Peptyd Semax (MEHFPGP): struktura molekularna, neuroprotekcja, dowody kliniczne i badania eksperymentalne

Semax jest syntetycznym heptapeptydem regulatorowym opracowanym na podstawie sekwencji hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Jego sekwencja aminokwasowa, Met–Glu–His–Phe–Pro–Gly–Pro (MEHFPGP), obejmuje fragment pochodzący od ACTH oraz końcowy motyw Pro–Gly–Pro. Naukowcy badali Semax pod kątem wpływu na sygnalizację neurotroficzną, uczenie się, pamięć, uszkodzenia neuronów i reakcje na stres fizjologiczny. Znaczna część tych badań pochodzi z Rosji, gdzie Semax był przedmiotem badań i zastosowań klinicznych w wybranych wskazaniach neurologicznych i okulistycznych.

Literatura naukowa opisuje szeroki zakres wyników eksperymentalnych, jednak jakość i siła dowodów są zróżnicowane. Niektóre badania obejmowały pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu, zaburzeniami krążenia mózgowego, chorobami nerwu wzrokowego lub chorobą wrzodową. Wiele innych obserwacji pochodzi wyłącznie z eksperymentów na szczurach, myszach, hodowlach komórkowych lub układach biochemicznych. Wyniki te są istotne dla zrozumienia możliwych mechanizmów działania, ale nie potwierdzają skuteczności w odpowiadających im chorobach u ludzi.

W artykule omówiono tożsamość chemiczną Semax, proponowane szlaki biologiczne, badania kliniczne, eksperymenty na zwierzętach i w laboratorium, kwestie bezpieczeństwa oraz nierozstrzygnięte pytania naukowe. Wyniki liczbowe i protokoły eksperymentalne przedstawiono zgodnie z opisami cytowanych autorów, a nie jako wskazówki dotyczące samodzielnego stosowania.

Czym jest Semax? Pochodzenie i struktura molekularna

Semax opracowano w ramach badań nad fragmentami ACTH, hormonu przysadkowego uczestniczącego w odpowiedzi organizmu na stres. Naukowcy starali się zbadać neurologiczne działania związane z krótkimi sekwencjami pochodzącymi od ACTH, niekoniecznie odtwarzając aktywność endokrynną pełnego hormonu. Z tego podejścia wywodzi się Semax, który stał się przedmiotem licznych rosyjskich badań farmakologicznych i neurologicznych.

Peptyd składa się z siedmiu aminokwasów ułożonych w następującej kolejności:

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP)

Sekwencję tę często opisuje się jako ACTH(4–7)–PGP, co odzwierciedla czteroaminokwasowy fragment pochodzący od ACTH oraz C-końcowe przedłużenie Pro–Gly–Pro. W literaturze Semax jest również określany jako analog ACTH(4–10). Nazwy te opisują jego związek z ACTH, ale nie powinny być utożsamiane z identycznymi sekwencjami.

Aminokwasy Semax są połączone wiązaniami peptydowymi i zawierają typowe grupy chemiczne związane ze szkieletem peptydowym oraz łańcuchami bocznymi. Rozpoznawanie molekularne, stabilność enzymatyczna i oddziaływania z tkankami zależą od dokładnej sekwencji oraz konformacji cząsteczki.

W pierwotnym manuskrypcie wspomniano również o podstawieniu D-proliny i dodaniu N-końcowego tripeptydu Lys–Pro–Val. Modyfikacje te nie odpowiadają jednak podanej sekwencji MEHFPGP, dlatego bez odrębnego źródła strukturalnego nie należy przedstawiać ich jako potwierdzonych cech Semax.

Dlaczego Semax wzbudził zainteresowanie naukowców?

Semax badano w kilku częściowo powiązanych obszarach aktywności biologicznej. Badania neurologiczne koncentrowały się na zachowaniach związanych z pamięcią, zadaniach uczenia się, odzyskiwaniu sprawności ruchowej po uszkodzeniu niedokrwiennym oraz szlakach uczestniczących w przeżyciu neuronów. Inne eksperymenty dotyczyły metabolizmu neuroprzekaźników, ekspresji genów zapalnych, odpowiedzi przewodu pokarmowego na stres oraz zmian aktywności komórek odpornościowych.

Zakres badanych efektów nie powinien być mylony z listą potwierdzonych korzyści klinicznych. Przykładowo zmiany metabolitów dopaminy u gryzoni nie stanowią dowodu, że Semax leczy zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Podobnie ograniczenie agregacji amyloidu w sztucznym modelu błonowym nie potwierdza skuteczności klinicznej w chorobie Alzheimera.

Badania dotyczące gojenia wrzodów lub funkcji nerwu wzrokowego również wymagają oceny w odpowiednich kontekstach klinicznych, zamiast przenoszenia ich wyników na niezwiązane schorzenia.

Proponowane mechanizmy działania Semax

Sygnalizacja dopaminowa i serotoninowa

Eremin i współpracownicy badali Semax u gryzoni i opisali zmiany aktywności zarówno układu dopaminergicznego, jak i serotoninergicznego [1].

Obserwacje obejmowały zmiany tkankowych i zewnątrzkomórkowych stężeń kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), metabolitu serotoniny, w prążkowiu. Badacze opisali również zwiększone uwalnianie dopaminy oraz powiązane zmiany zachowania ruchowego.

Wyniki te wskazują na oddziaływanie z układami neuroprzekaźników uczestniczącymi w regulacji ruchu, motywacji i zachowania. Dokładne cele molekularne oraz znaczenie tych obserwacji dla funkcji poznawczych człowieka pozostają jednak niewyjaśnione.

Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego i sygnalizacja TrkB

Kolejny ważny kierunek badań dotyczy neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), białka uczestniczącego w plastyczności neuronów, ich przeżyciu oraz funkcjonowaniu synaps.

W eksperymentach na szczurach Semax zwiększał poziom białka BDNF w hipokampie oraz fosforylację receptora TrkB, co sugerowało aktywację szlaku istotnego dla uczenia się i pamięci [16].

W odrębnym badaniu stwierdzono specyficzne wiązanie w podstawnej części przodomózgowia szczurów oraz zwiększenie poziomu BDNF w tym regionie [17].

Opisana stała dysocjacji wynosiła 2,4 ± 1,0 nM. W tych samych warunkach nie obserwowano natomiast wzrostu BDNF w móżdżku.

Różnice regionalne stanowią wartościowe obserwacje mechanistyczne. Same w sobie nie pozwalają jednak zidentyfikować w pełni zwalidowanego receptora Semax u ludzi ani udowodnić poprawy funkcji poznawczych u pacjentów.

Wskazanie w pierwotnym manuskrypcie receptora czynnika wzrostu nerwów o niskim powinowactwie jako swoistego receptora Semax nie zostało wystarczająco potwierdzone przez cytowane wyniki.

Ekspresja genów związanych z układem nerwowym, odpornościowym i naczyniowym

Badania ogniskowego niedokrwienia mózgu u szczurów sugerują, że Semax może wpływać na sieci genowe uczestniczące w odpowiedzi immunologicznej i funkcjonowaniu naczyń.

Analizy transkryptomiczne wykazały zmiany ekspresji genów kodujących chemokiny oraz związanych z procesami dotyczącymi immunoglobulin i regulacją przemieszczania komórek odpornościowych [7,8].

Inne badania opisały zmniejszenie ekspresji wybranych genów prozapalnych po niedokrwieniu [9].

Badanie proteomiczne dotyczące niedokrwienia i reperfuzji mózgu wykazało zmiany białek powiązanych ze stanem zapalnym, uszkodzeniem komórek, ochroną neuronów i procesami regeneracji [10].

Łącznie eksperymenty te wskazują, że sygnalizacja neuroimmunologiczna jest uzasadnionym kierunkiem dalszych badań.

Nie ustalają jednak, które zmiany bezpośrednio odpowiadają za odzyskiwanie funkcji ani czy podobne efekty molekularne występują u ludzi.

Dawki badawcze Semax i drogi podania

W opublikowanych badaniach Semax stosowano według bardzo różnych protokołów, zależnie od modelu zwierzęcego, populacji klinicznej i ocenianych wyników.

Materiał źródłowy opisuje podawanie donosowe i dootrzewnowe, roztwory o różnych stężeniach oraz zarówno krótkie, jak i powtarzane cykle badawcze.

Protokoły te nie są zamienne, a dawek zwierzęcych nie należy przeliczać na zalecenia dotyczące samodzielnego stosowania.

W eksperymentach behawioralnych na gryzoniach naukowcy opisywali donosowe dawki 50 i 500 μg/kg przed testami związanymi z lękiem [3].

W badaniach udaru niedokrwiennego mózgu niektóre próby kliniczne wykorzystywały dobowe ilości 6 mg, 12 mg lub 18 mg w określonych schematach badawczych [5,6].

W badaniu obejmującym pacjentów z chorobą neuronu ruchowego opisano donosowy schemat 12 mg dziennie podczas dwóch cykli badawczych [11].

W eksperymentach zwierzęcych dawki i czas podawania znacznie się różniły. Dotyczyło to badań reakcji na stres, uszkodzeń przewodu pokarmowego, niedokrwienia mózgu i zawału mięśnia sercowego [7,15,20–29,31–42].

Różnice te odzwierciedlają eksploracyjny charakter literatury.

Nie pozwalają ustalić optymalnej dawki, drogi podania, czasu stosowania ani profilu ryzyka u ludzi, szczególnie w krajach, w których Semax nie posiada odpowiedniego dopuszczenia regulacyjnego.

Semax a zachowania związane z lękiem i depresją

Efekty po ekspozycji na fluwoksaminę we wczesnym okresie życia

Glazova i współpracownicy badali szczury narażone na działanie fluwoksaminy, leku przeciwdepresyjnego, we wczesnym okresie życia [2].

Ekspozycja ta wiązała się z utrzymującymi się zmianami zachowań lękowych, wyników uczenia się i zawartości monoamin w mózgu.

Podawanie Semax osłabiało część opisanych zmian behawioralnych i przesuwało zaburzone parametry amin biogennych w kierunku wartości obserwowanych u zwierząt porównawczych.

Badanie sugeruje, że Semax może modyfikować wybrane konsekwencje neurobehawioralne w tym konkretnym modelu eksperymentalnym, ale nie potwierdza działania przeciwdepresyjnego u ludzi.

Zmiany zachowania wywołane cholecystokininą

W innym badaniu na szczurach wykorzystano tetrapeptyd cholecystokininy (CCK-4) do wywołania reakcji związanych z lękiem i depresją [3].

Semax podawano donosowo w dawkach 50 lub 500 μg/kg, 15 minut przed testami.

Autorzy opisali zmniejszenie wskaźników behawioralnych interpretowanych jako reakcje lękowe lub depresjopodobne.

Wyniki opierają się na testach zachowania zwierząt i nie powinny być utożsamiane z leczeniem rozpoznanych zaburzeń psychicznych.

Uszkodzenia układu dopaminergicznego i zachowania lękopodobne

W modelu zaburzeń dopaminergicznych wywołanych MPTP Semax ograniczał część zmian ruchowych i zachowań związanych z lękiem występujących po ekspozycji na neurotoksynę [4].

Powiązane badania również opisywały ochronne efekty behawioralne u zwierząt z uszkodzeniami wywołanymi MPTP [15].

Wyniki są zgodne z szerszymi obserwacjami dotyczącymi neuroprzekaźników, ale pozostają dowodami przedklinicznymi.

Semax w badaniach udaru niedokrwiennego mózgu

Badania kliniczne dotyczące odzyskiwania funkcji neurologicznych

W jednym z badań klinicznych oceniano Semax jako uzupełnienie rehabilitacji u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu [5].

Autorzy opisali wyższy poziom BDNF w osoczu, poprawę sprawności ruchowej i szybsze odzyskiwanie funkcji. Wyniki omawiano również w kontekście czasu rozpoczęcia rehabilitacji.

Manuskrypt opisuje dwa dziesięciodniowe cykle badawcze rozdzielone 20-dniową przerwą oraz dobową ilość Semax wynoszącą 6000 μg.

Interpretacja wymaga uwzględnienia projektu badania, zakresu rehabilitacji i dostępnych grup kontrolnych. Sam wzrost BDNF nie stanowi dowodu skuteczności klinicznej.

Wcześniejsze badanie objęło 30 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym półkuli mózgu [6].

Badacze opisali poprawę odzyskiwania funkcji neurologicznych, szczególnie ruchowych, oraz dobowe dawki badawcze 12 mg w przypadkach umiarkowanie ciężkich i 18 mg w przypadkach ciężkich, odpowiednio przez pięć i dziesięć dni.

Są to wyniki konkretnego badania klinicznego, a nie podstawa ogólnych zaleceń dotyczących leczenia udaru.

Udar mózgu jest stanem nagłym wymagającym sprawdzonej opieki medycznej.

Sygnalizacja immunologiczna po eksperymentalnym niedokrwieniu mózgu

Medvedeva i współpracownicy badali Semax oraz tripeptyd Pro–Gly–Pro (PGP) u szczurów po trwałym zamknięciu tętnicy środkowej mózgu [7].

Protokół eksperymentalny obejmował Semax w dawce 100 mg/kg oraz równomolową dawkę porównawczą PGP wynoszącą 37,5 mg/kg, podawane dootrzewnowo w określonych odstępach, począwszy od 15 minut po zabiegu.

Badacze opisali zmiany ekspresji genów związanych z odpowiedzią immunologiczną po ekspozycji na Semax.

Wysokie dawki eksperymentalne oraz bezpośrednie porównanie z PGP wskazują, że było to mechanistyczne badanie zwierzęce, a nie model dawkowania u ludzi.

Odrębna analiza obejmująca cały genom wykazała, że Semax zmieniał ekspresję genów związanych z aktywnością komórek odpornościowych i odpowiedziami naczyniowymi w niedokrwionej tkance mózgowej szczurów [8].

Kolejne badania zidentyfikowały zmniejszenie ekspresji kilku transkryptów związanych ze stanem zapalnym po niedokrwieniu mózgu [9].

Analiza ekspresji białek podczas niedokrwienia i reperfuzji również wskazywała na zmiany szlaków związanych z uszkodzeniem i naprawą tkanek [10].

Łącznie literatura sugeruje możliwość regulacji neurozapalenia po niedokrwieniu, ale dokładny udział tych zmian w efekcie terapeutycznym pozostaje nierozstrzygnięty.

Semax a choroby neuronu ruchowego

W badaniu obejmującym 27 pacjentów z chorobą neuronu ruchowego oceniano Semax w kontekście przewlekłego częściowego odnerwienia oraz parametrów jakości życia [11].

Źródło opisuje dwa dziesięciodniowe cykle donosowego podawania roztworu 1%, rozdzielone dwutygodniową przerwą, z dobową dawką badawczą wynoszącą 12 mg.

Badacze odnotowali poprawę ogólnych ocen jakości życia, szczególnie stanu emocjonalnego i motywacji. Największy opisywany efekt wystąpił dziesiątego dnia.

Badanie jest istotne, ponieważ obejmowało pacjentów, a nie model zwierzęcy.

Jednak sygnał dotyczący jakości życia w niewielkim badaniu nie dowodzi spowolnienia degeneracji neuronów ruchowych, wydłużenia przeżycia ani potwierdzonego wpływu na przebieg choroby.

Ocena tych zagadnień wymagałaby bardziej rygorystycznych badań kontrolowanych.

Semax w modelach laboratoryjnych związanych z chorobą Alzheimera

Amyloid beta i oddziaływania z miedzią

Sciacca i współpracownicy badali Semax w sztucznych układach błonowych obejmujących amyloid beta (Aβ) i jony miedzi [12].

Eksperymenty dotyczyły tworzenia agregatów Aβ związanych z miedzią oraz struktur amyloidowych.

Semax zakłócał wybrane procesy agregacji, a szczególne efekty obserwowano w warunkach obecności miedzi.

Takie badania pozwalają analizować oddziaływania między peptydami, metalami i błonami, ale nie dowodzą, że Semax zapobiega chorobie Alzheimera lub zmienia jej przebieg u pacjentów.

Przeżywalność neuronów cholinergicznych podstawnej części przodomózgowia

W innym badaniu laboratoryjnym analizowano neurony cholinergiczne podstawnej części przodomózgowia szczurów, czyli populację komórek istotną dla funkcji poznawczych i podatną na uszkodzenia w chorobie Alzheimera [13].

Semax badano w zakresie stężeń od 1 nM do 10 μM.

Autorzy opisali około 1,5–1,7-krotnie większą przeżywalność neuronów w warunkach eksperymentalnych oraz zwiększoną aktywność acetylotransferazy cholinowej.

Wyniki sugerują działania komórkowe warte dalszych badań, ale zastosowany model nie pozwala przewidywać wyników klinicznych u osób z otępieniem.

Semax w modelach zaburzeń rozwoju i uszkodzeń neurotoksycznych

Prenatalna ekspozycja na kwas walproinowy

Malyshev i współpracownicy badali młode szczury narażone prenatalnie na kwas walproinowy, czyli model eksperymentalny wykorzystywany do analizy wybranych aspektów zaburzonego neurorozwoju [14].

Donosowe podawanie Semax w dawce 0,05 mg/kg wiązało się z częściową normalizacją rozwoju psychoruchowego, zmianami zachowań depresjopodobnych, zmienioną nocycepcją i większym zainteresowaniem nowymi bodźcami społecznymi.

Są to wyniki uzyskane w modelu zwierzęcym i nie potwierdzają skuteczności leczenia autyzmu ani innych zaburzeń rozwojowych.

Uszkodzenia wywołane MPTP

W badaniach uszkodzeń dopaminergicznych wywołanych MPTP stwierdzono, że donosowy Semax w dawce 0,2 mg/kg ograniczał część zaburzeń ruchowych i zachowań związanych z lękiem [15].

Badacze omawiali modulację szlaków dopaminowych i mechanizmów neurotroficznych.

Wynik uzupełnia przedkliniczną bazę dowodów, ale nie potwierdza skuteczności w chorobie Parkinsona.

Semax, uczenie się, pamięć i funkcje poznawcze

BDNF w hipokampie i uczenie warunkowe

Dolotov i współpracownicy opisali wzrost poziomu białka BDNF oraz fosforylacji TrkB w hipokampie szczurów po ekspozycji na Semax [16].

Zmianom molekularnym towarzyszyły efekty w testach warunkowej reakcji unikania, co wspiera hipotezę o związku między sygnalizacją neurotroficzną a procesami uczenia się.

Dodatkowe badania wykazały miejsca wiązania w podstawnej części przodomózgowia oraz miejscowy wzrost BDNF [17].

Zaburzenia pamięci związane z ekspozycją na metale ciężkie

W badaniu na gryzoniach analizującym skutki ekspozycji na metale ciężkie Semax ograniczał deficyty wyników testów uczenia się i pamięci [18].

Autorzy porównywali niektóre aspekty jego aktywności ochronnej z kwasem askorbinowym i proponowali mechanizmy związane z działaniem antyoksydacyjnym.

Wynik należy interpretować w kontekście warunków ekspozycji zastosowanych w eksperymencie, a nie jako dowód skuteczności w leczeniu zatruć metalami ciężkimi u ludzi.

Eksperymentalny zawał mózgu i zachowanie pamięci

W badaniu uszkodzeń niedokrwiennych kory mózgowej opisano, że sześć kolejnych dni donosowego podawania Semax ograniczało rozległość uszkodzenia kory i poprawiało wyniki testu biernego unikania [19].

Inne modele niedokrwienia wykazały mniejsze zaburzenia neurologiczne, poprawę przeżywalności i ograniczenie objawów przypominających amnezję w określonych warunkach interwencji profilaktycznej. W jednym z badań stosowano 0,3–1,2 mg/kg dziennie [20].

Naukowcy opisywali również ograniczenie amnezji wstecznej u myszy poddanych łącznym wyzwaniom związanym ze stresem i niedokrwieniem, a przeżywalność oceniano w eksperymencie z wykorzystaniem komory wysokościowej [21].

U szczurów z uszkodzeniem kory przedczołowej wywołanym zakrzepicą sześć dni donosowego podawania Semax w dawce 250 μg/kg dziennie wiązało się z odzyskaniem sprawności w zadaniach uczenia przestrzennego [22].

W różnych modelach wyniki sugerują potencjalne działanie neuroprotekcyjne i wpływ na pamięć po uszkodzeniu eksperymentalnym, a nie potwierdzone zwiększenie zdolności poznawczych u zdrowych ludzi.

Różnice między wynikami poznawczymi a reakcjami bólowymi

W odrębnym eksperymencie porównywano podawanie dootrzewnowe i donosowe u szczurów [36].

Dootrzewnowy Semax wiązał się zarówno z efektami dotyczącymi uczenia się, jak i działaniem przeciwbólowym.

Droga donosowa wywoływała silniejszy efekt związany z uczeniem się, bez porównywalnej zmiany wrażliwości na ból.

Różnica sugeruje, że droga podania może wpływać na obserwowane wyniki w warunkach eksperymentalnych, ale nie określa odpowiedniej drogi stosowania u ludzi.

Semax a ADHD i zespół Retta: hipotezy, nie dowody kliniczne

Semax proponowano jako potencjalny przedmiot badań dotyczących ADHD i zespołu Retta, ponieważ sygnalizacja dopaminowa oraz szlaki związane z BDNF mają znaczenie dla niektórych aspektów tych zaburzeń [23].

Cytowana publikacja przedstawia hipotezę, a nie badanie kliniczne wykazujące poprawę w którejkolwiek z tych chorób.

Istnienie biologicznie prawdopodobnych mechanizmów nie potwierdza bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci lub dorosłych z tymi rozpoznaniami.

Semax a układ pokarmowy

Mikrobiota jelita grubego podczas stresu unieruchomienia

Svishcheva i współpracownicy badali mikrobiotę jelitową samców szczurów Wistar poddanych przewlekłemu stresowi unieruchomienia [24].

Stres wiązał się ze zmniejszeniem liczebności niektórych grup bakterii obligatoryjnych i wzrostem liczebności mikroorganizmów oportunistycznych.

Semax, szczególnie w opisanych dawkach 50 i 150 μg/kg, ograniczał część zmian mikrobioty.

Szerszy protokół eksperymentalny obejmował dootrzewnowe dawki 5, 50, 150 i 450 μg/kg, podawane 12–15 minut przed ekspozycją na stres.

Autorzy rozważali zarówno ośrodkowe efekty neurotropowe, jak i możliwe obwodowe mechanizmy związane z melanokortynami.

Zmiany w tkankach jelita grubego związane ze stresem

Powiązane badanie na szczurach oceniało zmiany strukturalne i funkcjonalne jelita grubego po stresie unieruchomienia [25].

Model stresowy powodował zmiany błony śluzowej, cechy zapalenia, zmiany aktywności komórek tucznych oraz podwyższony poziom kortykosteronu.

Semax wiązał się z niższym poziomem kortykosteronu i mniej nasilonymi nieprawidłowościami tkankowymi w niektórych warunkach eksperymentalnych.

Przed ekspozycją na stres badano ten sam zakres 5–450 μg/kg.

Wyniki dotyczą laboratoryjnych reakcji na stres i nie powinny być interpretowane jako dowód skuteczności Semax w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit u ludzi.

Badania kliniczne choroby wrzodowej

Ivanikov i współpracownicy opisali badanie kliniczne Semax jako dodatku do konwencjonalnego leczenia opornych na terapię wrzodów trawiennych [26].

Według manuskryptu źródłowego w 14. dniu wygojenie wrzodów stwierdzono u 89,5% pacjentów w grupie Semax, w porównaniu z 30,8% w grupie kontrolnej.

Jest to znacząca różnica liczbowa, ale jej interpretacja wymaga oceny wielkości próby, sposobu przydziału uczestników, leczenia podstawowego oraz metod potwierdzania wygojenia.

Wynik nie uzasadnia zastępowania ustalonych metod diagnostyki i leczenia choroby wrzodowej.

Eksperymentalne modele wrzodów żołądka

U szczurów narażonych na indometacynę Semax miał zachowywać przepływ krwi przez ścianę żołądka, który w przeciwnym razie zmniejszał się po działaniu czynnika wrzodotwórczego [27].

Źródło opisuje dootrzewnową dawkę 50 mg/kg w tym eksperymencie. Wartość tę należy zweryfikować z oryginalną publikacją przed ponownym wykorzystaniem, ponieważ inne badania żołądkowe w manuskrypcie podają ilości wyrażone w mikrogramach na kilogram.

W kolejnym badaniu porównywano Semax z peptydami z grupy gliprolin u szczurów z wrzodami wywołanymi kwasem octowym [28].

Naukowcy opisali szybsze gojenie wrzodów, ograniczenie miejscowego zapalenia oraz zmiany zgodne z naprawą tkanek i odbudową nabłonka.

W odrębnym eksperymencie badano uszkodzenia wywołane etanolem, stresem i kwasem octowym, opisując ochronę błony śluzowej lub poprawę gojenia po ekspozycji na Semax [29].

W tym badaniu stosowano 50 μg/kg dootrzewnowo i porównywano część wyników z Pro–Gly–Pro.

Łącznie obserwacje sugerują wpływ na reakcje związane z uszkodzeniem żołądka w określonych modelach, ale nie potwierdzają ogólnego wskazania przeciwwrzodowego.

Semax w badaniach niewydolności krążenia mózgowego

W badaniu klinicznym obejmującym 187 pacjentów z niewydolnością krążenia mózgowego oceniano tolerancję i opisywane wyniki neurologiczne po zastosowaniu Semax [30].

Badacze przedstawili poprawę kliniczną, pozorną stabilizację objawów oraz niewielką zgłaszaną częstość działań niepożądanych, również u starszych pacjentów.

Materiał źródłowy przypisuje interwencji także zmniejszenie ryzyka udaru i przemijającego ataku niedokrwiennego.

Twierdzenia dotyczące zapobiegania takim zdarzeniom wymagają jednak szczególnie mocnych dowodów z badań kontrolowanych i nie powinny być uznawane za potwierdzone wyłącznie na podstawie tego podsumowania.

Semax a zawał mięśnia sercowego: dowody zwierzęce

Wczesne zmiany strukturalne po zamknięciu tętnicy wieńcowej

W szczurzym modelu ostrego zawału mięśnia sercowego badano wpływ Semax na ultrastrukturę kardiomiocytów i stężenie azotanów we krwi [31].

Źródło opisuje podawanie dootrzewnowe 150 μg/kg po 15 minutach i dwóch godzinach od zamknięcia tętnicy wieńcowej.

Badacze odnotowali mniej nasilone uszkodzenia strukturalne związane z niedokrwieniem oraz zmiany stężenia azotanów w osoczu.

Nie wykazano jednak jednoznacznej poprawy mierzonej funkcji serca.

Przebudowa komór po zawale

W powiązanym eksperymencie obserwowano szczury po zamknięciu tętnicy wieńcowej i oceniano późniejsze zmiany w tkance serca [32].

Semax podawano dwukrotnie pierwszego dnia, a następnie raz dziennie przez sześć kolejnych dni. Opisana dawka ponownie wynosiła 150 μg/kg.

W 28-dniowym okresie obserwacji naukowcy opisali częściowe ograniczenie wzrostu ciśnienia końcoworozkurczowego lewej komory oraz mniej nasiloną hipertrofię kardiomiocytów i przebudowę struktur subkomórkowych.

Wyniki wskazują na możliwy wpływ na przebudowę serca po zawale u szczurów, ale nie stanowią dowodu skuteczności w leczeniu niewydolności serca.

Unerwienie współczulne i reaktywność naczyń

W kolejnym badaniu oceniano zakończenia nerwów współczulnych i odpowiedź naczyń po eksperymentalnym zawale mięśnia sercowego [33].

Semax wiązał się z mniejszą gęstością unerwienia współczulnego i zmienionymi reakcjami związanymi z receptorami alfa-adrenergicznymi w tętnicy ogonowej szczura.

Rozszerza to zakres badań mechanistycznych poza kardiomiocyty na adaptację autonomiczną i naczyniową.

Znaczenie tych wyników dla układu sercowo-naczyniowego człowieka pozostaje niepewne.

Semax w badaniach nerwu wzrokowego i jaskry

Choroby nerwu wzrokowego

W jednym z badań okulistycznych porównywano trzy grupy: pacjentów otrzymujących Semax w postaci kropli donosowych, pacjentów poddawanych elektroforezie endonasalnej z Semax oraz grupę kontrolną [34].

Autorzy opisali poprawę parametrów obejmujących ostrość wzroku, zakres pola widzenia, przewodnictwo nerwu wzrokowego, wrażliwość elektryczną i widzenie barw.

Wyniki należy oceniać w kontekście konkretnych chorób nerwu wzrokowego objętych badaniem oraz jakości metodologicznej porównania klinicznego.

Neuropatia jaskrowa nerwu wzrokowego

W odrębnym badaniu analizowano Semax u pacjentów z neuropatią jaskrową nerwu wzrokowego, u których ciśnienie wewnątrzgałkowe zostało znormalizowane [35].

Autorzy opisali korzystniejsze wyniki, gdy Semax włączano do podejścia neuroprotekcyjnego, w porównaniu z zastosowanym schematem kontrolnym.

Nie potwierdza to, że Semax może zastępować leczenie jaskry oparte na dowodach, w tym kontrolę ciśnienia wewnątrzgałkowego i monitorowanie okulistyczne.

Semax a eksperymentalna wrażliwość na ból

Ivanova i współpracownicy porównywali ACTH(4–10) z Semax w zwierzęcych modelach bólu [37].

ACTH(4–10) wykazywał działanie przeciwbólowe przy dawce 0,5 mg/kg, podczas gdy mniejsze badane ilości nie były skuteczne.

Semax powodował zależne od dawki zmniejszenie wrażliwości na ból w opisanych modelach, w zakresie 0,015–0,500 mg/kg.

Badacze uznali modyfikację C-końcową Pro–Gly–Pro za istotną dla odmiennych profili aktywności.

Odrębne badanie porównujące drogi podania wykazało działanie przeciwbólowe po podaniu dootrzewnowym, ale nie donosowym [36].

Podkreśla to konieczność rozróżniania warunków eksperymentalnych zamiast uogólniania wyników.

Semax a dobowe wzorce aktywności

W badaniu na szczurach analizowano rytmy aktywności ruchowej po ekspozycji na Semax [38].

Naukowcy opisali zmiany amplitudy rytmu, czasu szczytowej aktywności (akrofazy), charakterystyki widmowej oraz zintegrowanego parametru chronobiologicznego.

Zasugerowali, że Semax może wpływać na synchronizację rytmów i powiązaną regulację fizjologiczną.

Obserwacje te nie potwierdzają korzyści klinicznych w leczeniu bezsenności ani zaburzeń rytmu dobowego.

Semax a odpowiedzi immunologiczne na stres

Modele stresu społecznego

Samotrueva i współpracownicy badali zmiany odpornościowe w zwierzęcym modelu stresu społecznego [39].

Opisywane wyniki obejmowały zmiany komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej oraz aktywności fagocytarnej neutrofili.

Semax ograniczał wybrane zaburzenia związane ze stresem, co skłoniło autorów do omówienia możliwej aktywności immunomodulacyjnej.

Wyników tych nie można traktować jako dowodu, że Semax ogólnie wzmacnia odporność u ludzi.

Tkanka śledziony podczas regeneracji po stresie

W innym badaniu na szczurach oceniano struktury limfoidalne śledziony po ekspozycji na stres [40].

Semax wiązał się z ograniczeniem proliferacji makrofagów i mniejszą liczbą destrukcyjnych zmian tkankowych podczas regeneracji w niektórych grupach eksperymentalnych.

Obserwacje sugerują wpływ na odpowiedzi narządów odpornościowych w laboratoryjnych warunkach stresowych, ale ich znaczenie kliniczne pozostaje nieznane.

Semax w eksperymentalnym ostrym zapaleniu trzustki

W szczurzym modelu ostrego zapalenia trzustki Semax porównywano z innymi interwencjami farmakologicznymi [41].

Badacze opisali zmniejszenie śmiertelności zwierząt, podwyższonej aktywności enzymów trawiennych i markerów peroksydacji lipidów, a także poprawę mikrokrążenia i naprawy tkanek.

Porównania wskazywały na korzystne wyniki w warunkach eksperymentu, ale nie stanowią dowodu skuteczności w zapaleniu trzustki u ludzi.

W drugim badaniu oceniano ultrastrukturę trzustki po eksperymentalnym ostrym zapaleniu [42].

Źródło opisuje podawanie przez przewód trzustkowy w dawce 0,1 mg/kg oraz ograniczenie martwicy komórek pęcherzykowych i ropnego zapalenia, przy zachowaniu większej ilości tkanki trzustkowej.

Sformułowania pierwotnego manuskryptu dotyczące stwardnienia i zaniku tkanek są wewnętrznie niejednoznaczne. Przed przypisaniem tym wynikom interpretacji ochronnej lub szkodliwej należy sprawdzić oryginalne badanie.

Bezpieczeństwo, działania niepożądane i kwestie regulacyjne

W manuskrypcie źródłowym wymieniono ból głowy, nudności, podrażnienie nosa, lęk, bezsenność i możliwe reakcje alergiczne jako działania niepożądane lub potencjalne zagrożenia.

Nie przedstawiono jednak wiarygodnych oszacowań częstości występowania ani odpowiednio kontrolowanych danych porównawczych dotyczących każdego z tych zdarzeń.

Dlatego określanie ich jako jednoznacznie częstych lub rzadkich we wszystkich formulacjach i populacjach byłoby mylące.

Semax ma historię badań i zastosowań klinicznych w Rosji, ale status regulacyjny i dopuszczone wskazania różnią się między krajami.

Nie jest zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA).

Twierdzenia dotyczące dopuszczenia we wszystkich wskazaniach wymienianych w materiałach promocyjnych powinny być sprawdzane na podstawie aktualnej oficjalnej dokumentacji produktu w odpowiednim kraju.

Opublikowane badania pozostawiają również ważne pytania dotyczące bezpieczeństwa, szczególnie w zakresie długoterminowej ekspozycji, interakcji z innymi lekami, stosowania w ciąży, populacji pediatrycznych oraz stosowania poza badanymi warunkami klinicznymi.

Dostępność substancji jako odczynnika badawczego nie potwierdza jakości farmaceutycznej, bezpieczeństwa ani dopuszczenia do stosowania u ludzi.

Jak silne są dowody naukowe dotyczące Semax?

Przedstawioną literaturę można podzielić na trzy główne kategorie.

Pierwsza obejmuje niewielkie lub publikowane regionalnie badania kliniczne dotyczące odzyskiwania funkcji po udarze, niewydolności krążenia mózgowego, chorób neuronu ruchowego, wrzodów trawiennych i zaburzeń nerwu wzrokowego.

Wyniki zasługują na uwagę, ale wymagają dokładnej oceny projektu badań, grup kontrolnych, punktów końcowych i niezależnego powtórzenia.

Druga kategoria obejmuje liczniejszy zbiór badań zwierzęcych dokumentujących zmiany zachowania, uszkodzeń neuronów, adaptacji sercowo-naczyniowej, odpowiedzi przewodu pokarmowego na stres oraz markerów immunologicznych.

Modele zwierzęce pozwalają badać procesy biologiczne w sposób, który często nie jest możliwy u ludzi, ale wyniki nie przekładają się automatycznie na korzyści kliniczne.

Trzecia kategoria obejmuje badania komórkowe i biochemiczne analizujące sygnalizację BDNF/TrkB, przeżywalność neuronów cholinergicznych oraz oddziaływania z amyloidem beta.

Są to obserwacje mechanistyczne, które mogą stanowić podstawę przyszłych hipotez badawczych, a nie dowody skutecznego leczenia choroby Alzheimera, ADHD, choroby Parkinsona czy innych złożonych schorzeń neurologicznych.

概要

Semax jest syntetycznym heptapeptydem związanym strukturalnie z ACTH, posiadającym rozbudowaną literaturę eksperymentalną i bardziej ograniczony zbiór badań klinicznych u ludzi.

Badania obejmowały sygnalizację neuroprzekaźników, szlaki związane z BDNF, ekspresję genów zapalnych, zachowania dotyczące pamięci oraz odpowiedzi tkanek na niedokrwienie lub stres.

W badaniach z udziałem pacjentów opisywano wybrane korzystne wyniki w obszarach neurologii, gastroenterologii i okulistyki. Wiele innych proponowanych zastosowań pozostaje jednak opartych na obserwacjach zwierzęcych lub laboratoryjnych.

Najbardziej uzasadniona interpretacja wskazuje, że Semax jest biologicznie aktywnym związkiem badawczym o kilku prawdopodobnych mechanizmach działania i licznych nierozstrzygniętych pytaniach klinicznych.

Potrzebne są lepiej kontrolowane, niezależnie powtarzane badania u ludzi, aby ustalić, które z opisywanych efektów mają znaczenie kliniczne, jak długo się utrzymują i jakie ograniczenia bezpieczeństwa należy uwzględnić.

Do tego czasu wyników mechanistycznych i eksperymentalnych protokołów podawania nie należy przedstawiać jako ustalonych zaleceń medycznych.

Uwaga edukacyjna: Artykuł podsumowuje opublikowane wyniki badań i nie stanowi porady medycznej. Dawki eksperymentalne przytoczono wyłącznie w celu opisania metod badawczych.

参考文献

1. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005).Semaxは、向精神作用を持つACTH(4-10)アナログであり、げっ歯類のドーパミン作動性およびセロトニン作動性の脳システムを活性化する。Neurochemical research, 30(12), 1493-1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16362768/
2. Glazova, N. Y., Manchenko, D. M., Volodina, M. A., Merchieva, S. A., Andreeva, L. A., Kudrin, V. S., Myasoedov, N. F., & Levitskaya, N. G. (2021).合成ACTH(4-10)アナログであるSemaxは、白色ラットにおける早期のフルボキサミン曝露後の行動および神経化学的変化を抑制する。Neuropeptides, 86, 102114. https://doi.org/10.1016/j.npep.2020.102114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33418449/
3. Levitskaia, N. G., Vilenskiĭ, D. A., Sebentsova, E. A., Anreeva, L. A., Kamenskiĭ, A., & Miasoedov, N. F. (2010).Izvestiia Akademii nauk.Seriia biologicheskaia, (2), 231-237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20387390/
4. Levitskaia, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. I.u, Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2002).Neĭroprotektornye effekty semaksa na fone MFTP-vyzvannykh narusheniĭ dofaminergicheskoĭ sistemy mozga [MPTP誘発脳ドーパミンシステム障害におけるセマックスの神経保護効果].Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 88(11), 1369-1377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12587264/
5. Gusev, E. I., Martynov, M. Y., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018).Éffektivnost' semaksa pri lechenii bol'nykh na raznykh stadiiakh ishemicheskogo insul'ta [The efficacy of semax in the tretament of patients at different stages of ischemic stroke].Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3. Vyp. 2), 61-68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29798983/
6. Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat'ko, V. N., Zhuravleva, E. I.u., & Vanichkin, A. V. (1997).(1997).Effektivnost' semaksa v ostrome periode polusharnogo ishemicheskogo insul'ta (klinicheskoe i élektrofiziologicheskoe issledovanie) [Effectiveness of semax in acute period of hemispheric ischemic stroke (a clinical and electrophysiological study)].Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 97(6), 26-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11517472/
7. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V.(2017).ACTH(4-7)のアナログであるSemaxは、ラットの虚血性脳損傷時の免疫応答遺伝子の発現を制御する。Molecular genetics and genomics : MGG, 292(3), 635-653. https://doi.org/10.1007/s00438-017-1297-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28255762/
8. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Limborska, S. A., Skvortsova, V. I., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V....(2014).The peptide semax affects expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis.BMC genomics, 15, 228. https://doi.org/10.1186/1471-2164-15-228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661604/
9. Dergunova, L. V.、Dmitrieva, V. G.、Filippenkov, I. B.、Stavchansky, V. V.、Denisova, A. E.、Yuzhakov, V. V.、Sevan'kaeva, L. E.、Valieva, L. V.、Sudarkina, O. Y.、Gubsky, L. V.、Myasoedov, N. F.、& Limborska, S. A.(2021).Molekuliarnaia biologiia, 55(3), 402-411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34097675/
10. Sudarkina, O. Y., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V....(2021).脳虚血再灌流モデルラットにおけるACTH(4-7)PGPペプチド（Semax）の保護効果を確認する脳内タンパク質発現プロファイル。International journal of molecular sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201112/
11. Serdiuk, A. V., Levitskiĭ, G. N., Miasoedov, N. F., & Skvortsova, V. I. (2007).Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 107(4), 29-39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18379501/
12. Sciacca, M. F. M., Naletova, I., Giuffrida, M. L., & Attanasio, F. (2022).合成調節ペプチドであるSemaxは、人工膜モデルにおける銅誘導性アベータ凝集とアミロイド形成に影響を及ぼす。ACS chemical neuroscience, 13(4), 486-496. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00707 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35080861/
13. Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Zolotarev, Y.A., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Leacher, L., Black, I. B., & Dreyfus, C. F. (2008).ラット前脳基底部コリン作動性ニューロンに対する行動活性型ACTH（4-10）アナログ-Semaxの効果。Restorative neurology and neuroscience, 26(1), 35-43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18431004/
14. Malyshev, A. V., Razumkina, E. V., Dubynin, V. A., & Myasoedov, N. F. (2013).Semax corrects brain dysfunction caused by prenatal introduction of valproic acid.Doklady biological sciences : proceedings of the Academy of Sciences of the USSR, Biological sciences sections, 450, 126-129. https://doi.org/10.1134/S0012496613030046 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23821048/
15. Levitskaya, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2004).脳ドパミン作動性システムのMPTP誘発病変条件下におけるセマックスの神経保護効果。Neuroscience and behavioral physiology, 34(4), 399-405. https://doi.org/10.1023/b:neab.0000018752.59465.28 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15341218/
16. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A., Grivennikov, I. A., My、Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006).認知作用を持つACTH(4-10)のアナログであるSemaxは、ラットの海馬におけるBDNFとtrkBの発現を制御する。Brain research, 1117(1), 54-60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996037/
17. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Y. A., Kamensky, A., Grivennikov, I. A., & Myasoedov, N. F. (2006).A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006).アドレナリンコルチコトロピン（4-10）のアナログであるSemaxは、ラット前脳基底部において特異的に結合し、脳由来神経栄養因子タンパク質のレベルを増加させる。Journal of neurochemistry, 97 Suppl 1, 82-86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16635254/
18. Inozemtsev, A. N., Bokieva, S. B., Karpukhina, O. V., Gumargalieva, K. Z., Kamensky, A. A., & Myasoedov, N. F. (2016).セマックスは重金属による学習・記憶阻害を防ぐ。Doklady biological sciences : proceedings of the Academy of Sciences of the USSR, Biological sciences sections, 468(1), 112-114. https://doi.org/10.1134/S0012496616030066 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411820/
19. Romanova, G. A., Silachev, D. N., Shakova, F. M., Kvashennikova, Y. N., Viktorov, I. V., Shram, S. I. & Myasoedov, N. F. (2006).N., Viktorov, I. V., Shram, S. I., & Myasoedov, N. F. (2006).大脳皮質の実験的虚血性梗塞におけるセマックスの神経保護作用と抗アムネシウム作用。Bulletin of experimental biology and medicine, 142(6), 663-666. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0445-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17603664/
20. Iasnetsov, V. V., & Voronina, T. A. (2009).Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 72(1), 68-70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19334516/
21. Iasnetsov, V. V., & Ivanov, I.uV.(2004).Farmacologicheskaia korrektsiia mnesticheskikh rasstroĭstv, vyzvannykh kompleksnym ékstremal'nym vozdeĭstiem u mysheĭ s pereviazannym oshchimi sonnymi arteriiami [総頸動脈を両側結紮したマウスにおける複合極限作用による記憶障害の薬理学的補正].Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 67(5), 3-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15559625/
22. Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009).前頭前野虚血病変ラットにおける空間記憶の形成；ACTH(4-7)の合成アナログの効果。神経科学と行動生理学, 39(8), 749-756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19779827/
23. Tsai S. J. (2007).アドレナリンコルチコトロピン（4-10）のアナログであるセマックスは、注意欠陥多動性障害とレット症候群の治療薬の可能性がある。医学的仮説, 68(5), 1144-1146. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.07.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996699/
24. Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Y., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020).拘束ストレス条件下でACTH(4-7)-PGPペプチド（Semax）を投与したラットの大腸微生物叢の組成。Bulletin of experimental biology and medicine, 169(3), 357-360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737723/
25. Svishcheva, M. V., Mishina, Y.S., Medvedeva, O. A., Bobyntsev, I. I., Mukhina, A. Y., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2021).拘束ストレスおよびペプチドACTH(4-7)-PGP(Semax)投与下におけるラットの大腸形態機能状態。実験生物学・医学紀要, 170(3), 384-388. https://doi.org/10.1007/s10517-021-05072-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33459919/
26. Ivanikov, I. O., Brekhova, M. E., Samonina, G. E., Myasoedov, N. F., & Ashmarin, I. P. (2002).セマックスペプチドによる消化性潰瘍の治療。Bulletin of experimental biology and medicine, 134(1), 73-74. https://doi.org/10.1023/a:1020621124776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459874/
27. Zhuikova, S. E., Sergeev, V. I., Samonina, G. E., & Myasoedov, N. F. (2002).ラットのインドメタシン誘発潰瘍形成に対するセマックスの効果の基礎にある可能性のあるメカニズム。Bulletin of experimental biology and medicine, 133(6), 577-579. https://doi.org/10.1023/a:1020285909696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12447470/
28. Zhuĭkova, S. E., Badmaeva, K. E., Samonina, G. E., & Plesskaia, L. G. (2003).Semaks i nekotorye gliprolinovye peptidy uskoriaiut zazhivlenie atsetatnykh iazv u krys [Semax and some glyproline peptides accelerate the healing of acetic ulcers in rats].Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia = Experimental & clinical gastroenterology, (4), 88-117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14653248/
29. Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000).アルビノラットの胃粘膜のホメオスタシスに対するセマックスの効果。Bulletin of experimental biology and medicine, 130(9), 871-873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11177268/
30. Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., & Chukanova, E. I. (2005).Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 105(2), 35-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15792140/
31. Golubeva, A. V., Gavrilova, S. A., Lipina, T. V., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andreeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006).Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(6), 732-745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16967870/
32. Gavrilova, S. A., Golubeva, A. V., Lipina, T. V., Fominykh, E. S., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andrejeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006).Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(11), 1305-1321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17385423/
33. Gorbacheva, A. M., Berdalin, A. B., Stulova, A. N., Nikogosova, A. D., Lin, M. D., Buravkov, S. V., Gavrilova, S. A., & Koshelev, V. B. (2016).実験的心筋梗塞におけるラット尾動脈の交感神経支配の変化。Effect of Semax Peptide.Bulletin of experimental biology and medicine, 161(4), 476-480. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3442-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27591879/
34. Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000).Opredelenie of terapevticheskoĭ éffektivnosti novogo otechestvennogo preparata "Semaks" pri zabolevaniiakh zritel'nogo nerva [Evaluation of therapeutic effect of new Russian drug semax in optic nerve disease].Vestnik oftalmologii, 116(1), 15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10741256/
35. Kurysheva, N. I., Shpak, A. A., Ioĭleva, E. E., Galanter, L. I., Nagornova, N. D., Shubina, N. I.u., & Shlyshalova, N. (2001).「Semaks v lechenii glaukomatoznoĭ opticheskoĭ nei-ropatii u bol'nykh s normalizovannym of otal'motonusom [眼精疲労の正常化した患者における緑内障性視神経症の治療におけるセマックス].Vestnik oftalmologii, 117(4), 5-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11569188/
36. Manchenko, D. M., Glazova, N. I.u, Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010).Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014-1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21268834/
37. Ivanova, D. M., Levitskaya, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2007).ACTH4-10フラグメントとその類似体semaxの鎮痛力の比較研究。Bulletin of experimental biology and medicine, 143(1), 5-8. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0002-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18018999/
38. Arushanian, E. B., & Popov, A. V..(2008).Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(2), 14-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488900/
39. Samotrueva, M. A.、Yasenyavskaya, A. L.、Murtalieva, V. K.、Bashkina, O. A.、Myasoedov, N. F.、Andreeva, L. A.、& Karaulov, A. V.(2019).社会的」ストレスモデルにおける免疫反応のモジュレーターとしてのセマックスの応用の実験的立証。Bulletin of experimental biology and medicine, 166(6), 754-758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31028579/
40. Bakhmet, A. A., & Koplik, E. V..(2012).行動活性の異なるラットにおけるストレス後の脾臓リンパ構造の回復過程におけるセマックスの抗ストレス効果。Bulletin of experimental biology and medicine, 153(5), 661-663. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1792-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23113251/
41. Ivanov, I.uV., & Iasnetsov, V. V. (2000).(2000).Vliianie semaksa i meksidola na techenie ostrogo pankreatita u krys [The effect of semax and mexidol on the course of acute pancreatitis in rats].Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(1), 41-44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10763109/
42. イワノフ I.uV.(2000).Ul'trastrukturnye izmeneneniia v podzheludochnoĭ zheleze krys s ostrym pankreatitom posle vvedeniia semaksa [セマックス投与後の急性膵炎ラットの膵臓における超微細構造変化].Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(6), 37-38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11202510/