Timozina beta-4 (Tβ4): mekanisme molekuler, penelitian klinis, dan penelitian praklinis

Kontekst ilmiah: Artikel ini menyajikan hasil yang dijelaskan dalam publikasi yang dikutip. Penelitian pada sel dan hewan tidak menegaskan efektivitas pengobatan pada manusia. Konsentrasi, dosis, dan skema pemberian yang disebutkan hanya mencakup protokol penelitian dan bukan merupakan rekomendasi medis maupun instruksi penggunaan sendiri. Referensi yang dikutip berasal dari sumbernya dan belum diverifikasi secara independen.

Timozina beta-4 (Tβ4), juga dikenal sebagai timbetasin, adalah protein kecil yang terdiri dari 43 asam amino. Protein ini secara alami terdapat dalam tubuh manusia dan tikus. Para ilmuwan juga telah mengembangkan versi sintetis dan rekombinan dari protein ini yang digunakan dalam penelitian laboratorium dan pada tahap awal penelitian klinis. Struktur umum timosin β4 adalah C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, dan massa molekulnya sekitar 4963 Da [1].

Tymozin β4 menarik minat para peneliti karena berperan dalam reparasi jaringan, migrasi sel, dan regulasi peradangan. Dalam penelitian eksperimental, efeknya pada penyembuhan luka, angiogenesis, pengelompokan serat, dan kerusakan jaringan telah dijelaskan. Namun, observasi ini tidak menegaskan efektivitas klinis dalam semua organ yang diteliti.

Peptida ini berperan dalam proses perpindahan sel ke lokasi kerusakan serta dalam pengaturan sinyal perbaikan alami, antara lain dengan VEGF melalui HIF-1α. Dalam penelitian juga diamati adanya perubahan terkait dengan perlindungan jaringan jantung, paru-paru, hati, dan tulang. Tiamzin β4 juga dapat mempengaruhi autofagi, yaitu proses seluler yang memungkinkan pembersihan komponen sel yang rusak.

Asam amino dalam struktur timosin beta-4 [1]

Berdasarkan hasil penelitian eksperimental, para ilmuwan menganalisis berbagai potensi aplikasi klinis timozin β4, mulai dari kerusakan jantung dan gangguan peredaran darah hingga regenerasi kulit. Salah satu formulasi yang diteliti, RGN-259, sedang dikembangkan dalam bentuk tetes mata yang dirancang untuk penelitian penyakit kornea permukaan mata. Selain itu, sebuah penelitian keamanan juga dilakukan pada sukarelawan sehat. Hal ini menunjukkan bahwa minat terhadap peptida ini mencakup baik fungsi biologis utamanya maupun potensi aplikasinya dalam bidang medis.

Timozina β4: keamanan dan farmakokinetika dalam penelitian klinis

Dalam penelitian klinis pertama yang melibatkan manusia, Wang dan rekan-rekannya (2021) menilai rekombinasi thymozine β4, yang ditandai dengan NL005, pada sukarelawan dewasa yang sehat di China [2].

Penyelidikan ini terdiri dari dua bagian. Pada bagian pertama, para partisipan menerima dosis intravena tunggal antara 0,05 hingga 25,0 µg/kg. Pada bagian kedua, mereka diberikan dosis intravena harian sebesar 0,5, 2,0, atau 5,0 µg/kg selama 10 hari.

Obat tersebut diterima dengan baik dalam kedua bagian penelitian tersebut. Tidak ada kejadian yang mengancam jiwa maupun masalah yang menghambat peningkatan dosis yang dilaporkan. Dalam kelompok yang menerima dosis tunggal, sekitar 57% partisipan melaporkan adanya efek samping ringan atau sedang, sedangkan dalam kelompok plasebo angka tersebut mencapai 70%. Dalam bagian yang mencakup pemberian berulang, efek samping ringan terjadi pada 67% orang yang menerima NL005 dan 83% orang yang menerima plasebo.

Sebagian besar perubahan yang diamati bersifat sementara dan mencakup sedikit perbedaan dalam hasil tes laboratorium, catatan EKG, atau penanda tumor.

Farmakokinetika obat ini relatif dapat diprediksi. Setelah pemberian satu kali, konsentrasi maksimum dalam darah meningkat seiring dengan dosis, dari 1,99 ng/ml pada dosis terendah hingga 230,07 ng/ml pada dosis tertinggi. Eksposur total terhadap substansi juga meningkat secara proporsional.

Tempoh paruh meningkat sedikit pada dosis yang lebih tinggi dan berkisar antara 0,5–2,1 jam. Tidak ada akumulasi substansi yang signifikan dalam tubuh selama pemberian selama sepuluh hari. Klirens dan volume distribusi tetap stabil.

Respon imunologis terhadap obat tersebut ditemukan pada sejumlah kecil partisipan: satu orang dalam kelompok dosis tunggal dan dua orang dalam kelompok pemberian berulang. Reaksi tersebut bersifat sementara.

Dalam penelitian fase I yang kecil, hasil menunjukkan toleransi yang baik, imunogenitas yang teramati rendah, dan farmakokinetika yang relatif stabil. Namun, hasil tersebut tidak menegaskan keamanan jangka panjang maupun efektivitas pada pasien dengan penyakit kardiovaskular.

Tetesan mata dengan tosinin β4 dalam penelitian terkait dengan sindrom mata kering yang parah

Dalam penelitian fase II, dianalisis apakah tetes mata yang mengandung timozina β4 dapat memperbaiki gejala dan kondisi permukaan mata pada orang dengan sindrom mata kering yang berat.

Sosne dan rekan-rekannya (2015) mempelajari tetes RGN-259 yang mengandung 0,1% tymozin β4, juga pada pasien dengan kekeringan mata terkait dengan penyakit graft versus host (GVHD) [3].

Peserta menggunakan tetes tersebut enam kali sehari selama 28 hari, kemudian diikuti dengan periode 28 hari tanpa pengobatan.

Pada hari ke-56, dalam kelompok RGN-259, penurunan ketidaknyamanan mata sebesar 35,1% dan tanda-tanda kerusakan permukaan mata sebesar 59,1% telah tercatat dibandingkan dengan plasebo.

Parameter lain juga mengalami perbaikan, termasuk stabilitas film air mata dan volume air mata. Tidak ditemukan masalah keamanan yang signifikan, dan obat tersebut diterima dengan baik.

Hasil awal mendukung penelitian lebih lanjut terhadap RGN-259, tetapi tidak cukup untuk mengkonfirmasi penggunaannya secara rutin dalam pengobatan klinis.

Timozina intravena β4: data keamanan awal

Dalam penelitian intravena awal, toleransi timozina β4 pada sukarelawan sehat pada berbagai dosis dinilai.

Ruff dan rekan-rekannya (2010) mempelajari timozina sintetik β4 dengan menggunakan empat dosis intravena: 42, 140, 420, dan 1260 mg [4]. Setelah penilaian keamanan awal, dosis yang sama diberikan sekali sehari selama 14 hari.

Obat tersebut ditoleransi dengan baik pada kedua fase. Efek samping yang dilaporkan memiliki intensitas ringan atau sedang, dan tidak ada reaksi berat yang dilaporkan.

Eksposur sistemik meningkat secara proporsional dengan dosis, dan waktu penahanan substansi dalam tubuh meningkat pada dosis yang lebih tinggi.

Hasil penelitian tersebut mendukung penelitian lebih lanjut terhadap tosinin β4 dalam kondisi yang terkait dengan gangguan aliran darah, seperti stroke atau serangan jantung. Namun, hasil tersebut tidak membuktikan efektivitasnya dalam kondisi tersebut.

Tymozin β4 lokal di tempat luka ulseratif kronis di kaki

Dalam penelitian fase II, gel yang mengandung timozina β4 dinilai sebagai tambahan eksperimental terhadap prosedur standar untuk luka varises pada kaki yang kronis.

Guarnera dan rekan-rekannya (2010) melakukan penelitian di delapan pusat di Eropa, yang melibatkan 73 pasien dengan ulkus kronis yang terkait dengan pembekuan darah [5].

Tingkat konsentrasi gel yang berbeda-beda telah diuji, termasuk 0,03%. Obat ini digunakan bersama dengan perawatan standar yang mencakup antara lain kompres tekanan dan pembersihan luka.

Hasil terbaik tercatat untuk gel dengan konsentrasi 0,03%. Pada sekitar 25% pasien, luka tersebut sembuh total dalam waktu tiga bulan, terutama pada kasus yang mengalami keparahan ringan atau sedang.

Obat tersebut diterima dengan baik dan tidak dilaporkan adanya efek samping yang serius.

Pengamatan tersebut sesuai dengan penelitian laboratorium sebelumnya yang menunjukkan adanya partisipasi timosin β4 dalam migrasi sel kulit, produksi kolagen, dan pembentukan pembuluh darah baru.

Pemeriksaan pada kasus konjungtivitis kering yang sedang: hasil sebagian positif

Dalam penelitian klinis fase II Sosne dan Ousler (2015), mereka menilai tetes RGN-259 yang mengandung 0,1% timozin β4 pada 72 orang dewasa dengan sindrom mata kering ringan atau berat [6].

Penyelidikan ini dilakukan di satu pusat penelitian dengan randomisasi, double-blinding, dan kontrol plasebo. Model Controlled Adverse Environment (CAE™) digunakan untuk menilai respons permukaan mata terhadap kondisi tertentu.

Percobaan berlangsung selama 28 hari, dan selama 32 hari dijadwalkan enam kunjungan kontrol. Peserta secara acak didistribusikan ke kelompok RGN-259 atau plasebo.

Kedua titik akhir utama, yaitu pengurangan ketidaknyamanan mata dan pengurangan pewarnaan bagian bawah kornea, tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam pengukuran yang direncanakan pada hari ke-29.

Pada saat yang sama, perubahan yang positif telah diamati pada beberapa parameter sekunder. Pada hari ke-28, ketidaknyamanan yang disebabkan oleh eksposur CAE™ lebih kecil sebesar 27% dibandingkan dengan kelompok plasebo. Selain itu, ditemukan peningkatan yang signifikan pada kondisi bagian tengah dan atas kornea.

Beberapa indikator kemerahan mata, stabilitas film air mata, dan gejala yang direkam setiap hari juga membaik.

Tidak ada kejadian yang tidak diinginkan terkait dengan obat yang sedang diteliti maupun masalah dalam penilaian keamanan okular.

Meskipun penelitian tersebut tidak mencapai tujuan akhir utama yang direncanakan, hasil sekunder mengindikasikan perluasan penelitian, termasuk evaluasi terhadap kelompok pasien yang lebih besar dan waktu pengukuran yang lebih lama.

Timozina β4 dalam luka kornea kronis

Dunn dan rekan-rekannya (2010) melaporkan satu rangkaian empat kasus pada pasien berusia antara 47 hingga 84 tahun dengan neurotrophic corneal ulcer yang berlangsung lama [7].

Pemicu kerusakan tersebut antara lain adalah penyakit mata dan diabetes. Pengobatan sebelumnya, yang mencakup antibiotik, obat pelembab, tetes steroid, dan lensa kontak pelindung, tidak memberikan hasil yang diharapkan.

Pasien menerima tetes krople dengan zat timozina β4 yang diproduksi oleh RegeneRx Biopharmaceuticals sebanyak empat kali sehari selama empat minggu.

Pada satu pasien, kerusakan kornea sepenuhnya sembuh dalam 25 hari dan tetap tertutup sampai hari ke-56. Pada pasien lain, ditemukan penurunan signifikan pada luasnya kerusakan hingga hari ke-28. Pada pasien ketiga, penyembuhan berlangsung lebih lambat, tetapi berlangsung hingga hari ke-70. Pada pasien keempat, kornea sembuh pada hari ke-42 dan hasilnya bertahan.

Tidak ada satu pun pasien yang melaporkan adanya nyeri atau efek samping apa pun. Pada semua orang, ada peningkatan kenyamanan dan pengurangan kemerahan.

Seri kasus yang kecil menunjukkan kemungkinan penelitian lebih lanjut terhadap timozina β4 dalam kerusakan kornea yang sulit diobati, tetapi tidak memungkinkan untuk menyimpulkan secara pasti mengenai efektivitasnya.

Memulihkan luka dan waktu penyembuhan: hasil penelitian pada hewan dan manusia

Pemeriksaan hewan dan penelitian klinis awal menunjukkan bahwa timozina β4 dapat mempengaruhi kecepatan penyembuhan luka dan waktu yang dibutuhkan untuk penyembuhan total luka tersebut.

Dalam model luka kulit penuh pada tikus sehat, tikus diabetes, tikus yang menerima steroid, dan tikus yang lebih tua, perbaikan luka yang lebih cepat diamati pada kelompok yang menerima timozin β4 [9].

Dalam penelitian klinis mengenai ulkus vena dan varises, pasien yang mengalami penyembuhan luka setelah menggunakan timozina β4 rata-rata mencapai hasil tersebut sekitar satu bulan lebih awal daripada mereka yang menerima plasebo.

Penelitian pada hewan terutama berfokus pada kecepatan penyembuhan luka, sedangkan dalam penelitian klinis dinilai durasi hingga penyembuhan total.

Metode yang diusulkan mencakup penginduksi migrasi sel, partisipasi sel induk dalam reparasi jaringan, penekanan peradangan, perlindungan sel terhadap kerusakan, dan kemungkinan mengurangi risiko infeksi.

Hasilnya menunjukkan aktivitas pada berbagai tahap penyembuhan, namun untuk menegaskan manfaatnya, perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan formulasi yang tepat dan mengidentifikasi kelompok pasien.

Gel dengan timosin β4 dalam ulser vena kaki

Guarnera dan rekan-rekannya (2007) merancang sebuah studi Eropa mengenai thymozine β4 pada ulkus vena, yang dilakukan di sepuluh rumah sakit di Italia dan Polandia [10].

Kajian ini bersifat randomisasi, double-blind, dan terkontrol plasebo. Ia mencakup tiga kelompok dosis, masing-masing terdiri dari 24 partisipan, dengan tiga perempat partisipan menerima timozin β4.

Semua pasien juga menerima perawatan luka standar, yang mencakup kompresi dan pembersihan luka.

Selama 84 hari, gel timozina β4 atau plasebo diberikan pada luka, kemudian dilakukan observasi tambahan selama 14 hari.

Parameter-parameter utama yang dinilai adalah persentase luka yang benar-benar sembuh hingga hari ke-84 serta rata-rata waktu penyembuhan.

Keamanan juga dipantau, serta konsentrasi timozina β4 dalam darah dan hasil tes laboratorium mingguan.

Pada saat penelitian tersebut dipublikasikan, penelitian tersebut masih berlangsung, dan 21 orang yang menerima dosis terendah dimasukkan ke dalam kelompok pertama.

Kelebihan proyek ini adalah pengaburan yang ketat, pemantauan yang cermat, dan pengukuran yang akurat dari luas luka. Kendala-kendala tersebut meliputi jumlah peserta yang direncanakan yang hanya 72 orang, serta tidak adanya hasil akhir pada saat publikasi.

Regenerasi Kulit: Hasil dari Review Penelitian

Kleinman dan Sosne (2016) menyajikan tinjauan penelitian laboratorium dan klinis mengenai efek timozina β4 terhadap penyembuhan kulit [8].

Peptida ini secara alami terdapat dalam jaringan manusia dan sel darah. Ia telah dipelajari dalam berbagai bentuk, termasuk gel lokal, preparat untuk disuntikkan, serta varian molekul sintetis dan dimer.

Dalam model hewan, timozina β4 mempercepat penyembuhan luka, juga dalam kondisi yang menghambat regenerasi, seperti penuaan, diabetes, penggunaan steroid, dan aliran darah yang terbatas.

Telah diamati peningkatan angiogenesis, migrasi sel kulit, dan struktur kolagen yang lebih teratur, serta pengurangan pembentukan parut.

Dalam model kekurangan gizi, peptida meningkatkan kelangsungan hidup lapisan kulit dan memperbaiki regenerasi setelah kekurangan gizi pada ekstremitas, terutama dengan menggunakan sistem pelepasan yang terkontrol.

Dalam penelitian pada hewan, bentuk dimeric timozin β4 menunjukkan aktivitas yang sedikit lebih besar terkait dengan penyembuhan dibandingkan dengan bentuk monomernya yang biasa.

Dalam penelitian klinis, evaluasi keamanan awal tidak menunjukkan adanya efek samping yang signifikan maupun konsentrasi zat dalam darah yang terukur setelah aplikasinya pada tempat.

Tiga penelitian fase II kecil mengenai luka kronis, seperti ulser, luka vena, dan pecahnya lapisan atas kulit, menunjukkan penyembuhan yang lebih cepat dengan penggunaan gel yang mengandung timozin β4 dalam dosis 0,02–0,03%, terutama antara minggu keempat dan kesembilan [8].

Konsentrasi yang lebih rendah dan lebih tinggi tidak menunjukkan hasil yang sama menguntungkan, yang menekankan pentingnya hubungan antara konsentrasi dan respons biologis.

Metabolisme tersebut mencakup pembatasan peradangan dan kerusakan sel, regulasi molekul berbahaya, dukungan migrasi dan pertumbuhan sel kulit dan pembuluh darah, serta kemungkinan aktivasi sel induk dan folikel rambut.

Efek-efek ini dikaitkan dengan fragmen peptida tertentu dan jalur sinyal, antara lain reseptor ATP, PI3K/AKT, dan protein stres panas.

Dalam tinjauan tersebut, gel eksperimental dengan konsentrasi 0,02–0,03% yang digunakan dalam penelitian yang berlangsung sekitar 8–12 minggu dibahas. Parameter-parameter ini berkaitan dengan protokol penelitian, bukan rekomendasi klinis yang ditetapkan.

Menurut tinjauan tersebut, timozina β4 telah dinilai dari segi keamanan pada sekitar 200 pasien dalam penelitian fase I dan II. Tidak ada laporan mengenai efek samping yang serius bahkan dalam penelitian dengan dosis intravena yang tinggi [8].

Karena timosin β4 berperan dalam migrasi sel dan angiogenesis, proses-proses tersebut juga dapat memiliki implikasi pada perkembangan kanker, maka aspek keamanan onkologis memerlukan perhatian khusus.

Dalam penelitian pada kulit tidak ditemukan aktivitas yang mendukung perkembangan kanker, dan beberapa hasil bahkan menunjukkan aktivitas anti-kanker pada model tertentu, seperti limfoma multipel.

Namun, para penulis menekankan perlunya penelitian lebih lanjut mengenai mekanisme molekular, pemilihan parameter untuk jenis luka, serta formulasi yang lebih canggih, termasuk dimer dan fragmen peptida aktif.

Timozina β4 dalam pemisahan epitel epidermis (EB)

Tymozina β4 juga telah dipelajari dalam pemisahan epidermis secara tubular (Epidermolysis bullosa, EB) dan kerusakan kulit yang parah lainnya.

EB adalah penyakit genetik langka yang menyebabkan kekebalan kulit yang sangat lemah dan sering menyebabkan pembentukan bisul. Penyakit ini dikaitkan dengan rasa sakit, peningkatan risiko infeksi, parut, ketidakupayaan, dan dalam beberapa kasus juga kanker kulit. Dalam bahan sumber dijelaskan bahwa pengobatan ini sebagian besar bersifat suportif dan efektivitasnya terbatas [11].

Timosin β4 ditemukan secara alami dalam sebagian besar jaringan dan cairan tubuh, termasuk dalam cairan dari luka. Timosin berperan dalam pengaturan peradangan, kelangsungan hidup sel, angiogenesis, dan pembentukan matriks ekstraselular.

Beberapa fragmen peptida bertanggung jawab atas aktivitas biologis yang berbeda-beda. Beberapa dari mereka berperan dalam mengurangi peradangan dan jaringan parut, sementara yang lain mendukung kelangsungan hidup sel, migrasi, pembentukan pembuluh darah, atau proses perbaikan otot jantung.

Metode yang diusulkan mencakup penahanan sinyal NF-κB, perlindungan sel kulit dari kerusakan, peningkatan aliran nutrisi melalui angiogenesis, peningkatan migrasi dan adhesi sel, serta penumpukan kolagen yang lebih teratur.

Karakteristik anti-mikroba dan antioksidan juga telah dijelaskan, yang dapat berperan dalam membatasi infeksi dan kerusakan oksidatif [11].

Dalam penelitian fase II yang melibatkan sekitar 30 pasien dengan EB, tiga konsentrasi preparat lokal dinilai.

Tujuan utama tidak tercapai, yaitu penyembuhan total luka hingga hari ke-56. Namun, pada hari ke-14, luas luka lebih kecil pada kelompok yang menerima timozin β4 dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Dalam materi sumber daya tersebut disebutkan bahwa FDA Amerika Serikat tidak lagi mengharuskan penutupan total luka sebagai satu-satunya target akhir dalam penelitian EB, sehingga perbaikan parsial juga dapat menjadi hasil penelitian yang signifikan.

Pengamatan awal mengenai permukaan luka mendorong penelitian lebih lanjut, terutama karena terapi gen modern masih rumit dan mahal.

Pemeriksaan dermatologis sebelumnya menunjukkan profil toleransi yang baik, juga pada pasien usia lanjut, pasien dengan diabetes, dan pasien dengan EB. Namun, jumlah peserta yang sedikit membatasi kemungkinan untuk menyimpulkan mengenai efek samping yang jarang dan jangka panjang.

Hasil eksperimental lainnya dari penelitian pada hewan dan di laboratorium

Pengaturan glukosa dan kerentanan terhadap insulin

Dalam penelitian pada tikus diabetes, timozin β4 berpengaruh pada kontrol glikemik dan sensitivitas otot terhadap insulin.

Zhu dan rekan-rekannya (2012) memberikan timozina β4 kepada tikus dengan diabetes selama 12 minggu [12]. Strain KK Cg-Ay/J digunakan, dan dosis eksperimentalnya adalah 100 ng per 10 gram massa tubuh, diberikan melalui injeksi.

Dibandingkan dengan tikus tanpa diabetes, hewan yang menerima peptida tersebut menunjukkan hasil tes toleransi glukosa yang lebih baik, memiliki kadar HbA1c dan trigliserida yang lebih rendah, serta kadar adiponectin yang lebih tinggi, yaitu hormon yang berperan dalam mengatur sensitivitas terhadap insulin.

Respons sel otot terhadap insulin juga membaik, yang disertai dengan peningkatan kadar AKT yang fosforilasi.

Perubahan serupa tidak diamati pada tikus yang sehat, yang menunjukkan bahwa aktivitasnya tergantung pada kondisi metabolik yang terjadi pada diabetes.

Memulihkan aliran darah dan fungsi saraf pada neuropati diabetes

Wang dan rekan-rekannya (2012) mempelajari timozin β4 pada tikus dengan diabetes tipe 2 dan neuropati diabetes [13].

Dalam model yang diteliti, peningkatan aliran darah dan peningkatan kepadatan pembuluh darah di saraf kranial, salah satu saraf utama pada ekstremitas bawah, diamati.

Parameter-parameter fungsi saraf juga membaik.

Pada saraf yang rusak, kadar angiopoetina-1 (Ang1), protein yang berperan dalam menstabilkan pembuluh darah, meningkat, sedangkan kadar angiopoetina-2 (Ang2), yang terkait dengan gangguan fungsi pembuluh darah, menurun.

Perubahan tersebut diamati pada sel-sel endotel dan sel-sel Schwanna, yang mendukung fungsi normal saraf.

Dalam eksperimen laboratorium pada sel manusia, timozina β4 juga mendukung proses terkait dengan angiogenesis dalam kondisi konsentrasi glukosa yang tinggi.

Sistem ini dikaitkan dengan jalur PI3K/AKT, yang penting untuk stabilitas dan fungsi pembuluh darah.

Peningkatan fungsi sel-sel pembuluh darah yang berasal dari pasien penderita diabetes

Su dan rekan-rekannya (2022) menganalisis efek timozina β4 pada sel endotel pembuluh darah yang diperoleh dari sel induk pluripotensial induksi pada pasien penderita diabetes, yang disebut sebagai dia-hiPSC-ECs [14].

Sel-sel ini biasanya menunjukkan gangguan fungsional.

Setelah eksposur terhadap 600 ng/ml timozin β4, terlihat peningkatan kelangsungan hidup, pertumbuhan yang lebih cepat, dan penuaan sel yang lebih lambat.

Produksi endotelin-1 (ET-1), yang terkait dengan penyempitan pembuluh darah, juga berkurang, serta MMP-1, enzim yang terlibat dalam degradasi jaringan.

Tidak semua gangguan telah diperbaiki. Misalnya, tidak ada lagi tingkat energi sel yang normal atau beberapa parameter metabolik lainnya yang telah dipulihkan.

Ketika sel-sel yang telah terpapar dengan timozin β4 ditransplantasikan ke tikus yang menderita diabetes dan gangguan peredaran darah pada ekstremitas, aliran darah di ekstremitas secara signifikan meningkat.

Penulis menghubungkan hasil tersebut dengan aktivasi sinyal AKT dan pembatasan mediator peradangan yang berbahaya.

Regenerasi Kulit pada Tikus dengan Diabetes dan Hewan Tua

Philp dan rekan-rekannya (2003) mempelajari timozin β4 pada tikus db/db yang menderita diabetes serta tikus yang sangat tua berusia 26 bulan, di mana mereka mengembangkan luka kulit yang dalam [15].

Obat ini digunakan secara lokal dalam larutan PBS atau hidrojel.

Pada tikus diabetes, timozina β4 meningkatkan pembengkakan luka dan produksi kolagen yang berperan dalam proses regenerasi kulit.

Pada hari ke-8, semua tikus yang menderita diabetes menunjukkan penyerapan penuh luka kulit, sehingga tidak terlihat perbedaan besar dalam migrasi keratinosit.

Pada tikus yang lebih tua, di mana proses penyembuhan berjalan lebih lambat secara alami, thymozine β4 secara signifikan mempercepat penyembuhan luka, meningkatkan migrasi keratinosit, dan meningkatkan pembengkakan luka serta kandungan kolagen.

Jenis formulasi, PBS atau hydrogel, tidak berpengaruh secara signifikan terhadap hasil.

Para peneliti juga menilai fragmen singkat timozin β4 yang terdiri dari tujuh asam amino, LKKTETQ.

Pada tikus yang lebih tua, bagian ini menunjukkan aktivitas yang mendekati aktivitas dari molekul lengkap. Hal ini menunjukkan bahwa bagian penting dari aktivitas yang berkaitan dengan penyembuhan mungkin berasal dari bagian ini yang mempengaruhi migrasi sel dan pembentukan kolagen melalui regulasi cytoskeletal actin.

Penyembuhan luka bakar kulit akibat diabetes

Kim dan Kwon (2014) mempelajari timozin β4 pada tikus dengan diabetes dan luka bakar berat [16].

Cedera bakar disebabkan oleh air panas pada area seluas 10 mm. Tiamzin β4 diberikan dalam injeksi di dekat luka dengan dosis 5 mg/kg dua kali seminggu selama dua minggu.

Dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati, hewan yang menerima peptida tersebut menunjukkan penyembuhan yang lebih cepat, lebih banyak jaringan benang bening baru, dan perkembangan pembuluh darah yang lebih kuat di sekitar luka.

Level protein RAGE juga berkurang; peningkatan aktivitasnya pada diabetes dikaitkan dengan peradangan kronis dan gangguan penyembuhan luka.

Penekanan pada signaling RAGE dapat mengurangi respon inflamasi yang tidak diinginkan dan mendorong pemulihan sirkulasi yang normal pada kulit yang rusak.

Penyembuhan luka dalam berbagai kondisi penyakit

Penelitian tentang timozin β4 mencakup luka bakar, luka diabetes, ulser vena kaki, lecet, dan pecahnya lapisan atas kulit.

Bukti yang tersedia berasal dari pengalaman hewan dan penelitian klinis awal yang relatif kecil, yang berbeda dalam metodologi dan hasil yang dinilai.

Gao dan rekan-rekannya (2022) melakukan tinjauan terhadap penelitian dan menunjukkan bahwa konsentrasi lokal sekitar 0,02–0,03% menunjukkan hasil terbaik dalam hal efektivitas dan toleransi dalam protokol yang diteliti [17].

Timosin β4 secara alami terdapat dalam sel darah dan cairan dari luka. Timosin berperan dalam pengaturan peradangan, angiogenesis, migrasi sel kulit, dan pembatasan pembentukan bekas luka.

Dalam model luka bakar pada hewan pengerat, pemberian subkutan 30 mg/kg dua kali seminggu mempercepat penyembuhan secara signifikan, terutama bila dikombinasikan dengan faktor pertumbuhan lainnya seperti bFGF.

Dalam penelitian tentang luka diabetes pada tikus yang lebih tua, obat-obatan lokal yang mengandung 0,01–0,03% timozin β4 memperbaiki regenerasi kulit, perkembangan pembuluh darah, dan mengurangi peradangan.

Dalam penelitian fase II yang melibatkan 72 orang dengan ulser, gel yang mengandung 0,02% tymozin β4 mempercepat penyembuhan antara minggu keempat dan kesembilan.

Dalam kasus ulser vena, gel dengan konsentrasi 0,03% terbukti dapat mengikat seluruh luka pada 33,3% pasien, dibandingkan dengan 17,6% dalam kelompok plasebo.

Pada pasien dengan EB, semua konsentrasi yang diuji, dari 0,01% hingga 0,10%, menunjukkan tanda-tanda aktivitas yang terkait dengan penyembuhan, namun jumlah partisipan yang terbatas tidak memungkinkan untuk mendapatkan signifikansi statistik.

Secara mekanis, β4-myozin dapat terlibat dalam semua fase penyembuhan.

Pada tahap awal, ia berperan dalam menstabilkan gumpalan darah dan mengurangi kerusakan oksidatif yang terkait dengan ROS dan NO.

Pada fase proliferatif, ia dapat memicu angiogenesis melalui VEGF, PI3K/AKT, dan jalur terkait lainnya.

Pada tahap selanjutnya, ia berperan dalam pembentukan kembali lapisan kulit dan mengatur pengumpulan kolagen serta fibroblast yang berlebihan.

Tidak seperti beberapa faktor pertumbuhan, timosin β4 dapat menyebar melalui jaringan dan memodulasi respons perbaikan alami tanpa memerlukan pengingesan langsung terhadap proliferasi sel yang berlebihan.

Penulis ulasan juga menyoroti pentingnya formulasi tersebut. Setelah diberikan secara intravena, timozin β4 memiliki waktu paruh yang relatif singkat, sekitar 2,1 jam.

Sistem-sistem canggih, seperti spons kolagen-chitozan dan gel etosomal, dapat memperpanjang waktu aksi lokalnya.

Gel lokal dengan konsentrasi 0,02–0,03% menunjukkan hasil yang positif, tetapi hubungan antara dosis dan efeknya menyerupai kurva lonceng. Ini berarti bahwa peningkatan konsentrasi tidak harus menyebabkan efek yang lebih kuat.

Dalam penelitian pada sukarelawan yang sehat, tidak ditemukan masalah keamanan yang serius bahkan dengan dosis intravena yang tinggi, mencapai 1260 mg. Namun, para penulis merekomendasikan agar berhati-hati dalam menafsirkan data mengenai orang dengan penyakit kanker aktif, karena timozin β4 berperan dalam proses pertumbuhan dan migrasi sel.

Konsentrasi yang dibahas dan sistem pelepasan terkontrol masih merupakan masalah penelitian, bukan rekomendasi klinis yang telah terkonfirmasi [17].

Regenerasi saraf pada neuropati diabetes

Wang dan rekan-rekannya (2019) mempelajari timozin β4 pada tikus dengan diabetes dan kerusakan saraf perifer [18].

Setelah empat minggu, peningkatan dalam konduksi saraf dan kepekaan terhadap suhu diamati, serta peningkatan jumlah pembuluh darah kecil di saraf kranial, serta peningkatan dalam perlindungan terhadap penghalang saraf.

Para peneliti menganalisis jalur angiopoetin-1 dan reseptor Tie2.

Ketika reseptor Tie2 diblokir, aktivitas timozin β4 berkurang. Hal ini menunjukkan peran penting dari sinyal Ang1/Tie2 dalam perubahan yang diamati terkait regenerasi saraf.

Regenerasi saraf tanpa menurunkan glikemik

Dalam penelitian 16 minggu yang terpisah, Wang dan rekan-rekannya (2015) menunjukkan bahwa timozina β4 meningkatkan fungsi saraf meskipun tidak menurunkan kadar glukosa dalam darah [19].

Ditemukan bahwa terdapat orientasi saraf yang lebih baik, peningkatan sensasi, serta struktur akson dan mielin yang lebih baik.

Dalam percobaan laboratorium, peptida meningkatkan pertumbuhan neurit, atau sel-sel saraf yang menempel satu sama lain.

Efek ini hilang setelah blokade pada Tie2, yang sekali lagi menunjukkan bahwa jalur Ang1/Tie2 ikut berperan.

Secara keseluruhan, penelitian pada tikus menunjukkan bahwa perubahan dalam peredaran darah dan struktur saraf dapat terjadi terlepas dari kontrol glikemia. Namun, relevansi klinis mekanisme ini pada manusia masih belum diketahui.

Penyembuhan tulang dan kekakuan struktural pada tikus

Brady dan rekan-rekannya (2014) mempelajari efek timozina β4 terhadap penyembuhan tulang di tempat tusukan setelah operasi pada tikus [20].

Hewan-hewan tersebut menerima garam fisiologis atau timozin β4 dalam dosis 6 mg/kg melalui injeksi sistemik.

Pada hari ke-21, tulang dalam kelompok timosin β4 menunjukkan kekuatan yang 41% lebih besar untuk patah dan kekakuan yang 25% lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Pemeriksaan dengan metode pencitraan menunjukkan adanya 18% lebih banyak jaringan tulang yang baru terbentuk dan 26% lebih banyak pula tulang yang sudah matang dan sangat termineralisasi.

Pada saat yang sama, volume tulang rawan lebih kecil sebesar 23%. Tulang rawan tersebut mengandung 47% lebih sedikit jaringan tulang yang sudah tua dan 31% lebih banyak jaringan spons yang baru.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa rekonstruksi tulang yang lebih efisien dan sifat mekanik jaringan yang sembuh lebih baik terjadi pada model ini.

Regenerasi ligamen dan kekakuan mekanik

Xu dan rekan-rekannya (2013) mempelajari tikus dengan ligamen sisi tibia yang abnormal (MCL), salah satu ligamen stabilisasi utama pada tulang pinggul [21].

Sebuah jumlah kecil gel yang mengandung 1 µg timozin β4 ditempatkan langsung di tempat kerusakan tersebut.

Setelah empat minggu, ligamen yang sedang pulih dalam kelompok timosin β4 menunjukkan struktur kolagen yang lebih teratur serta serat yang lebih tebal dan kuat.

Perubahan ini berpengaruh pada ketahanan mekanis yang lebih baik selama tes.

Hasilnya sesuai dengan partisipasi timozin β4 dalam migrasi sel, angiogenesis, dan produksi kolagen, yaitu proses-proses yang penting untuk perbaikan jaringan ikat.

Mencegah radang dan kehilangan tulang dalam model penyakit gusi

Lee dan rekan-rekannya (2016) meneliti efek timozin β4 pada sel-sel yang terlibat dalam peradangan gusi dan kehilangan tulang rawan [22].

Dalam sel-sel ikat rawan manusia (PDLCs) yang mengalami stres oksidatif akibat nitrat oksida, kadar timosin β4 alami menurun.

Setelah menambahkan peptida, kadar mediator peradangan seperti nitrit oksida (NO), prostaglandin E₂ (PGE₂), TNF-α, dan sitokin dari keluarga interleukin berkurang.

Prosentase RANKL/OPG juga membaik, yang penting untuk regulasi resorpsi tulang.

Dalam sel-sel tulang rawan tikus yang dipicu untuk diferensiasi menjadi osteoklast, thymine β4 menghambat pembentukan sel-sel tersebut serta aktivitas gen yang terkait dengan pemecahan tulang.

Mekanisme tersebut mencakup penekanan sinyal MAPK dan NF-κB.

Sintesis Wnt5a juga berperan penting. Memblokirnya memperkuat efek timozina β4, sedangkan penambahan peptida Wnt5a mengurangi efek yang diamati.

Hasil penelitian menunjukkan keterkaitan yang kompleks antara jalur sinyal yang mengatur peradangan dan metabolisme tulang.

Pembangunan janin dan organ-organ selama kehamilan pada tikus

Faa dan rekan-rekannya (2021) meneliti timozina β4 pada tikus betina yang sedang hamil [23].

Hewan-hewan diberi 6 mg/kg peptida dalam injeksi pada hari ke-14 dan ke-17 kehamilan.

Anak-anak betina yang menerima timozin β4 memiliki panjang tubuh yang lebih besar dan organ-organ yang lebih berkembang dibandingkan hewan kontrol.

Perubahan tersebut mencakup antara lain paru-paru, jantung, ginjal, otak, termasuk korteks otak, dan tali vokal.

Hasil penelitian menunjukkan kemungkinan adanya partisipasi timosin β4 dalam angiogenesis, migrasi, dan diferensiasi sel selama perkembangan embrio tikus.

Namun, mereka tidak menegaskan manfaat maupun keamanan penggunaannya pada wanita hamil atau bayi prematur.

Kematian dan infeksi pada model sepsis berat

Badamchian dan rekan-rekannya (2003) mempelajari timosin β4 dalam model sepsis pada tikus yang disebabkan oleh lipopolisakarida (LPS), suatu faktor yang kuat untuk mengaktifkan respons imun [24].

Setelah terpapar LPS pada hewan, kadar thymosin β4 menurun.

Perubahan serupa juga diamati pada sukarelawan manusia dan pasien dengan ensefalitis septik, yang menunjukkan berkurangnya konsentrasi timosin β4 selama infeksi parah.

Kucing yang menerima 100 µg timosin β4 setelah 0, 2 dan 4 jam setelah pemberian LPS menunjukkan mortalitas yang lebih rendah dan tingkat mediator peradangan yang lebih rendah, seperti IL-1β dan 6-keto-PGF1α.

Hasilnya menunjukkan pengurangan respons imun yang berlebihan dan kemungkinan perlindungan terhadap efek parah dari radang pada model ini.

Pembesaran paru-paru dan fungsi pernapasan

Yu dan rekan-rekannya (2025) mempelajari rekombinan human thymosin β4 (rhTβ4) melalui inhalasi pada model tikus kerusakan paru akibat bleomycin [25].

Peptida diberikan pada tahap awal, menengah, atau akhir perkembangan kerusakan.

Dalam semua periode yang diteliti, terlihat adanya penyempitan pembuluh paru yang lebih kecil, kandungan kolagen yang lebih rendah, dan parameter fungsi pernapasan yang lebih baik.

Dalam eksperimen laboratorium, timozina β4 membatasi proliferasi dan migrasi fibroblast yang terlibat dalam pembentukan jaringan berserat.

Ini juga mengurangi perubahan yang tidak menguntungkan pada sel-sel epitelium paru-paru dan mengatur aktivitas TGF-β1, salah satu mediator utama dari proses pengelompokan sel.

Hasilnya menunjukkan aktivitas pada berbagai tahap kerusakan paru-paru dalam eksperimen.

Pencegahan serangan jantung dan paru-paru pada model hipertensi paru

Wei dan rekan-rekannya (2014) mempelajari timozin β4 pada hewan dengan hipertensi paru yang disebabkan oleh monokrotalin [26].

Pada tikus yang menerima peptida, tekanan darah pada sistem peredaran paru-paru lebih rendah dan penambahan volume kanan jantung lebih kecil.

Analisis molekuler menunjukkan perubahan pada jalur Notch3–Col3A1–CTGF, yang berperan dalam pembentukan kembali pembuluh darah dan jaringan.

Hasil penelitian menunjukkan kemungkinan untuk membatasi perubahan vaskular dan struktural yang merugikan dalam hipertensi pulmonal eksperimental.

Perbaikan jaringan berbagai organ: tinjauan penelitian pada hewan

Philp dan Kleinman (2010) melakukan tinjauan terhadap penelitian mengenai thymine β4 dalam berbagai organ [27].

Dalam model kerusakan kornea, penggunaan 5 µg dalam 5 µl dua kali sehari mempercepat penyembuhan luka bakar kornea tanpa menyebabkan angiogenesis yang tidak diinginkan.

Dalam penelitian pada kulit hewan dengan diabetes dan pada individu yang lebih tua, peptida tersebut mendukung migrasi sel, produksi kolagen, dan perkembangan pembuluh darah baru.

Efek pada pertumbuhan rambut juga diamati melalui aktivasi folikel rambut.

Dalam penelitian jantung, timozin β4 dinilai pada hewan kecil, seperti tikus yang menerima 400 ng, maupun pada hewan yang lebih besar, seperti babi yang menerima 15 mg.

Dalam model-model tersebut dijelaskan pengurangan kerusakan jaringan, peningkatan kelangsungan hidup sel-sel jantung, dan pengurangan parut setelah cedera.

Dalam model sepsis yang disebabkan oleh LPS, respons inflamasi yang lebih lemah dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi diamati.

Dalam penelitian otak dan sistem saraf pusat, timozin β4 mengurangi kerusakan pada neuron dan mendukung perkembangan oligodendrosit, yaitu sel yang menghasilkan selaput myelin yang mengelilingi serat saraf.

Metode yang diusulkan mencakup penindasan mediator inflamasi, regulasi metaloproteinase matriks (MMP), modulasi sinyal NF-κB dan Akt, serta aktivasi sel induk.

Laporan tersebut juga mencakup hasil toleransi pada tikus dan kelinci pada dosis yang diuji. Namun, data toksikologi dari hewan tidak memungkinkan untuk menentukan secara independen batas keamanan yang luas untuk manusia.

Lindungi paru-paru dari kerusakan reperfusional setelah pembuluh aorta tertutup

Yaman dan rekan-rekannya (2019) mempelajari timozin β4 dalam model kekurangan aliran darah dan reperfusinya pada tikus [28].

Hewan-hewan diberi 10 mg/kg peptida satu jam sebelum pembukaan pembuluh darah dan 15 menit sebelum pemulihan aliran darah.

Kedua skema waktu memberikan hasil yang serupa.

Timozina β4 mengurangi stres oksidatif, menurunkan kadar sitokin inflamasi, memperbaiki parameter antioksidan di paru-paru dan darah, serta mengurangi kerusakan jaringan.

Hasilnya menunjukkan kemungkinan perlindungan terhadap kerusakan paru-paru yang parah yang terkait dengan pemutusan dan pemulihan aliran darah, misalnya dalam model eksperimental untuk prosedur bedah dan cedera.

Mencegah pembentukan bekas luka di kerongkongan setelah operasi

Wang dan rekan-rekannya (2019) mempelajari gel timozin β4 lokal pada delapan babi yang menjalani prosedur endoskopi spiral untuk membelah lapisan bawah kerongkongan (ESD).

Tindakan ini dikaitkan dengan risiko pembentukan pembuluh darah di kerongkongan.

Empat babi menerima gel tempatan dengan timozina β4, sedangkan empat lainnya merupakan kelompok kontrol.

Pada semua hewan, terjadi penyempitan, tetapi dalam kelompok timosin β4, penyempitannya lebih sedikit parah.

Hewan yang menerima peptida memerlukan lebih sedikit jumlah operasi pembesaran tenggorokan dengan balon (p = 0,002), dan penyembuhan berlangsung lebih cepat (p = 0,012).

Penulis menghubungkan efek tersebut dengan pengurangan pembentukan jaringan parut, peningkatan migrasi sel, dan pengurangan akumulasi kolagen yang berlebihan.

Tidak ada laporan mengenai efek samping yang tidak diinginkan.

Penjagaan struktur pembuluh darah dan perkembangan aneurisma aorta

Munshaw dan rekan-rekannya (2021) mempelajari tikus yang tidak memiliki timozin β4 [30].

Pada hewan-hewan ini, dinding pembuluh darah menjadi lebih lemah dan lebih sering berkembangnya aneurisma aorta, terutama setelah terpapar dengan angiotensin II.

Tanpa thymosin β4, sel-sel vaskulatur polos (VSMCs) lebih sering mengubah fenotipnya menuju arah yang terkait dengan remodeling dan penyusunan ulang yang tidak diinginkan.

Fenomena ini dikaitkan dengan pengulangan berlebihan dari reseptor PDGFRβ, yang aktivitasnya dalam kondisi normal dikendalikan oleh timosin β4.

Penggunaan imatinib, obat yang menghambat PDGFRβ, mengurangi kerusakan pembuluh darah pada tikus yang tidak memiliki timozin β4.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa timozin β4 alami berperan dalam menjaga pemulihan pembuluh darah yang normal melalui regulasi sinyal pertumbuhan.

Barrieres intestinal dan peradangan dalam model penyakit Crohn kronis

Renga dan rekan-rekannya (2019) mempelajari timozina β4 dalam model penyakit granulomatosis kronis (CGD), suatu gangguan genetik pada fungsi sistem kekebalan tubuh [31].

Percobaan mencakup sel-sel imun manusia dan tikus serta tikus dengan CGD.

Tymosin β4 mengembalikan aktivitas protein proteksi HIF-1α dan memicu autofagi yang tidak normal melalui DAPK1.

Perubahan-perubahan ini memperbaiki fungsi barriera usus, mengurangi peradangan dan pembentukan jerawat, serta meningkatkan kelangsungan hidup hewan.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa timosin β4 berperan dalam pengaturan respons inflamasi dan proses pembersihan komponen sel yang rusak di usus.

Penyakit miokard dan stabilitas pembuluh darah

Munshaw dan rekan-rekannya (2023) mempelajari timozina β4 pada tikus ApoE⁻/⁻ yang berisiko mengalami pembekuan darah [32].

Hewan-hewan yang memiliki ekspresi β4 thymosin yang normal dibandingkan dengan tikus yang tidak memiliki protein tersebut.

Pada tikus tanpa tymosin β4, plak aterosklerotik yang lebih besar berkembang, kerusakan lapisan tengah dinding pembuluh darah terlihat lebih parah, dan sel-sel otot polos kehilangan sifat normalnya.

Dalam pembuluh darah yang sehat, timosin β4 ditemukan dalam sel-sel yang berperan dalam menjaga ketegangan dan fungsi pembuluh darah tersebut, sedangkan tingkatnya menurun dalam sel-sel yang mengalami perubahan akibat penyakit.

Ketiadaan timosin β4 menyebabkan aktivitas PDGFRβ yang berlebihan akibat regulasi reseptor yang terganggu, yang memperburuk proses remodeling pembuluh darah yang tidak menguntungkan.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa endogen thymine β4 berperan sebagai pelindung dalam menjaga stabilitas pembuluh darah.

Stabilitas pembuluh darah dan kelangsungan hidup pada model sepsis

Bongiovanni dan rekan-rekannya (2015) menggunakan metode terapi gen untuk meningkatkan ekspresi timosin β4 pada tikus dua minggu sebelum terjadinya sepsis akibat LPS [33].

Hewan dengan ekspresi timosin β4 yang meningkat menunjukkan gejala penyakit yang lebih ringan, nilai tekanan darah yang lebih baik, dan permeabilitas pembuluh darah yang lebih rendah.

Kecukupan hidup yang lebih besar dan kondisi perikyt yang lebih baik juga diamati, yaitu sel-sel pendukung yang mengelilingi pembuluh-pembuluh darah kecil di jantung dan otot-otot.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa timosin β4 berperan dalam mempertahankan integritas pembuluh darah dan membatasi aliran cairan yang berlebihan dari pembuluh darah selama radang berat.

Pembuluh paru dan kerusakan sel dalam model inflamasi

Tian dan rekan-rekannya (2022) menggunakan terapi gen untuk memberikan timozin β4 kepada tikus dalam model kerusakan paru-paru yang disebabkan oleh LPS [34].

Pada hewan dengan ekspresi timosin β4 yang tinggi, kerusakan oksidatif lebih sedikit, penumpukan kolagen lebih rendah, dan respons inflamasi lebih lemah.

Dalam penelitian laboratorium pada sel-sel paru manusia, timozina β4 mendukung perbaikan mitokondria yang rusak, mengurangi aktivasi inflamasi, dan memperlambat perubahan sel yang terkait dengan fibrosis.

Hal ini juga menghambat proliferasi fibroblast dan pembentukan jaringan parut.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa timosin β4 berperan dalam pengaturan beberapa jalur yang mengarah pada kerusakan paru jangka panjang.

Penyembuhan luka melalui aktivasi enzim regenerasi jaringan

Philp dan rekan-rekannya (2006) mempelajari timozin β4 dalam model luka kulit pada tikus serta dalam kultur sel kulit dan sistem kekebalan tubuh manusia [35].

Setelah penggunaan peptida, produksi metaloproteinase MMP-1, MMP-2, dan MMP-9 meningkat, yaitu enzim yang terlibat dalam memecah komponen jaringan yang rusak dan mempersiapkan tempat bagi sel-sel baru.

Efek ini diamati pada sel keratiner, fibroblast, sel endotel, dan monosit yang diaktifkan.

Untuk memunculkan respon ini, dibutuhkan fragmen kecil timozin β4 yang mencakup asam amino 17–23.

Hal ini menunjukkan bahwa peptida terlibat dalam regenerasi tidak hanya melalui pemindahan dan pertumbuhan sel, tetapi juga melalui regulasi pembersihan komponen yang rusak dan pembentukan matriks ekstraselular.

Hasil penelitian menunjukkan adanya hubungan antara regulasi cytoskeletal sel dan proses pembersihan dan regenerasi kulit yang rusak.

Dosis dan formulasi yang dijelaskan dalam penelitian tersebut bukanlah rekomendasi klinis.

Dalam penelitian klinis awal, berbagai formulasi dan dosis temozin β4 telah dinilai.

Protokol-protokol yang dijelaskan tidak boleh diartikan sebagai rekomendasi untuk penggunaan sendiri. Data yang tersedia tidak memungkinkan untuk menentukan dosis terapeutik standar.

Dalam penelitian intravena pertama terhadap timozina rekombinan β4, NL005, dosis individual antara 0,05 hingga 25 µg/kg dan infusi harian antara 0,5 hingga 5 µg/kg selama sepuluh hari dinilai.

Konsentrasi dalam darah meningkat secara proporsional dengan dosis, dan waktu paruh adalah sekitar dua jam. Tidak ada akumulasi substansi yang signifikan dalam tubuh.

Dalam penelitian sebelumnya tentang timozina β4 sintetis, dosis intravena yang jauh lebih tinggi, antara 42 hingga 1260 mg per hari, telah digunakan selama dua minggu tanpa adanya laporan mengenai efek samping yang serius.

Dalam penelitian okulistis, larutan timozin β4 dengan konsentrasi 0,1% mg/ml, yang setara dengan sekitar 1 mg/ml, telah dinilai berdasarkan berbagai jadwal pemberian yang ditetapkan dalam protokol-protokol yang berbeda.

Beberapa parameter menunjukkan peningkatan, tetapi setidaknya satu penelitian sebelumnya tidak mencapai poin akhir utama yang ditentukan.

Dalam tiga penelitian fase II mengenai luka kulit kronis, hasil terbaik diperoleh dengan penggunaan gel dengan konsentrasi 0,02–0,03%, yang dinilai dengan pemberian sekali sehari.

Baik konsentrasi yang lebih rendah 0,01% maupun yang lebih tinggi 0,1% menunjukkan hasil yang kurang memuaskan.

Dalam penelitian pada babi, pemberian gel dengan konsentrasi 0,1% di sekitar kerongkongan membatasi pembentukan bekas luka setelah pembedahan mengangkat selaput lendir, menunjukkan kemungkinan adanya penelitian lebih lanjut mengenai sistem penyediaan lokal.

Dalam penelitian awal yang kecil yang dijelaskan di atas, toleransi umumnya positif, namun data yang tersedia tidak cukup untuk menilai efek jangka panjang maupun efek samping yang jarang terjadi.

Dalam penelitian dengan obat rekombinan, perubahan ringan dan transien pada hasil tes laboratorium atau EKG terjadi pada sedikit lebih dari separuh partisipan, dengan frekuensi yang mendekati plasebo.

Tidak ada kejadian yang mengancam jiwa maupun reaksi yang membatasi peningkatan dosis yang dilaporkan. Respon imunologi yang terdeteksi bersifat ringan dan bersifat sementara.

Dalam penelitian mengenai dosis tinggi intravena dari sintetik thymozine β4, hanya dilaporkan adanya vertigo ringan atau ketidaknyamanan di tempat injeksi, tanpa tanda-tanda kerusakan pada organ tubuh.

Cairan tetes mata dan gel kulit juga diterima dengan baik. Tidak ada iritasi mata terkait dengan produk tersebut, dan sedikit gatal atau kemerahan pada kulit setelah menggunakan gel tersebut terjadi dengan frekuensi yang serupa dengan plasebo.

Dalam kelompok sukarelawan sehat yang diteliti, pemberian dosis berulang tidak menyebabkan akumulasi yang signifikan, dan reaksi imunologis yang diamati juga terbatas.

Namun, hasil ini tidak dapat diterapkan pada populasi lain, periode penggunaan yang lebih lama, maupun pada orang dengan penyakit serius.

Karena penelitian klinis masih berada pada tahap awal, banyak aspek keamanan memerlukan perhatian khusus.

Dalam bahan sumber tersebut disebutkan kontraindikasi yang terkait dengan hipersensitivitas terhadap peptida atau komponen dari preparat tersebut.

Meskipun sejauh ini belum ditemukan peningkatan risiko kanker, juga dalam penelitian yang melibatkan pasien dengan EB, kemampuan timosin β4 untuk mengatur migrasi sel dan angiogenesis membenarkan agar sangat berhati-hati pada orang dengan penyakit kanker aktif, sebaiknya dalam bentuk penelitian yang terkontrol.

Keamanan timozina β4 selama kehamilan dan menyusui belum ditetapkan. Selain itu, data farmakokinetik dan keamanan yang relevan juga belum tersedia pada orang dengan penyakit hati atau ginjal yang berat.

Penelitian primer tidak menentukan skema dosis yang tepat untuk populasi tersebut.

Kesimpulan

Penelitian klinis dan laboratorium awal menunjukkan bahwa timozina β4 berperan dalam banyak proses yang terkait dengan reparasi jaringan dan umumnya menunjukkan toleransi yang menguntungkan dalam kondisi penelitian yang telah diuji sejauh ini.

Setelah diberikan secara intravena, sintetik thymozine β4 dan preparat rekombinan NL005 diterima dengan baik oleh sukarelawan sehat, bahkan dengan pemberian berulang.

Farmakokinetiknya relatif dapat diprediksi. Substansi tersebut memiliki waktu paruh yang singkat dalam darah, tidak menunjukkan akumulasi yang signifikan, dan hanya menimbulkan beberapa respons imunologis yang bersifat sementara.

Dalam penelitian okulistis, tetes kroketin β4 menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan penyakit pada permukaan mata.

Dalam penelitian fase II dan seri kasus, penurunan gejala, pengurangan kerusakan permukaan mata yang dinilai dengan metode pewarnaan, serta peningkatan parameter film air mata diamati.

Namun, dalam salah satu penelitian yang menggunakan model CAE™ tidak tercapai dua titik akhir utama, meskipun terdapat perubahan yang positif pada beberapa parameter sekunder.

Dalam penelitian dermatologis, gel yang mengandung sekitar 0,02–0,03% timozin β4 terbukti lebih cepat menyembuhkan luka lecet dan luka vena varikos dalam penelitian fase II.

Hasil ini sesuai dengan percobaan laboratorium sebelumnya yang menunjukkan adanya partisipasi timosin β4 dalam migrasi keratinosit, angiogenesis, organisasi serat kolagen, dan pembatasan pembentukan parut.

Secara keseluruhan, penelitian yang tersedia menunjukkan bahwa timosin β4 merupakan regulator penting dari proses perbaikan dan peradangan.

Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan mengenai keamanan jangka panjang, terutama pada orang-orang yang berisiko tinggi terkena kanker.

Para ilmuwan juga harus mencari biomarker yang memungkinkan untuk mengidentifikasi pasien yang dapat memperoleh manfaat terbesar, serta lebih baik menentukan hubungan antara dosis, formulasi, dan respons biologis.

Jika penelitian masa depan membenarkan temuan sebelumnya, timozin β4 dapat menjadi subjek pengembangan lebih lanjut untuk pengobatan penyakit pada permukaan mata dan luka yang sulit sembuh.

Namun, kemungkinan penggunaannya secara sistemik, termasuk dalam kondisi kerusakan akut pada sistem kardiovaskular dan saraf, masih merupakan hipotesis penelitian dan bukan merupakan manfaat klinis yang telah terbukti.

Catatan: Artikel ini bersifat edukatif semata. Ini bukan nasihat medis atau rekomendasi mengenai penggunaan, dosis, atau pemberian timozin β4. Hasil penelitian pada hewan dan sel tidak sama dengan konfirmasi keamanan atau efektivitasnya pada manusia. 

Referensi

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). Studi fase I pertama di manusia, secara acak, double-blind, dengan dosis tunggal dan berulang, terhadap recombinant human thymosin β4 pada sukarelawan sehat Tiongkok. Ilmu Klinis dan Translasional, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
3. Sosne, G., Dunn, S. P., & Kim, C. (2015). Thymosin β4 secara signifikan memperbaiki tanda dan gejala mata kering parah dalam uji coba acak fase 2. Kornea, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G., & Zhang, Y. (2010). Studi terencana, terkontrol plasebo, dosis tunggal dan berulang tentang pemberian intravena thymosin beta4 pada sukarelawan sehat. Catatan Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A., & Camerini, R. (2010). Efek pengobatan dengan thymosin pada ulkus vena. Catatan Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Solusi Oftalmik Thymosin Beta 4 untuk Penyakit Mata Kering: Sebuah uji klinis Fase II yang dilakukan secara acak, terkontrol plasebo, menggunakan model Controlled Adverse Environment (CAE™). Oftalmologi Klinis, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B., & Sosne, G. (2010). Pengobatan defek epitel kornea neurotrofik kronis yang tidak sembuh dengan thymosin beta 4. Arsip Oftalmologi, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
8. Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). Thymosin β4 Mempromosikan Penyembuhan Kulit. Dalam Vitamins and Hormones (Vol. 102, pp. 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T., & Goldstein, A. L. (2012). Peptida regeneratif thymosin β4 mempercepat laju penyembuhan kulit pada model hewan praklinis dan pada pasien. Annales dari Akademi Sains New York, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A., & Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 dan ulkus vena: Catatan klinis tentang studi prospektif dan terkontrol secara acak di Eropa mengenai keamanan, tolerabilitas, dan peningkatan penyembuhan. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [halaman yang belum diterbitkan]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: potensi untuk mengobati epidermolysis bullosa dan cedera kulit lainnya yang parah. Jurnal Dermatologi Eropa, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., & Ma, J.-H. (2012). Thymosin beta 4 memperbaiki hiperglikemia dan meningkatkan resistensi insulin pada tikus KK Cg-Ay/J. Penelitian Diabetes dan Praktik Klinis, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D., & Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 meningkatkan pemulihan neuropati perifer pada tikus diabetes tipe II. Neurobiologi Penyakit, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J., & Ye, L. (2022). Thymosin beta‑4 meningkatkan fungsi endotel dan potensi reparasi sel endotel diabetes yang diferensiasi dari sel induk pluripotent yang dihasilkan pasien. Studi dan Terapi Sel Sapi, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). Thymosin beta 4 dan peptida sintetis yang mengandung domainnya yang mengikat aktin mempromosikan penyembuhan luka kulit pada tikus diabetes db/db dan tikus usia lanjut. Perbaikan dan Regenerasi Luka, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
16. Kim, S., & Kwon, J. (2014). Thymosin beta 4 meningkatkan penyembuhan luka bakar kulit melalui penurunan kadar reseptor produk akhir glikasi yang canggih pada tikus db/db. Biokimia dan Biophysica Acta (BBA)–Topik Umum, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B., & Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Jalur sinyal Angiopoietin-1/Tie2 berkontribusi terhadap efek terapeutik dari thymosin β4 pada neuropati periferi diabetes. Penelitian ilmu saraf, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Manfaat pengobatan ekstensi dengan thymosin β4 tidak tergantung pada kadar glukosa darah pada tikus dengan neuropati perifer diabetes. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). Penggunaan thymosin β4 meningkatkan penyembuhan fraktur pada tikus. Jurnal Penelitian Ortopedi, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). Thymosin β4 meningkatkan penyembuhan cedera ligamen collateral medial pada tikus. Peptida Regulasi, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 menekan diferensiasi osteoklas dan respons inflamasi pada sel ligamen periodontal manusia. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P., & Castagnola, M. (2021). Pemberian thymosin beta-4 sebelum kelahiran meningkatkan perkembangan janin dan menghentikan efek samping akibat persalinan prematur. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H., & Goldstein, A. L. (2003). Thymosin beta(4) mengurangi mortalitas dan menurunkan regulasi mediator inflamasi dalam syok septik akibat endotoksin. Imunofarmakologi Internasional, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C., & Xu, J. (2025). Inhalasi ekstrogenal thymosin beta 4 dapat menekan fibrosis paru yang disebabkan oleh bleomycin pada tikus melalui jalur sinyal TGF-β1. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Thymosin Beta 4 melindungi tikus dari hipertensi paru dan hipertrofi ventrikel kanan yang disebabkan oleh monocrotaline. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
27. Philp, D., & Kleinman, H. K. (2010). Studi hewan dengan thymosin β4, sebuah peptida multifungsi untuk perbaikan dan regenerasi jaringan. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Efek perlindungan dari thymosin β4 terhadap cedera paru akut akibat iskemia-reperfusinya pada aorta perut pada tikus. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). Injeksi Gel Thymosin β4 Lokal Mengelakkan Stenosis Esofagus Selepas Diseksi Submukosa Endoskopi Lingkaran dalam Model Babi. Penyakit Pencernaan, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M., & Smart, N. (2021). Thymosin β4 melindungi terhadap aneurisma aorta melalui regulasi endositik sinyal faktor pertumbuhan. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Goldstein, A. L., & Romani, L. (2019). Thymosin β4 mempromosikan autofagi dan perbaikan melalui stabilisasi HIF-1α pada penyakit granulomatous kronis. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Thymosin β4 menjaga fenotipe otot polos vaskular dalam aterosklerosis melalui regulasi protein terkait lipoprotein densitas rendah 1 (LRP1). Imunofarmakologi Internasional, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). Thymosin β4 mengurangi destabilisasi mikrokirkulasi dan hemodinamik pada sepsis. Kajian Ilmiah tentang Terapi Biologis, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F., & Ruan, L. (2022). Thymosin β4 dapat menekan fibrosis paru tikus akibat LPS dengan mengurangi cedera oksidatif dan mengurangi peradangan. Peradangan, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 mempromosikan ekspresi matriks metalloproteinase selama proses perbaikan luka. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/