر شيوعًا، خاصةً بعد التعرض لآنتيستينين II.
في غياب التيموزين β4، تغيرت خلايا الأوعية الدموية اللينة (VSMCs) بشكل أكثر شيوعًا اتجاهًا نحو التطور غير السليم والترقق.
كان هذا الظرف مرتبطًا بإعادة تدوير مفرط لمستقبل PDGFRβ، الذي يكون نشاطه في الظروف الطبيعية خاضعًا للتحكم بواسطة التيموزين β4.
استخدام إيماتينيب، وهو دواء يمنع PDGFRβ، قلل من تلف الأوعية الدموية لدى الفئران التي لم تتلق إيثراميسين β4.
تشير النتائج إلى أن التيموزين β4 الطبيعي يشارك في الحفاظ على إعادة تشكيل الأوعية بشكل صحيح من خلال تنظيم إشارات النمو.
الغطاء المعوي والالتهاب في نماذج مرض الأمعاء المزمن
درس رينغا وزملاؤه (2019) التيموزين β4 في نماذج مرض السيلان المزمن (CGD)، وهو اضطراب وراثي في وظيفة الجهاز المناعي [31].
شملت التجارب خلايا مناعة بشرية وسنجية، وكذلك خلايا من ذوي التهاب الغشاء المخاطي (CGD).
أعاد التيموسين β4 استعادة نشاط بروتين HIF-1α الوقائي، وحفز الأوتوفاجي غير الطبيعي عبر DAPK1.
أدت هذه التغييرات إلى تحسين وظيفة الحاجز المعوي، وتقليل الالتهاب وتكوين البثور، وزيادة معدل بقاء الحيوانات.
تشير النتائج إلى أن التيموزين β4 يشارك في تنظيم الاستجابة الالتهابية والعمليات التي تزيل المكونات الخلوية التالفة في الأمعاء.
التهاب الشرايين واستقرار الأوعية الدموية
درس مونشو وزملاؤه (2023) التومزين الببتيد β4 في الفئران المعرضة للإصابة بالتهاب الشرايين [32].
تم مقارنة الحيوانات التي تظهر إفرازًا صحيحًا من التيموزين β4 مع الفئران التي تفتقر إلى هذا البروتين.
في الفئران التي لم تتوافر لها التيموزين β4، نما الشرايين بشكل أكبر، وشُهدت أضرار أقوى في الطبقة الوسطى من جدار الأوعية الدموية، كما فقدت خلايا العضلات العضلية خصائصها الطبيعية.
في الأوعية الصحية، كانت التيموسين β4 موجودة في الخلايا المشاركة في الحفاظ على ضغطها ووظائفها، بينما انخفضت مستوياتها في الخلايا المصابة بالمرض.
عدم وجود التيموزين β4 أدى إلى نشاط مفرط لبروتين PDGFRβ نتيجةً لعدم الاستقرار في تنظيم المستقبلات، مما زاد من تفاقم التدمير غير السليم للأوعية الدموية.
تشير النتائج إلى دور وقائي لتيومين الببتيد β4 في الحفاظ على استقرار الأوعية الدموية.
استقرار الأوعية الدموية والحد من الوفيات في نماذج السكتة الدماغية
استخدم بونجيوواني وزملاؤه (2015) طريقة العلاج الجيني لزيادة إنتاج التيموزين β4 في الفئران قبل أسبوعين من حدوث السكتة الدماغية نتيجة لتعريض الفئران إلى LPS [33].
كانت الحيوانات التي تظهر استجابة أعلى لالتيموزين β4 تعاني من أعراض مرضية أقل، ومستويات ضغط دم أفضل، وأقل قابلية لتقليص الأوعية الدموية.
كما لوحظ زيادة في معدل البقاء على قيد الحياة وتحسن في وظائف الأوعية الدموية الصغيرة، أي الخلايا الداعمة التي تحيط بالأوعية الدموية الصغيرة في القلب والعضلات.
تشير النتائج إلى أن التيموسين β4 يشارك في الحفاظ على سلامة الحاجز الأوعي، والحد من التسرب المفرط للنسيج الدموي أثناء الالتهاب الحاد.
الترقق الرئوي وتلف الخلايا في نماذج الالتهاب
استخدم تيان وزملاؤه (2022) العلاج الجيني لتزويد الفئران بتيموزين β4 في نموذج تلف الرئتين الناجم عن LPS [34].
في الحيوانات التي تظهر فيها مستويات أعلى من التيموزين β4، لوحظ وجود أضرار أكسدة أقل، وتراكم أقل للكولاجين، واستجابة حيوية أقل.
في الدراسات المعملية على خلايا الرئة البشرية، دعم التيموسين β4 إصلاح الميتوكوندريا التالفة، وقيد تحفيز الأجسام المضادة الالتهابية، وعرقل التغيرات الخلوية المرتبطة بالالتهاب.
كما حدّت من انتشار الخلايا الليفوبلاستية وتكوين الأنسجة الندبية.
تشير النتائج إلى وجود دور لتيومينو بيتا 4 في تنظيم عدة مسارات تؤدي إلى تلف طويل الأمد للرئة.
تضميد الجروح عن طريق تحفيز إنزيمات ترميم الأنسجة
درس فيليب وزملاؤه (2006) التومزين الببتيد β4 في نماذج الجروح الجلدية لدى الفئران، وكذلك في عينات خلايا الجلد والوظيفية المناعية البشرية [35].
بعد استخدام الببتيد، زادت إنتاج مادة MMP-1، MMP-2، و MMP-9، وهي إنزيمات تشارك في تكسير مكونات الأنسجة التالفة وإعداد المكان لموائل جديدة للخلايا.
لاحظت الآثار في الخلايا الكيراتينية، والخلايا الليفية، وخلايا الغشاء الدموي، والخلايا المعتدلة النشاط.
لقد كان يكفي لبث هذه الاستجابة أن يتم استهداف جزء صغير من التيموزين β4 والذي يضم الأحماض الأمينية 17–23.
هذا يشير إلى أن الببتيد يشارك في التئام الجروح ليس فقط عن طريق دعم انتقال الخلايا ونموها، ولكن أيضًا من خلال تنظيم إزالة المكونات التالفة وتجديد شبكات الغشاء الخلوي.
تشير النتائج إلى وجود علاقة بين تنظيم هيكل الخلية الخلوي وعمليات تنظيف وإصلاح الجلد التالف.
الجرعات والتركيبات الموصوفة في الدراسات لا تشكل توصيات طبية
في الدراسات السريرية المبكرة تم تقييم مختلف تركيبات وجرعات التيموسين β4.
لا ينبغي تفسير البروتوكولات المذكورة أعلاه كإرشادات لاستخدامها بمفردها. لا تسمح البيانات المتاحة بتحديد الجرعة العلاجية القياسية.
في الدراسات السريرية الأولى باستخدام التيموزين المبرمج β4، استخدم NL005 جرعات فردية تتراوح بين 0.05 و25 ميكروغرام/كيلوغرام، بالإضافة إلى جرعات يومية تتراوح بين 0.5 و5 ميكروغرام/كيلوغرام لمدة عشرة أيام.
ارتفعت مستويات الجلوكوز في الدم بشكل تناسبي مع الجرعة، وكان زمن نصف العمر حوالي ساعتين. لم يتم ملاحظة تراكم مادي مهم في الجسم.
في دراسة سابقة عن التيموزين β4 الكيميائي، تم استخدام جرعات إنسحاب أعلى بكثير، من 42 إلى 1260 ملغ يوميًا لمدة أسبوعين دون تسجيل أي حالات جانبية خطيرة.
في الدراسات العينية تم تقييم محلول التيموزين β4 بنسبة 0.1% ، وهو ما يعادل حوالي 1 ملغ/مل، وذلك باستخدام جداول إعطاء مختلفة تم تحديدها في بروتوكولات مختلفة.
بعض المعايير تحسنت، لكن على الأقل في إحدى الدراسات لم يتم تحقيق النقاط النهائية الرئيسية المحددة مسبقًا.
في ثلاث دراسات من المرحلة الثانية تتعلقًا بالآفات الجلدية المزمنة، تم تحقيق أفضل النتائج باستخدام المرطبات ذات التركيزات 0.02–0.03%، التي تم تقييمها عند تناولها يوميًا.
كلًا من التركيز المنخفض 0.01 % و التركيز الأعلى 0.1% أظهر نتائج أقل ملائمة.
في دراسة أجريت على الخنزير، أدى التطبيق الموضعي للزجاجة ذات التركيز 0.1% حول حلق الخنزير إلى الحد من ظهور الندبات بعد إزالة الغشاء المخاطي جراحيًا، مما يشير إلى إمكانية إجراء المزيد من الأبحاث حول النظم المحلية للتوصيل.
في الدراسات المبكرة الصغيرة المذكورة أعلاه، كانت التوافق الإكلينيكي عموماً إيجابياً، ولكن البيانات المتاحة غير كافية لتقييم الآثار طويلة الأمد أو الآثار الجانبية النادرة.
في الدراسة، لوحظت تغييرات خفيفة ومؤقتة في نتائج الاختبارات المخبرية أو مخططات القلب لدى أكثر من نصف المشاركين، مع معدل مماثل للمتوقع من الدواء الوهمي.
لم يتم تسجيل أي آثار جانبية خطيرة أو ردود تحول دون زيادة الجرعة. كانت ردود المناعة المكتشفة خفيفة ومؤقتة.
في دراسة عن الجرعات العالية عن طريق الوريد من التيموزين β4، تم الإبلاغ عن أعراض بسيطة مثل الدوخة أو عدم الراحة في موقع الحقن، دون وجود أي علامات لضرر في الأعضاء.
كانت قطرات العين والأقنعة الجلدية أيضاً مرغوبة بشكل جيد. لم يتم ملاحظة تهيج في العين المرتبط بالجرعة، كما كانت الإصابة بحكة أو تورم طفيف في الجلد بعد استخدام الجلوم يمثلان معدلات مماثلة لتلك التي تحدث مع الضمادات الوهمية.
في مجموعات المتطوعين الأصحاء التي خضعت للاختبار، لم يؤد تناول عدة جرعات إلى تراكم كبير، وكانت التفاعلات المناعية الملاحظة محدودة.
ومع ذلك، لا يمكن استنتاج نتائج هذه النتائج على مجموعات سكانية أخرى، أو على فترات الاستخدام الأطول، أو على الأشخاص الذين يعانون من أمراض خطيرة.
نظرًا لأن الدراسات السريرية لا تزال في مرحلة مبكرة، فإن العديد من جوانب السلامة تتطلب الحذر.
في المادة الأصلية، تم الإشارة إلى موانع الاستخدام المرتبطة بالحساسية المفرطة للبروتين أو للمكونات النشطة في الدواء.
على الرغم من أنه لم يتم تأكيد وجود مخاطر متزايدة للإصابة بالسرطان حتى الآن، فإن قدرة التيموزين β4 على التحكم في انتقال الخلايا وتجدد الأوعية الدموية تبرر الحذر الشديد لدى الأشخاص المصابين بمرض سرطاني نشط، وذلك بشكل أفضل ضمن دراسات معلّقة.
لم يتم تحديد سلامة التيموزين β4 أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية. كما لا تتوفر بيانات كيميائية وبيولوجية مناسبة عن سلامة هذا الدواء لدى الأشخاص الذين يعانون من أمراض حادة في الكبد أو الكلى.
لا تحدد الدراسات الأصلية النمط الصحيح لتناول الدواء لهذه الفئات السكانية.
الاستنتاجات
تشير الدراسات السريرية والتحليلية المبكرة إلى أن التيموسين β4 يشارك في العديد من العمليات المرتبطة بتجديد الأنسجة، وتُظهر عموماً تحملاً جيداً في الظروف البحثية المحددة حتى الآن.
بعد الحقن الوريدي، كانت التيموزين بي-4 الاصطناعي ولقاح NL005 المتجدد مرغوبًا فيه جيدًا لدى المتطوعين الأصحاء، حتى عند تناوله عدة مرات.
كانت فعالية الدواء متوقعة نسبياً. كان لديه فترة نصف عمر قصيرة في الدم، ولم يظهر تراكمًا كبيرًا، كما لم يسبب سوى ردود مناعية مؤقتة قليلة.
في الدراسات البصرية، أظهرت قطرات التيموسين β4 نتائج واعدة فيما يتعلق بأمراض سطح العين.
في الدراسات التي أجريت في المرحلة الثانية وفي سلسلة الحالات، لوحظ انخفاض في الأعراض وتقليل الأضرار في سطح العين التي تم قياسها باستخدام طرق تصوير اللون، وتحسين في خصائص فيلم اللعاب.
ومع ذلك، لم يتم تحقيق هدفين رئيسيين في إحدى الدراسات التي استخدمت نموذج CAE™، على الرغم من التغييرات الإيجابية في عدة معلمات ثانوية.
في الدراسات الدermatological، ارتبطت الكريمات التي تحتوي على حوالي 0.02–0.03% tymozine β4 بزيادة سرعة شفاء الجروح والشقوق الدامية في الدراسات المرحلة الثانية.
كانت هذه النتائج متوافقةً مع التجارب المخبرية السابقة التي أشارت إلى وجود التيموزين β4 في انتقال الخلايا الكيراتينية، والانسجة الدموية، وتنظيم الألياف الكولاجينية، وتقليل الندوب.
إجمالاً، تشير الدراسات المتاحة إلى أن التيموسين β4 هو عامل مهم في عمليات الإصلاح والالتهابات.
ومع ذلك، يلزم إجراء مزيد من الدراسات بشأن السلامة على المدى الطويل، خاصةً لدى الأشخاص المعرضين لمزيد من المخاطر من الإصابة بالسرطان.
يجب على العلماء أيضًا البحث عن مؤشرات بيوكيميائية تسمح بتحديد المرضى الذين يمكنهم تحقيق أكبر الفوائد، وكذلك تحديد العلاقة بشكل أفضل بين الجرعة والتركيبة والرد البيولوجي.
إذا أكدت الدراسات المستقبلية النتائج الحالية، فقد يصبح التيموسين β4 موضوعًا لتطوير علاجات إضافية لأمراض سطح العين والشقوق التي يصعب شفائها.
ومع ذلك، لا تزال الاستخدامات العامة، بما في ذلك في حالات الضرر الحاد في الجهاز العصبي والقلب، تبقى افتراضات بحثية وليست مؤكدة بمنافع سريرية.
تحذير: يتسم هذا المقال بالخصائص التعليمية فقط. ولا يشكل نصيحة طبية أو توصيات بشأن استخدام أو جرعة أو إعطاء التيموزين β4. ولا تعني نتائج الدراسات الجزيئية والحيوانية تأكيدًا على سلامة أو فعالية استخدام التيموزين β4 لدى البشر.
المراجع
- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
- وانغ، إكس، وليو، ل.، تشي، ل.، لياو، س.، لي، بي.، وانغ، ي.، وليو، س.، باي، ه.، هان، س.، صن، ي.، وليو، ج. (2021). دراسة أولية من نوعها في البشر، عشوائية، مزدوجة الباحثين، ذات جرعات واحدة ومتعددة في مرحلة I، لاستخدام التيموسين β4 البشري المستحث في متطوعين صينيين أصحاء. العلوم السريرية والتحويلية, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
- سوسني، غ. ودون، س. بي. وكيم، س. (2015). تيموسين β4 يحسن بشكل ملحوظ علامات وأعراض العين الجافة الشديدة في تجربة عشوائية من المرحلة الثانية. القرنية, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
- رّوف، د.، كروكفورد، د.، غيراردي، ج.، وشانغ، ي. (2010). دراسة عشوائية ومُجرَّبة بالمضادّ الطبيعي، ومُجرَّبة بجرعات فردية ومتعددة، بشأن استخدام تيموسين بيتا 4 عن طريق الوريد في متطوّعي صحّيين. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
- غارنيرا، جي، دي روزا، أ.، كاميريني، آر. (2010). تأثير علاج القرحة الدقيقة بالثيوموسين. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
- سوسني، غ. و. أوسلر، غ. و. (2015). محلول تيموسين بيتا 4 للأطفال من أجل علاج العين الجافة: تجربة سريرية من المرحلة الثانية عشوائية ومُجرَّبة بالمضاد، أجريت باستخدام نموذج البيئة السلبية المدارة (CAE™). طب العيون السريري، 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
- دون، S. P.، هيدمان، D. G.، تشو، C. Y. C.، كروكفورد، D.، تورجمان، N.، أنجيل، J.، آلن، C. B.، وسونس، G. (2010). علاج عيوب الغشاء المخاطي للقرنية الناجمة عن عدم الشفاء المزمنة الناجمة عن الاستخدام الكثيف لمركبات التيموسين بيتا 4. مكتبة طب العيون, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
- كلينمان، H. K. وسوسني، G. (2016). التيموسين β4 يعزز الشفاء الجلدي. في فيتامينات والهرمونات (المجلد 102، الصفحات 251-275). إلسفير. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
- تراوديل، ت.، كلينمان، ه. ك.، كروكفورد، د.، هاردي، م. أ.، غوارنيرا، جي. تي.، وغولدشتاين، أ. ل. (2012). الببتيد المتجدد التيموسين بي-4 يعجل بمعدل شفاء البشرة في نماذج الحيوانات السريرية وفي المرضى. رسائل أكاديمية العلوم في نيويورك، العدد 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
- غورنيرا، جي، دي روزا، أ.، كاميريني، آر. (2007). التيموسين بيو 4 والتهابات الشرايين: ملاحظات سريرية عن دراسة أوروبية إفرادية عشوائية بشأن السلامة والتحمل والتحسين في الشفاء. حوليات أكاديمية العلوم في نيويورك، 1112، [صفحات قيد الإعداد]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
- يانغ، و. إس، كانغ، س.، سونغ، ج.، وكلايمان، ه. ك. (2019). التيموسين β4: إمكانية علاج متلازمة البولوسة الجلدية وغيرها من الإصابات الجلدية الخطيرة. المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية، 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
- تشو، جيه.، سو، إل. بي.، يي، إل. بي.، لي، ك. أو.، وما، جيه. (2012). تيموسين بيتا 4 يحد من ارتفاع ضغط الدم ويحسن مقاومة الأنسولين لدى الفئران KK Cg-Ay/J. أبحاث مرض السكري والممارسة السريرية، 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
- وانغ، ل.، تشوب، م.، سالاد، أ.، ليو، ز.، لو، م.، ز. ز.، ز. ز.، موريس، د.، وتشاو، ز. غ. (2012). التيموسين β4 يعزز استرداد مرضى السكري من النوع الثاني من الاعتلال العصبي المحيطي. علم الأعصاب المرضي، 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
- سو، ل.، كونغ، X.، لو، S.، غاو، Y.، ليو، B.، سو، X.، دالان، R.، ما، J.، وي، L. (2022). تيموسين بيتا-4 يحسن وظيفة الشرايين وقدرة الإصلاح لدى خلايا الشرايين السكريّة المبتلة التي تم تحويلها من خلايا جذعية متعددة الوظائف المستمدة من المريض. البحث عن الخلايا الجذعية والعلاج بها، 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
- فيلب، د.، بادامشيان، م.، شيريميتا، ب.، نغوين، م.، غولدشتاين، أ. ل.، وكلايمان، ه. ك. (2003). التيموسين بيتا 4 والبروتين الاصطناعي الذي يحتوي على الجزء المربط بالأكتين، يعززان إصلاح الجروح الجلدية في الفئران المصابة بداء السكري من النوع 2 وفي الفئران المسنة. إصلاح الجروح وإعادة بناءها، 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
- كيم، S. وكون، J. (2014). تيموسين بيتا 4 يحسن شفاء الجروح الناجمة عن حروق الجلد عن طريق خفض مستويات مستقبلات المنتجات النهائية للتجلط المتقدمة لدى الفئران db/db. البيوكيمياء والفيزياء الحيوية (BBA) – المواضيع العامة، 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
- غاو، ي. إكس، وانغ، ل. ف، با، س. ج، كاو، ج. إل، لي، ف، لي، ب. و زو، ب. (2022). زونغهوا شاو شاو شانغ يو تشوانغ تشوانغ ميان شيو فو زا زهي, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
- وانغ، إل.، تشوب، م.، سالاد، أ.، لو، إكس.، لو، م.، ز. تشانغ، ت.، و. ز. تشانغ، ج. (2019). مسار إشارات الأنجيوبايوتين-1/تيو2 يساهم في التأثير العلاجي لثيموسين بيتا 4 على اعتلال النخاع العصبى الدماغي السكري. أبحاث علم الأعصاب, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
- وانغ، ل.، تشوب، م.، جيا، ل.، لو، إكس.، سالاد، أ.، زانغ، ي.، زانغ، ر.، وشانغ، ز. جي (2015). الفائدة العلاجية من العلاج المطول بتيموسين β4 مستقلة عن مستوى سكر الدم في الفئران المصابات بنوعية العصبية الطرفية السكري. مجلة أبحاث السكري، 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
- برادي، ر. د.، غريلز، بي. إل.، شويهيرس، ج. أ.، وورد، آ. آر.، وتونكين، بي. آ.، ووالش، ن. سي.، وماكدونالد، س. ج. (2014). إعطاء تيموسين β4 يعزز شفاء الكسور في الفئران. مجلة الأبحاث في طب العظام, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
- شو، بي، يانغ، م، لي، ز، تشانغ، ي، جيانغ، ز، قوانغ، س، وجيانغ، د. (2013). التيموسين β4 يعزز شفاء إصابة الرباط الجانبي المتوسطي في الفئران. البروتينات التنظيمية, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
- لي، س. إي، يي، ج. ك.، بي، و. ج.، لي، س.، شا، ه. ج.، وكيم، إي. سي (2016). التيموسين بيتا-4 يحد من التمايز العظمي والردود الالتهابية في خلايا الغضاريف اللثوية البشرية. PLoS ONE، 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
- فاء، جي.، بيراس، م.، مانكوسو، ل.، كوني، بي.، بيتشيري، جي.، أورو، جي.، فاني، د.، جيروسا، س.، كاو، جي.، تايبي، آر.، بافوني، بي.، كاستانولا، م. (2021). إعطاء تيموسين بيتا-4 قبل الولادة يحسن نمو الجنين ويوقف الآثار الجانبية الناجمة عن الولادة المبكرة. التقييم الأوروبي للعلوم الطبية والدوائية, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
- بادامشيان، م. وفاجاراسان، م. أ. ودانر، ر. ل. وسفرديني، أ. ف. ودامافاندي، ه. وأل. جولدشتاين (2003). تيموسين بيتا (4) يقلل من الوفيات ويُخفِّض مستويات عوامل التماس المناعية في حالة الصدمة السكتة الدموية الناجمة عن الإنتوكسين. الالتهاب المناعي الدولي، 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
- يو، آر، ولي، س، تشن، إل، هو، إي، تشاي، د، ليو، ز، زانغ، ق، ماو، ي، زاي، ي، ليو، ك، ليو، إي، ليو، إكس، زو، هـ، يانغ، س، وسو، ج. (2025). الاستنشاق المفرط لثيموسين بيتا 4 يحد من تلف الانسجة الرئوية الناجم عن البليموكسين في الفئران عبر مسار إشارات TGF-β1. مجلة الصيدلة والطب الكيميائي، العدد 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
- وي، سي، وكيّم، إي. ك، ولي، إل. وغوبتا، س. (2014). التيموسين بيتا 4 يحمي الفئران من ارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن المونوكروتالين وتضخم البطين الأيمن. PLoS ONE، 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
- فيلب، د.، وكلايمان، H. K. (2010). دراسات على الحيوانات باستخدام التيموسين β4، وهو بروتين متعدد الوظائف يُعزز إصلاح الأنسجة وتجددها. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
- يامان، أ. م., غونير، إ.، غانتاس، غ.، سونميز، أ. ف., تانفيردي، غ.، كاكريس، أ.، أكسو، أ.، أكيول، س.، أكيول، س.، غوزيل، إ.، لونغ، ه.، يلمن، ن.، وساهان، ج. (2019). التأثير الوقائي لثيموسين β4 ضد الإصابة الرئوية الحادة الناجمة عن قصور الشريان الأبهرى البطني الناجم عن قصور الشريان الأبهرى البطني في الفئران. ميديكينا (كاوناس), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
- وانغ، H.، شوي، Q.، تانغ، J.، لونغ، D.، شو، C.، ليو، F.، ولي، Z.-S. (2019). حقن محلية من مادة التيموسين β4 يمنع حدوث انقباض في المريء بعد الاستئصال عن طريق المنظار المحيطي في نموذج خنزير. أمراض الجهاز الهضمي, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
- مونشو، S.، بروشيه، S.، ريدباث، A. N.، جونز، A.، باتيل، J.، دوبي، K. N.، لي، R.، هستر، S. S.، ديفيز، R.، نيل، G.، هاندا، A.، ساتلر، M.، فيشر، R.، تشانون، K. M. و سمارت، N. (2021). التيموسين β4 يحمي من وذمة الشريان الأبهر عن طريق تنظيم الإشارات الإندوكسينية بواسطة الاستقلاب الخلوي. مجلة الدراسة السريرية، العدد 131(10)، e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
- رنجا، جي، أويكونومو، في، موريتي، س، ستينكارديني، س، بيليه، م. م، باريانو، م، بارتولي، أ.، برانسوريني، س، موسشي، ب، فينوكشي، أ.، روسي، ب، كوستانتي، س، غولدشتاين، أ. ل.، و روماني، ل. (2019). التيموسين β4 يعزز عملية التفاعلية الذاتية وإصلاح الأنسجة عن طريق تثبيت HIF-1α في مرض الغرانيوماتوسية المزمن. اتحاد العلوم الحياتية، 2(6)، e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
- مونشو، S.، ريدباث، A. N.، بايك، B. T.، وسمارت، N. (2023). تيموسين β4 يحافظ على نمط عضلة الأوعية الدموية في تصلب الشرايين عن طريق تنظيم بروتين مرتبط ببروتين الليبوبرين (LRP1) منخفض الكثافة. علم الأدوية المناعي الدولي، 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
- بونجيوواني، د.، زايزير، ت.، د’المايدا، س.، زهانغ، ت.، نغ، ج. ك. م.، ديتزل، س.، هينكل، ر.، وكوبات، س. (2015). التيموسين β4 يحد من عدم الاستقرار في الدورة الدموية والميكروحيوي في حالة الإصابة بداء السكتة الدماغية. الرأي الخبير بشأن العلاج البيولوجي، 15(Suppl 1)، S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
- تيان، ز.، ياو، ن.، وانغ، ف.، و روان، إل. (2022). التيموسين β4 يحد من تصلب رئتي الفئران الناجم عن LPS من خلال تخفيف الضرر التأكسدي وتخفيف الالتهاب. الالتهاب، 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
- فيلب، د.، شيريميتا، ب.، سيبليس، ك.، زو، م.، فاين، إي. إل.، نغوين، م.، وايل، ل.، هافمن، م. بي.، وكلايمان، ه. ك. (2006). التيموسين بيتا 4 يعزز إفراز مصفوفة الميتالوبلازمينات أثناء إصلاح الجروح. مجلة الفيزيولوجيا الخلوية، 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/