Il termine „bioregulator peptidico” descrive la funzione biologica proposta, e non una specifica classe di farmaci, una classe farmacologica o una categoria terapeutica standardizzata. In pubblicazioni scientifiche e materiali commerciali, questo termine può riferirsi a brevi sequenze sintetiche di peptidi, preparati ottenuti da tessuti animali, miscele contenenti molteplici componenti peptidici o prodotti promossi in relazione a specifici organi o funzioni biologiche.
Questi materiali non devono essere considerati intercambiabili solo perché sono denominati con un termine comune. Possono differire notevolmente per la composizione molecolare, il modo di produzione, la formulazione, la via di somministrazione, l’ambito di sperimentazione, le proprietà farmacologiche, le informazioni sulla sicurezza e lo status normativo.
Pertanto, la domanda scientifica più utile non è semplicemente: „Il bioregulatori peptidici funziona?”.
La domanda pertinente è piuttosto: ha il preparato chiaramente identificato dimostrato un effetto clinicamente significativo in una popolazione specifica, rispetto a un gruppo di controllo appropriato, utilizzando metodi di misurazione dei risultati appropriati e con un rischio sufficientemente ben caratterizzato?.
Le analisi di laboratorio possono rivelare un’attività biologica e fornire basi per ulteriori studi. Tuttavia, da sole, queste analisi non confermano l’efficacia clinica, la sicurezza a lungo termine, i benefici per un particolare organo o l’effetto sulla longevità negli esseri umani.
Nell’articolo sono stati esaminati studi originali rappresentativi relativi ai bioreattori peptidici, tra cui report di persone e esperimenti di laboratorio. I risultati presentati in condizioni sperimentali specifiche sono stati separati dalle affermazioni più generali relative alla longevità, al sostegno dell’immunità, alle funzioni degli organi e all’azione anti-invecchiamento che spesso vengono attribuite a questa categoria variegata.
Come viene utilizzato il termine „bioregulator”?”
Un'accezione ampia della proposta di attività biologica
La biorregolazione significa semplicemente influenzare o modificare un processo biologico.
Questa definizione è tuttavia troppo ampia per indicare un meccanismo molecolare specifico o confermare la sua valenza terapeutica. L'attività cellulare può essere influenzata da numerose molecole endogene, fattori nutrizionali, farmaci, peptidi, proteine e segnali ambientali.
Dal punto di vista scientifico, è più importante stabilire quale processo sta cambiando, in quale direzione, in che misura, in quale tessuto o sistema sperimentale, con quale esposizione e quali sono le conseguenze biologiche o cliniche di questo cambiamento.
Nella letteratura analizzata il termine „bioregulator peptico” compare soprattutto in relazione ai preparati studiati nel contesto dell’invecchiamento, della regolazione dell’immunità, delle funzioni endocrine e dei processi biologici legati alle specifiche strutture tissutali.
Per esempio, in una pubblicazione del 1997 si distinse il preparato Thymalin, derivato dalla ghiandola pituitaria, da peptidi brevi naturali e sintetici, tra cui Thymogeno.[1]
Questa distinzione è importante poiché dimostra che anche nella letteratura storica i preparati ottenuti da tessuti e i peptidi sintetici definiti non sono sempre stati considerati la stessa interruzione.
Un’indicazione ampia può quindi nascondere differenze significative nella composizione.
La terminologia commerciale introduce un ulteriore livello di incertezza.
Un prodotto definito „bioregolatore della ghiandola tiroidea”, „peptido prostatico”, „peptido muscolare”, „peptido follicolare” o altro preparato associato a un particolare organo può utilizzare la denominazione di tale organo per descrivere l’origine del materiale, l’uso previsto, il rapporto biologico postulato o semplicemente la posizione di marketing.
La stessa denominazione non dimostra che, dopo l’assunzione, il composto raggiunga selettivamente l’organo interessato.
Non dimostra inoltre che il prodotto possa correggere i disturbi di questo organo, ripristinare la sua funzione o fornire un beneficio clinicamente rilevante.
Si tratta di affermazioni scientifiche distinte che richiedono prove separate.
La terminologia scientifica non implica l’approvazione normativa
La denominazione „bioregulator peptidico” non deve essere interpretata come una categoria normativa universale o come una categoria di prodotti medicinali approvati.
Il termine scientifico, la categoria commerciale del prodotto e il medicinale autorizzato all'uso sono tre concetti diversi.
Nell’ambito della valutazione del fatto che un determinato preparato peptidico sia approvato o immesso in commercio, è necessario stabilire il prodotto specifico, la sostanza attiva, la formulazione, la giurisdizione, l’indicazione e lo stato regolamentare attuale.
Nei Stati Uniti, la base Drugs@FDA contiene, ad esempio, informazioni sui prodotti approvati in base alle procedure incluse in tale base, tra cui informazioni sull’approvazione e sulla documentazione del prodotto. [2]
La pubblicazione scientifica che descrive l'attività biologica del peptidico non può sostituire la documentazione ufficiale del medicinale.
D'altro canto, la mancanza di una definizione formale di „bioregolatore peptidico” nella base normativa non permette di determinare lo status di ogni singolo materiale venduto con tale denominazione.
Anche il paese e la data sono importanti nei questionari regolamentari.
Lo stesso preparato può avere uno status giuridico o normativo diverso nei diversi Paesi e questo status può cambiare nel tempo.
La pubblicazione clinica storica non costituisce quindi una prova dell’attuale autorizzazione del prodotto al commercio.
Analogamente, l'approvazione di un singolo preparato non implica automaticamente l'approvazione di un altro prodotto del medesimo produttore, di un integratore orale che utilizza un nome simile, di materiale non caratterizzato in flaconcino o di un'altra sequenza peptidica sintetica.
Innanzitutto la classificazione del materiale, poi l'analisi dei fatti
Un modo utile per valutare la ricerca sui bioregolatori peptidici è quello di separare ciò che il materiale è effettivamente, da ciò che è attribuito a lui.
| Materiale o denominazione | Cosa dice al lettore | Cosa ancora deve essere stabilito |
|---|---|---|
| Peptide sintetico definito | Suppone la presenza di una determinata sequenza | Identità, purezza, formulazione, esposizione, efficacia e sicurezza |
| Un composto peptidico derivato dalla sostanza tissutale | Il materiale proviene dalla struttura biologica | Composizione, ripetibilità, componenti attivi e attività clinica |
| Produttore chiamato il prodotto finito | È offerta o studiata una formulazione specifica | La sua specifica corrisponde al prodotto oggetto di test e al suo utilizzo approvato? |
| Regolatore biologico associato all'organo | Si sostiene una affermazione o un accostamento relativo a un organo | La selettività, la fornitura e i benefici relativi al disturbo in questione |
| Categoria „longevità” o „sostegno dell'immunità” | Si propone un effetto ampio | Risultato chiaramente definito, studio adeguato condotto su persone e valutazione della sicurezza appropriata |
Questa distinzione aiuta a evitare un errore comune nella comprensione.
I materiali vengono spesso organizzati in base alle prestazioni che intendono garantire o per le quali vengono promosse, e quindi i risultati relativi a un singolo prodotto vengono indirettamente trasferiti agli altri.
Una simile conclusione non può essere automaticamente considerata fondata.
Un obiettivo di marketing comune, un legame con un organismo o una dichiarazione sulla longevità non rappresentano una prova di un composto comune o di una farmacologia comune.
Sequenze e identità dei prodotti
L'estratto non è uguale a un singolo peptido breve
L'estratto derivato dalla sostanza tissutale può contenere molte molecole.
Il peptido sintetico, invece, ha un'identità molecolare destinata più precisa, anche se anche in questo caso il materiale pronto richiede una caratterizzazione analitica che confermi la presenza del peptido previsto nella purezza e nella quantità previste.
Gli studi sulla miscela complessa non consentono automaticamente di stabilire quale componente ha contribuito all'effetto biologico osservato.
Questo problema può essere illustrato, ad esempio, con l'esempio di Thymalin.
In uno studio del 2023 sono stati analizzati i dipeptidi KE e EW nel contesto del preparato Thymalin. Lo studio ha incluso analisi computerizzate e esperimenti con cellule ematiche periferiche stimolate da cellule umane monocitarie. [3]
L’analisi dei componenti selezionati può aiutare a testare le ipotesi riguardanti il modo in cui un composto complesso può produrre determinati effetti biologici.
La dimostrazione dell'attività di KE o EW in condizioni di laboratorio specifiche non dimostra tuttavia che uno di questi peptidi produca da solo tutti gli effetti biologici o clinici associati al preparato completo Thymalin.
È anche problematico fare delle conclusioni nel senso opposto.
Il risultato ottenuto per l'estratto tissutale non può essere automaticamente attribuito a un singolo peptide isolato solo perché è stato identificato o proposto come componente dell'estratto.
Le prove relative all'estratto non confermano inoltre che il prodotto contenente il componente isolato avrà lo stesso assorbimento, la distribuzione tissutale, il metabolismo, l'attività farmacologica o il profilo di sicurezza.
Il contenuto è parte integrante dell'intervento stesso, e non solo un dettaglio dell'etichetta.
L'epithalamina e l'epitalon richiedono prove separate
L'epithalamina e l'epitalona, anche registrati in alcune pubblicazioni come Epithalon, compaiono in aree correlate di ricerca sull'invecchiamento e sui peptidi.
La somiglianza delle denominazioni può incoraggiare l’aggregazione delle prove relative a tali elementi.
Questo deve essere evitato.
Le ricerche devono essere classificate in base al materiale realmente utilizzato, e non in base alle analogie terminologiche.
Le notizie descritte nella parte successiva dell’articolo riguardano interventi che includono l’Epithalamin.
Il famoso studio di Epithalon del 2003 riguardava invece l'attività della telomerasi e la lunghezza dei telomeri nelle cellule somatiche umane coltivate. [4][5]
Si tratta di diverse intervenzioni condotte in condizioni sperimentali fondamentalmente diverse.
Il risultato relativo all'uomo ottenuto per un preparato tissutale o altro materiale caratterizzato non può essere semplicemente attribuito al peptide sintetico utilizzato nell'esperimento cellulare.
Analogamente, i risultati dei test cellulari relativi all’Epitalone non possono automaticamente spiegare i risultati clinici ottenuti con l’Epithalamine.
Questa distinzione è particolarmente importante durante l'analisi di lettere commerciali.
Su una pagina del prodotto può essere presente più di un test relativo a diversi preparati, sebbene tutti siano presentati come fonti relative a un solo prodotto.
Pertanto, è necessario analizzare i metodi o i materiali descritti nella pubblicazione originale, anziché basarsi esclusivamente sull'analogia delle denominazioni.
Le differenze nella translitterazione, nella terminologia storica, nei termini abbreviati, nelle antiche denominazioni e nelle denominazioni commerciali possono rendere difficile l’identificazione, ma non eliminano la necessità di stabilire quale materiale sia stato effettivamente studiato.
Cosa dovrebbe includere un'adeguata descrizione dell'intervento in esame?
Per un peptide sintetico definito, la caratteristica utile comprende la sequenza delle amminoacidi, le modifiche chimiche rilevanti, la formulazione, la via di somministrazione e la conferma dell’identità analitica.
Se è importante l’interpretazione quantitativa, anche la purezza, la reale concentrazione del peptide, gli anticorpi, la stabilità e altri parametri qualitativi possono essere importanti.
Nel caso di un estratto derivato da un tessuto, è necessario un altro insieme di informazioni.
La descrizione deve includere l'origine della materia prima, la specificazione produttiva, la composizione nota, il modo di caratterizzazione e la ripetibilità tra le serie.
Nel caso di un prodotto medicinale già approvato, la documentazione ufficiale fornisce una ulteriore e fondamentale informazione sulla formulazione, l’indicazione, il modo di somministrazione, i avvertimenti e lo stato normativo.
Questi dettagli sono importanti poiché l'intervento applicato clinicamente o sperimentale comprende più che la sequenza del peptide stessa stampata sull'etichetta.
La formulazione e il modo di somministrazione influenzano l'esposizione. Più informazioni sul significato della via di somministrazione sono descritte nell'articolo sulla iniezioni di peptidi e altre vie di somministrazione.
Le contaminazioni, i dispositivi, i prodotti di degradazione e la volatilità del processo produttivo possono influire sull'interpretazione e potenzialmente modificare il profilo di rischio. Pertanto, è importante anche il modo in cui vengono gestiti i dati. Conservazione dei peptidi.
Il certificato di analisi può fornire risposte preziose a domande analitiche specifiche, ma il COA non conferma tutte le proprietà necessarie per l'uso nell'uomo.
La discussione della FDA sulle sostanze proposte per la formulazione di preparati farmaceutici illustra questo problema nel caso di Epitalon.
L’agenzia evidenzia possibili preoccupazioni relative all’immunogenicità legate all’aggregazione e ai contaminanti peptidici e afferma che le informazioni disponibili sulla sicurezza non sono sufficienti per stabilire se il metodo di somministrazione proposto possa causare danni. [6]
Questa formulazione è importante.
Si tratta di una dichiarazione relativa a una sostanza specifica, che descrive i potenziali problemi e fornisce dati incompleti sulla sicurezza.
Non si deve trasformare questo concetto in una affermazione secondo cui ogni peptido è associato a un rischio uguale. Inoltre, l'incertezza non deve essere interpretata come prova di sicurezza.
La denominazione del prodotto non indica una particolare destinazione d’uso
Termini come „bioregolatore della tiroide”, „peptido prostatico” o „peptido muscolare” non sono identificatori scientifici completi.
Il nome associato all'organo può indicare la sostanza da cui deriva il preparato, il legame biologico postulato, l'uso commerciale previsto o la categoria di marketing.
Non rappresenta tuttavia un'evidenza autonoma della selezione verso un determinato organo.
Una affermazione convincente riguardo la direzione dell'azione mirata richiede la dimostrazione che il materiale identificato raggiunge il luogo di azione proposto in una corretta esposizione e provoca un effetto biologico ripetibile, rilevante per il risultato dichiarato.
La dimostrazione di un beneficio clinico richiederebbe quindi un ulteriore livello di prove nella popolazione appropriata e in relazione a uno specifico stato clinico.
La provenienza di un peptide da una determinata tessera non dimostra che, dopo la somministrazione, esso raggiunga in modo selettivo la stessa tessera.
Analogamente, la risposta osservata nelle cellule coltivate provenienti da un determinato organo non dimostra che la stessa risposta si verifichi in modo selettivo in questo organo nell’uomo.
Fino a quando l'identità molecolare, l'esposizione, la distribuzione e i risultati clinicamente rilevanti non saranno adeguatamente stabiliti, le affermazioni forti sulla specificità organica rimangono difficili da giustificare.
Le prove meccanistiche e le prove cliniche
Cosa possono rivelare gli studi cellulari?
Un esperimento cellulare controllato può dimostrare che un determinato materiale modifica la risposta biologica misurata in condizioni sperimentali definite.
A seconda del progetto, lo studio può fornire dati sulla produzione di proteine, sui marcatori infiammatori, sull’espressione genica, sulle interazioni con i recettori o su altri processi cellulari.
In sé non può tuttavia confermare i benefici clinici nell'uomo, l'efficacia del regime terapeutico, l'azione a livello dell'organo e la sicurezza a lungo termine.
Un buon esempio è lo studio KE/EW del 2023.
Nella parte sperimentale sono state utilizzate cellule ematiche periferiche monocellulari prelevate da quattro donatori e un modello di stimolazione infiammatoria. Gli studiosi hanno descritto le modificazioni associate alla segnalazione infiammatoria. [3]
Questi risultati costituiscono la base per ulteriori studi meccanistici.
Non sono tuttavia equivalenti a uno studio clinico che dimostri che un bioregulator peptidico previene le infezioni, cura la malattia infiammatoria, migliora l’immunità o accelera il recupero dei pazienti.
Importante sottolineare che quattro donatori di cellule non significano quattro pazienti trattati.
L'origine umana delle cellule non trasforma l'esperimento cellulare in uno studio clinico.
Una interpretazione cauta è richiesta anche per quanto riguarda la parte relativa al docking computerizzato.
L’interazione molecolare prevista è una ipotesi relativa al possibile comportamento delle molecole.
Per confermare che un’interazione effettivamente si verifichi, sono necessari studi sperimentali adeguati.
Anche la conferma dell’associazione lascia ulteriori domande sulla permeabilità nei tessuti, sull’esposizione biologicamente rilevante, sulla distribuzione tissutale, sulla selettività, sulle conseguenze degli ulteriori stadi della segnalazione e, infine, sull’importanza clinica.
I risultati relativi alla telomerasi non sono risultati relativi alla durata della vita
Lo studio Epithalon del 2003, spesso menzionato, ha dimostrato l'induzione dell'attività telomerasi e l'allungamento dei telomeri nelle cellule umane coltivate. [5]
Si tratta di un'osservazione sperimentale dettagliata relativa ai campioni cellulari nel sistema sperimentale.
Lo studio non ha dimostrato che le persone che assumono Epitalon vivano più a lungo.
Non è stato inoltre riscontrato un calo della frequenza delle malattie legate all’età, un miglioramento della capacità fisica, una diminuzione della mortalità o un rallentamento dell’invecchiamento biologico a livello dell’intero organismo.
In un altro studio, Epitalon è stato analizzato nei modelli cellulari umani normali e nelle linee cellulari tumorali del seno e l’effetto legato ai telomeri è stato descritto, comprendendo la telomerasi o l’allungamento alternativo dei telomeri. [7]
L’integrazione dei modelli cellulari tumorali dimostra inoltre perché la biologia dei telomeri e i risultati positivi negli esseri umani non possono essere spiegati con l’idea che „i telomeri più lunghi sono sempre migliori”.
La biologia dei telomeri è complessa.
Una modifica a livello cellulare può essere interessante scientificamente, senza essere allo stesso tempo un obiettivo clinico auspicabile.
Gli esperimenti con le cellule tumorali non devono tuttavia essere interpretati anche nel senso opposto.
Lo studio non dimostra che Epitalon previene i tumori né fornisce prove indipendenti che lo possa causare negli esseri umani.
Si tratta di domande cliniche che richiedono altri tipi di dati.
L'editore poi pubblicò una correzione sostituendo le immagini 1, 2 e 3 e informò dell'aggiornamento dell'articolo originale. [8]
Le persone che analizzano questo studio devono quindi utilizzare la versione aggiornata e tenere conto della correzione durante l'interpretazione dei risultati.
Solo il fatto stesso della correzione non significa automaticamente che tutti i ricorsi sono inefficaci.
Allo stesso tempo, il miglioramento dei dati non cambia il livello di prove: rimangono comunque studi di laboratorio e non un'indagine sulla longevità umana.
Più in generale, un biomarcatore può essere biologicamente interessante senza essere un indicatore approvato come surrogato delle prestazioni cliniche.
Una affermazione convincente riguardo alla longevità richiederebbe infine dati relativi a risultati come la morbidità, l'invalidità, l'efficienza fisica o cognitiva, la sopravvivenza o un altro endpoint adeguatamente giustificato e clinicamente rilevante, insieme a una valutazione appropriata degli effetti indesiderati.
Ci sono segnalazioni relative a persone coinvolte, ma necessitano di una valutazione attenta.
Non sarebbe corretto affermare che tutta la letteratura riguardante i bioreattori peptidici consista esclusivamente in studi cellulari e esperimenti su animali.
Esistono studi relativi a specifici preparati condotti su soggetti umani.
In una pubblicazione del 2003 sono stati descritti 266 anziani osservati per un periodo compreso tra sei e otto anni e sono stati presentati i risultati positivi relativi ai preparati peptidici derivati dalla grassa e dalla cera di api. [4]
L'abstract contiene conclusioni molto approfondite sulla mortalità e sui risultati legati all'invecchiamento.
L'esistenza di un simile studio condotto su persone è importante e non dovrebbe essere trascurata solo perché le conclusioni che ne derivano sono più forti rispetto a quelle ottenute in studi di laboratorio.
Tuttavia, il punto di vista espresso nell'abstract non sostituisce la valutazione metodologica.
L'interpretazione di tali risultati a lungo termine richiede di stabilire in che modo i partecipanti siano stati assegnati ai gruppi, se i gruppi fossero comparabili all'inizio dello studio, quale assistenza medica parallela avessero ricevuto i partecipanti, come venivano trattati i soggetti rimossi dall'osservazione, come venivano determinati i risultati e come venivano condotte le analisi statistiche.
L'abstract stesso non permette di valutare pienamente tutti questi aspetti.
Pertanto, la pubblicazione dovrebbe essere considerata un'indagine condotta su soggetti umani, caratterizzata da importanti limitazioni nell'analisi, e non un'evidenza definitiva che i bioreattori peptidici commercialmente disponibili prolungino la durata della vita umana.
Una pubblicazione del 2002 descrive una coorte con una numerosa popolazione e un periodo di osservazione simile, in cui sono stati utilizzati Thymalin e Epithalamin. [9]
Se non si stabilisce sulla base di pubblicazioni complete che le popolazioni dei partecipanti fossero parzialmente uguali, non si deve automaticamente considerare tali lavori come due repliche indipendenti solo perché presentano titoli, date di pubblicazione o identificatori PubMed diversi.
In un rapporto successivo è descritto uno studio randomizzato di confronto che ha coinvolto 39 partecipanti che ricevevano Epithalamin in aggiunta alla terapia di base e 40 persone che ricevevano la terapia di base, con un follow-up fino a 15 anni. Nell’abstract sono descritti i risultati positivi a lungo termine. [10]
Si tratta di una prova significativa derivante da studi condotti su persone e merita di essere presa in considerazione.
Al contempo, la relativamente piccola dimensione della popolazione campione, la popolazione clinica specifica, l'identità dell'intervento, i requisiti metodologici legati all'osservazione a lungo termine e la necessità di una valutazione completa delle pubblicazioni limitano la possibilità di generalizzare i risultati in modo ampio.
Il più importante è che la ricerca non conferma l’effetto complessivo di Epitalon sintetico né di tutta la categoria dei bioregulatori peptidici sulla longevità.
Cosa dovrebbero portare prove cliniche più solide?
Una base di prove cliniche più forte dovrebbe iniziare con la definizione chiara dell'intervento.
Il preparato preciso, la formulazione, il modo di somministrazione, la base della determinazione della dose, le specifiche di produzione appropriate e la popolazione studiata devono essere descritti in modo sufficientemente preciso da consentire di stabilire cosa è stato effettivamente studiato.
Successivamente, lo studio dovrebbe includere un gruppo di confronto adeguato e punti finali clinicamente rilevanti predefiniti.
La randomizzazione può ridurre l'influenza dei fattori perturbanti distribuendo più equamente le caratteristiche conosciute e sconosciute degli partecipanti tra i gruppi.
L’occlusione e la valutazione standardizzata dei risultati possono ridurre l’impatto delle aspettative e degli errori di misurazione, se tali soluzioni sono possibili.
Le ricerche sull’invecchiamento e la longevità comportano ulteriori difficoltà.
Lo stato di salute iniziale, il fardello delle malattie, i farmaci prescritti, il fumo, il modo di alimentarsi, i fattori socio-economici, l'accesso alle cure sanitarie, l'attività fisica e il trattamento concomitante possono influire sui risultati a lungo termine.
Un lungo periodo di osservazione può essere prezioso, ma il tempo stesso non garantisce una qualità elevata delle prove.
Per Nadal sono fondamentali la completezza delle osservazioni, la raccolta affidabile dei risultati e la corretta gestione dei dati mancanti.
Un altro elemento importante sarebbe la replicazione indipendente.
Molte pubblicazioni provenienti da un unico programma di ricerca possono approfondire la conoscenza di un'interventi particolare, ma non devono garantire lo stesso livello di conferma dei risultati coerenti ottenuti indipendentemente da diversi gruppi di ricerca.
Pertanto, il numero di studi dovrebbe riflettere il numero di esperimenti indipendenti e di partecipanti indipendenti, e non solo il numero di pubblicazioni presenti nella banca dati.
I limiti delle affermazioni relative a tutta la categoria
Le prove riguardano l'intervento in questione.
Le prove devono rimanere attribuite al materiale che è stato effettivamente analizzato.
Il risultato relativo a una singola sequenza peptidica non può essere automaticamente attribuito ad un'altra sequenza.
Anche i peptidi strettamente affini possono differire per stabilità, interazioni molecolari, attività biologica, distribuzione e esposizione.
Analogamente, gli studi sull’estratto tissutale misto non possono dimostrare da soli che un singolo componente isolato riproduce l’effetto clinico completo dell’estratto.
La stessa regola vale per la via di somministrazione e per la popolazione.
L'esperimento cellulare in cui le cellule vengono esposte direttamente al peptide non rivela cosa accade dopo la somministrazione orale.
Lo studio su persone anziane con un determinato problema clinico non conferma un effetto simile nei giovani adulti sani.
Il prodotto venduto con il nome commerciale conosciuto deve comunque essere confrontato accuratamente con il materiale utilizzato nel suddetto studio.
Pertanto, una richiesta scientificamente fondata è di solito più dettagliata di:
„I regolatori peptoidi biologici funzionano”.
o oppure:
„I regolatori peptoidi non funzionano”.
La conclusione più utile stabilisce cosa è stato osservato, con quale preparato, in quale modello o popolazione, rispetto a cosa e quale incertezza rimane.
La sicurezza è una questione di ricerca separata
Un segnale positivo riguardo all'efficacia non costituisce una prova di sicurezza completa.
I dati sulla sicurezza dipendono dalla quantità di persone o oggetti sperimentali esposti, dalla loro caratteristica, dal tempo di esposizione, dalla via di somministrazione, dalla formulazione, dalla qualità del prodotto e dal modo di raccogliere informazioni sugli effetti indesiderati.
Le piccole ricerche potrebbero non rilevare reazioni avverse rare.
Le piccole sperimentazioni possono fornire poche informazioni sugli effetti dei ritardi.
Le ricerche condotte su una popolazione possono anche avere un impiego limitato su un'altra.
Termini come „naturale”, „di origine tissutale” o „peptido breve” non sono certificazioni di sicurezza.
L'origine biologica naturale non garantisce la purezza, la ripetibilità, la buona tollerabilità o l'assenza di effetti indesiderati.
Analogamente, la mancanza di un effetto indesiderato descritto nell'abstract non costituisce una prova di sicurezza durante la gravidanza, l'allattamento al seno, il trattamento oncologico, le malattie croniche o l'assunzione concomitante di altri farmaci.
Queste domande richiedono dati relativi alle circostanze specifiche. Una discussione più approfondita su questo argomento è disponibile nell'articolo dedicato. Effetti collaterali e sicurezza dei peptidi.
La discussione della FDA sull'Epitalon è un buon esempio di come la non certezza debba essere comunicata.
Sono state evidenziate possibili preoccupazioni relative all’immunogenicità legata all’aggregazione e ai contaminanti peptoidi, determinando allo stesso tempo che le informazioni disponibili sulla sicurezza erano insufficienti. [6]
Questa formulazione deve essere interpretata in modo proporzionale.
Non dovrebbe essere trasformato in una garanzia che il rischio non esiste.
Non dovrebbe essere anche trasformato in una affermazione che un determinato effetto indesiderato sia inevitabile.
Una insufficiente prova significa incertezza.
Come valutare criticamente le affermazioni relative ai bioregolatori?
La valutazione dovrebbe iniziare con la determinazione dell'identità dell'intervento.
La prima domanda è: il test citato riguardava davvero lo stesso materiale di cui si sta discutendo attualmente?
Successivamente è necessario stabilire il livello delle prove.
Il risultato proviene da un modello computerizzato, da un esperimento cellulare, da un modello animale, da un studio osservativo condotto su persone o da uno studio clinico controllato?
Questi tipi di prove rispondono a diverse domande e non devono essere considerati equivalenti.
Successivamente è necessario confrontare il punto finale misurato con il beneficio previsto.
Il cambio del marker cellulare non significa automaticamente un miglioramento dei sintomi.
Il risultato relativo alla telomerasi non dimostra un aumento della durata della vita.
La sostituzione del marker infiammatorio non conferma un miglioramento dell'immunità nei pazienti.
Per i test condotti su soggetti umani sono importanti il gruppo di confronto, la dimensione della popolazione, la comparabilità iniziale, il periodo di osservazione, i dati mancanti, il modo di misurare i risultati e la segnalazione degli eventi avversi.
È inoltre necessario stabilire se alcune pubblicazioni non descrivono gli stessi gruppi di partecipanti o quelli parzialmente coincidenti e se non sono state pubblicate correzioni o aggiornamenti degli studi.
Infine, i dati normativi devono essere verificati presso la fonte nazionale appropriata, utilizzando il prodotto, la sostanza attiva, la formulazione, la giurisdizione e l’iscrizione attuale corretta. Le questioni normative generali sono trattate più dettagliatamente nell’articolo. Sono legali i peptidi?.
Questa metodologia consente di discutere studi potenzialmente interessanti senza trasformare le ipotesi in metodi di trattamento definiti.
Evita anche la situazione in cui il nome generico della categoria nasconde importanti differenze tra i prodotti.
Domande frequenti
Il bioregulator peptidico è una categoria standardizzata di farmaci?
No. Il termine stesso non indica una categoria di farmaci generalmente standardizzata o approvata. È stato utilizzato per riferirsi a diversi estratti tissutali, sequenze sintetiche, preparati e funzioni biologiche proposte. Prima di formulare una affermazione normativa, quindi, è necessario stabilire un’interferenza e una giurisdizione specifiche. I registri ufficiali dei farmaci riguardano prodotti specifici e licenze specifiche, non tutto ciò che viene descritto in termini di ricerca o commercializzazione. La definizione di „bioregulator” deve essere intesa come punto di partenza per identificare il materiale, non come prova della sua approvazione. [2]
Possono essere trasferiti i dati relativi a una sequenza su un'altra?
Le prove relative a una sequenza possono costituire la base per l’ipotesi relativa a un peptide correlato, ma non confermano automaticamente l’efficacia o la sicurezza del secondo peptide. Anche piccole differenze nella sequenza possono alterare le proprietà molecolari e il comportamento biologico. Una difficoltà aggiuntiva derivante dalle estratture tissutali è che possono contenere molte sostanze potenzialmente attive. Gli studi sui dipeptidi associati a Thymalin dimostrano perché i singoli componenti devono essere identificati separatamente. [3] Le affermazioni cliniche devono rimanere legate all’intervento studiato finché non venga dimostrata una rilevante equivalenza.
Sono gli bioregulatori peptidici gli stessi dei peptidi ormonali?
No. Questi termini non descrivono le stesse categorie. L’ormone peptidico è definito dalla sua funzione fisiologica di segnale nel sistema endocrino o nel sistema biologico correlato. Il termine „bioregolatore” è utilizzato in modo molto più ampio per riferirsi agli effetti regolatori proposti e ai diversi preparati sperimentali o commerciali. L’indicazione di una sostanza come un ormone peptidico non implica che agisca come ormone, non è associata a un recettore ormonale specifico né corregge un deficit ormonale. L’identità molecolare e il meccanismo di azione di un dato materiale richiedono una valutazione separata.
Gli estratti tissutali sono equivalenti ai peptidi sintetici?
No. L’estratto derivato da tessuto e il peptide sintetico definito sono due interventi diversi, a meno che i dati pertinenti non dimostrino la loro comparabilità nell’ambito di un’applicazione specifica. L’estratto può contenere molti peptidi e altri componenti, mentre il peptide sintetico rappresenta una determinata sequenza molecolare. Le ricerche storiche sui peptidi della grassa differenziano questi preparati, invece di considerarli come equivalenti. [1] Pertanto, il risultato biologico o clinico ottenuto per la miscela completa non deve essere automaticamente attribuito a un singolo peptide isolato associato a questa.
Sono Epithalamin e Epitalon termini intercambiabili negli studi?
Non devono essere considerati termini intercambiabili durante la valutazione dei dati. Le segnalazioni umane relative all’Epithalamin e gli esperimenti di laboratorio relativi all’Epithalon o all’Epitalone riguardano diverse interazioni e condizioni sperimentali. [4][5] L’approssimazione della pronuncia, la terminologia storica e le differenze nella transliterazione possono rendere difficile la distinzione, soprattutto nelle pubblicazioni commerciali. Prima di trasferire i risultati da un preparato all’altro, è quindi necessario stabilire il materiale descritto nei metodi dello studio specifico.
Le sperimentazioni su cellule umane sono studi clinici condotti su esseri umani?
No. L’esame che utilizza cellule prelevate da persone rimane un esperimento di laboratorio e non un studio clinico in cui le persone trattate partecipano. Le cellule coltivate possono essere esposte direttamente a concentrazioni che non riflettono l’assorbimento, il metabolismo, la distribuzione tissutale, le interazioni immunologiche o la risposta dell’intero organismo. Nell’esperimento KE/EW sono state utilizzate cellule endoteliali umane provenienti da vene periferiche, ma questo non cambia i risultati relativi alla segnalazione infiammatoria nei risultati clinici nei pazienti. [3] Gli studi su cellule umane possono fornire dati meccanistici validi, restando comunque un livello di prove diverso da quello degli studi clinici.
L’aumento dell’attività della telomerasi dimostra un effetto anti-invecchiamento?
No. L’aumento dell’attività telomerasi nelle cellule coltivate non dimostra per sé una migliore salute, una riduzione del rischio di malattie legate all’età o un aumento della durata della vita umana. La ricerca Epithalon sulla telomerasi ha misurato le risposte di laboratorio, mentre le nuove ricerche di Epithalon hanno incluso sia cellule normali che modelli cellulari tumorali. [5][7] Nessuna di esse conferma un beneficio clinico generale nell’uomo. La biologia dei telomeri può essere importante nelle ricerche sull’invecchiamento, ma le risposte dei biomarcatori non devono essere considerate un risultato confermato per quanto riguarda la longevità senza dati adeguati da studi in esseri umani.
Sono state studiate le bioregolazioni negli esseri umani?
Sì. Vi sono segnalazioni di studi condotti su soggetti umani con determinati preparati, tra cui Thymalin e Epithalamine. [4][10] La loro esistenza è importante e dovrebbe essere presa in considerazione, tuttavia il solo conteggio delle pubblicazioni con soggetti umani non risolve i problemi legati al progetto di studio, alla sovrapposizione delle popolazioni partecipanti, ai gruppi di confronto, ai fattori perturbanti, all’osservazione e alla possibilità di riferire i risultati ad altri prodotti. Un piccolo studio comparativo a lungo termine rimane una prova relativa a un particolare preparato e alla popolazione. Pertanto, gli studi con soggetti umani richiedono una valutazione critica e non un riconoscimento automatico di essere decisivi.
Significa sempre qualche pubblicazione diversi studi clinici indipendenti?
No. Diversi studi possono riguardare gli stessi partecipanti, coorti parzialmente sovrapposte, un follow-up prolungato o risultati diversi provenienti da un unico programma di ricerca. Le relazioni pubblicate nel 2002 e nel 2003 descrivono dimensioni di coorte simili e periodi di osservazione simili negli studi sui preparati a base di gadolinio e acido gadoxetico. [4][9] Pertanto, non si dovrebbe presumere una replicazione indipendente solo perché le pubblicazioni presentano titoli o identificatori diversi nei database. Contare ciascuna pubblicazione come uno studio separato senza verificare l’omofilia nei partecipanti e nei protocolli può gonfiare artificialmente la dimensione apparente della base di prove.
La denominazione dell’organo dimostra che il peptido è diretto proprio verso questo organo?
No. La denominazione associata all’organo non dimostra una distribuzione selettiva, una specificità farmacologica, la rigenerazione di tale organo o un beneficio clinico. Può indicare un’origine tissutale, una terminologia storica, un utilizzo proposto o una commercializzazione. La dimostrazione di un reale targeting richiede dati adeguati sulla distribuzione e sull’esposizione biologicamente rilevante, nonché misure che confermino l’attività proposta e un risultato clinicamente rilevante. Finché non sarà dimostrato ciò, termini come „peptido tiroideo” o „bioregolatore prostatico” non devono essere considerati come prova di targeting tissutale.
Può la modellazione computerizzata dimostrare che il peptido regola i geni?
No. La modellazione computazionale può suggerire possibili interazioni molecolari e contribuire alla formulazione di ipotesi, ma non può dimostrare la regolazione genica nell’uomo. L’associazione prevista richiede una conferma sperimentale, seguita da ulteriori domande relative alla penetrazione nelle cellule, al livello di concentrazione, alla selettività, all’esposizione tissutale, alle conseguenze cliniche e alla segnalazione ulteriore. La modellazione computazionale utilizzata nelle ricerche KE/EW è quindi uno degli elementi di un’analisi meccanistica più ampia e non un’evidenza clinica della „correzione dei geni”. [3] I risultati dovrebbero essere proporzionati alle possibilità della metodologia utilizzata.
I preparati peptidici naturali sono automaticamente sicuri?
No. La provenienza naturale non è un elemento di sicurezza. I materiali ottenuti da tessuti possono presentare diverse composizioni e richiedono caratteristiche specifiche; inoltre, la formulazione, le contaminazioni, la via di somministrazione, l’esposizione e le caratteristiche della popolazione possono influire sul rischio. L’aspetto biologico simile alle molecole presenti naturalmente non garantisce che il prodotto somministrato esternamente si comporti in modo identico. Pertanto, la sicurezza deve essere valutata in base ai dati relativi al singolo preparato e non alle definizioni come „naturale”, „endogeno”, „derivato da tessuto” o „biologico”.
Il certificato di analisi conferma l’idoneità del prodotto per l’uso nell’uomo?
No. Il certificato di analisi fornisce i risultati di determinati test analitici. A seconda della portata, può fornire informazioni sulla identità, la purezza cromatografica, il contenuto o altri parametri qualitativi specifici. Non conferisce in sé la validità clinica, la sicurezza completa, la sterilità, la stabilità a lungo termine o l'autorizzazione normativa. La discussione della FDA sull'Epitalon evidenzia questioni che vanno oltre la semplice misurazione dell'identità o della purezza. [6] La documentazione analitica è importante, ma non può sostituire i dati qualitativi, clinici e normativi più ampi richiesti per l'uso nell'uomo.
Può il prodotto orale sostituire le prove relative al preparato somministrato per iniezione?
No. I dati non vengono automaticamente trasferiti tra le vie di somministrazione. L'esposizione dopo la somministrazione orale e per via endovenosa può differire significativamente a causa dell'assorbimento, delle barriere intestinali, del metabolismo e delle diverse modalità di distribuzione. I prodotti pronti per l'uso possono anche differire per composizione e formulazione. Pertanto, per affermare che una particolare via di somministrazione sia efficace, è necessario avere dati sull'esposizione e sul risultato clinico dichiarato. La coincidenza delle denominazioni dei singoli componenti non è sufficiente a dimostrare che un preparato orale riproduce i risultati ottenuti con un'altra via di somministrazione. Per ulteriori informazioni su queste differenze, consultare l'articolo iniezioni di peptidi e altre vie di somministrazione.
La pubblicazione di una correzione rende l’articolo scientifico inutile?
Non necessariamente. La correzione deve essere analizzata affinché l’interpretazione del test utilizzi la versione aggiornata, e non il materiale che è stato sostituito. Un nuovo articolo relativo a Epitalon ha incluso una correzione che sostituisce tre tracce, il che è importante per analizzare i risultati pertinenti. [8] Il solo fatto di pubblicare la correzione non annulla automaticamente tutti i risultati. Allo stesso tempo, la correzione delle tracce non aumenta il livello di prove. La sperimentazione cellulare corretta rimane comunque una sperimentazione cellulare e non una prova clinica.
Il fatto che non siano state segnalate lesioni conferma la sicurezza della gravidanza?
No. La sicurezza durante la gravidanza non può essere dedotta dall’assenza di effetti indesiderati segnalati negli studi che non hanno incluso un numero adeguato di donne in gravidanza o risultati adeguati relativi alla madre e al feto. Gli studi condotti su popolazioni piccole o non rappresentative possono fornire informazioni molto limitate sui complicanze della gravidanza, sullo sviluppo del feto o sui risultati nei neonati. La stessa regola vale per l’allattamento al seno e per altre popolazioni poco rappresentate. La lacuna nei dati significa incertezza e non prova di sicurezza.
Quali prove renderebbero la tesi relativa al bioregulator più convincente?
Le prove sarebbero più convincenti se il preparato caratterizzato chiaramente fosse valutato in studi ben progettati e ripetuti indipendentemente, con gruppi di controllo adeguati, con endpoint clinicamente rilevanti specificati in anticipo, un periodo sufficiente di osservazione e un monitoraggio sistematico degli effetti indesiderati. La formulazione e la via di somministrazione studiata devono essere descritte in modo dettagliato sufficiente da consentire di stabilire quale intervento ha determinato il risultato. Gli studi meccanistici possono approfondire la comprensione biologica e contribuire a spiegare i risultati clinici, ma non sostituiscono questi requisiti. La credibilità dovrebbe aumentare grazie a prove coerenti, applicabili e ripetibili, e non grazie a affermazioni generiche relative a tutta una categoria.
Sintesi
I regolatori biologici peptidici rappresentano una categoria di ricerca e commercializzazione vagamente definita, e non una singola interazione biologica standardizzata o una classe di farmaci comunemente riconosciuta.
In questo senso possono essere presenti estratti derivati da tessuti, peptidi sintetici definiti, miscele e prodotti pronti. Queste differenze sono fondamentali per interpretare i risultati poiché i risultati ottenuti per un singolo preparato non possono essere automaticamente trasferiti ad altri.
Alcuni farmaci appartenenti a questa categoria sono stati studiati in esseri umani, tra cui studi storici e a lungo termine su Thymaline e Epithalamine.
Altri argomenti spesso citati si basano principalmente su esperimenti cellulari, analisi computerizzate o altri studi meccanistici.
Entrambi i tipi di prove possono essere scientificamente rilevanti, ma rispondono a domande diverse.
Le modifiche della segnalazione infiammatoria nelle cellule non indicano un miglioramento dell'immunità nei pazienti.
L’attivazione della telomerasi e l’allungamento dei telomeri nelle cellule coltivate non indicano un aumento della durata della vita umana.
Il risultato positivo relativo all’estratto derivato dalla sostanza non conferma che un singolo peptide sintetico isolato produca lo stesso effetto.
Analogamente, la denominazione del prodotto associata a un determinato organo non dimostra che esso venga somministrato in modo selettivo a tale organo.
Una interpretazione accurata dovrebbe quindi indicare il materiale utilizzato, il modello sperimentale o la popolazione umana, il modo di somministrare il farmaco, il gruppo di confronto, il risultato misurato e la incertezza restante.
Le ricerche condotte su persone devono essere valutate in base alla qualità del progetto, al possibile sovrapporsi dei partecipanti, alla comparabilità dei dati iniziali, alla completezza delle osservazioni, al modo in cui i risultati vengono stabiliti e alla segnalazione degli eventi avversi e della replicabilità indipendente, anziché limitarsi al numero di pubblicazioni.
Le domande relative allo stato regolamentare e alla sicurezza richiedono una precisione simile.
Il termine utilizzato negli studi non è equivalente all'autorizzazione normativa; il certificato di analisi non costituisce una prova clinica e la mancanza di segnalazioni di effetti collaterali non conferma la sicurezza nelle popolazioni non adeguatamente studiate.
La regola più importante è quindi semplice:
Le prove riguardano un intervento che è stato effettivamente verificato.
Le affermazioni attuali non dovrebbero andare oltre quanto dimostrato dagli studi. La segnalazione cellulare non è una prova di benefici clinici, i risultati relativi ai telomeri non sono una prova di una vita più lunga, i dati relativi a un singolo preparato non confermano tutta la categoria e i promettenti studi meccanistici devono rimanere chiaramente separati dai risultati clinici stabiliti.
Disclaimer
Questo articolo ha esclusivamente carattere educativo e informativo. Esplica la terminologia, la classificazione dei test, i risultati dei laboratori, le relazioni sui test condotti su soggetti umani, le differenze normative e i limiti legati ai bioreattori peptidici.
Non raccomanda alcun prodotto peptidico, preparato derivato da tessuti, terapia, dose, formulazione, via di somministrazione o venditore. Non fornisce inoltre alcuna consulenza medica individuale né conferma che qualsiasi bioregulator peptidico sia adatto alla profilassi, al trattamento, all’allungamento della durata della vita, al sostegno dell’immunità, al supporto delle funzioni degli organi o ad altri utilizzi sanitari.
L'identità del prodotto, la qualità, lo status normativo e la sicurezza devono essere valutati in relazione al particolare preparato, alla formulazione, al modo di somministrazione, all'uso previsto e alla giurisdizione competente.
I risultati degli studi su colture cellulari, modelli computerizzati, preparati derivati da tessuti e studi storici con la partecipazione di esseri umani non devono essere automaticamente trasferiti ad un altro prodotto o popolazione.
Le prove scientifiche non sostituiscono la valutazione individuale effettuata da un operatore sanitario competente né i requisiti degli enti regolatori e delle istituzioni competenti.
Riferimenti
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- Linkova, N., Khavinson, V., Diatlova, A., Petukhov, M., Vladimirova, E., Sukhareva, M., & Ilina, A. (2023). L'influenza dei dipeptidi KE e EW nella composizione del farmaco Thymalin sull'espressione genica e la sintesi proteica coinvolte nella patogenesi del COVID-19. Rivista internazionale di scienze molecolari, 24(17), Articolo 13377. https://doi.org/10.3390/ijms241713377
- Khavinson, V. K. e Morozov, V. G. (2003). I peptidi della ghiandola pineale e del timo prolungano la vita umana. Neuro Endocrinology Letters, 24(3-4), 233–240. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14523363/
- Khavinson, V. K., Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Il peptide epithalon induce l’attività della telomerase e l’allungamento dei telomeri nelle cellule somatiche umane. Bollettino di Biologia Sperimentale e Medicina, 135(6), 590–592. https://doi.org/10.1023/a%3A1025493705728
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