Peptid Semax (MEHFPGP): molekulárna štruktúra, neuroprotekcia, klinické dôkazy a experimentálne štúdie

Semax je syntetický regulačný heptapeptid vyvinutý na základe sekvencie hormónu adrenokortikotropného hormónu (ACTH). Jeho aminokyselinová sekvencia, Met–Glu–His–Phe–Pro–Gly–Pro (MEHFPGP), zahŕňa fragment pochádzajúci z ACTH a koncový motív Pro–Gly–Pro. Vedaši skúmali Semax z hľadiska jeho vplyvu na neurotrofickú signalizáciu, učenie sa, pamäť, poškodenie neurónov a reakcie na fyziologický stres. Veľká časť týchto štúdií pochádza z Ruska, kde bol Semax predmetom výskumu a klinického použitia v rámci vybraných neurologických a okulárnych indikácií.

Veda o literatúre opisuje široký rozsah výsledkov experimentov, avšak kvalita a silu dôkazov sú rôznorodé. Niektoré štúdie zahŕňali pacientov s ischemickou mozgovou príhodou, poruchami krvného obehu v mozgu, ochoreniami zrakového nervu alebo zápalovou chorobou. Mnohé ďalšie pozorovanie pochádza výhradne z experimentov na potkanoch, myšoch, bunkových kultúrach alebo biochemických systémoch. Tieto výsledky sú dôležité pre pochopenie možných mechanizmov účinku, ale nepotvrdzujú účinnosť pri liečbe príslušných ochorení u ľudí.

V článku sa zohľadnila chemická identita Semaxu, navrhované biologické dráhy, klinické štúdie, pokusy na zvieratách a v laboratóriu, otázky bezpečnosti a nevyriešené vedecké otázky. Výsledky numerické a experimentálne protokoly boli uvedené v súlade s opismi citovaných autorov a nie ako návody na samostatné použitie.

Čo je Semax? Pochod a molekulárna štruktúra

Semax bol vyvinutý v rámci výskumu fragmentov ACTH, hormónu hypofýzy, ktorý sa podieľa na reakcii organizmu na stres. Vedci sa snažili preskúmať neurologické účinky spojené s krátkymi sekvenciami pochádzajúcimi z ACTH, pričom neopakovali endokrinnú aktivitu plného hormónu. Z tohto prístupu pochádza Semax, ktorý sa stal predmetom mnohých ruských farmakologických a neurologických výskumov.

Peptid sa skladá zo siedmich aminokyselín usporiadaných v tomto poradí:

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP)

Túto sekvenciu často opisujú ako ACTH(4–7)–PGP, čo odráža štvoraminokyselinový fragment pochádzajúci z ACTH a C-koncový predĺženie Pro–Gly–Pro. V literatúre sa Semax tiež označuje ako analog ACTH(4–10). Tieto názvy opisujú jeho väzbu s ACTH, ale nemali by byť považované za rovnaké sekvencie.

Aminokyseliny Semax sú spojené peptidovými väzbami a obsahujú typické chemické skupiny spojené s peptidovým skeletom a bočnými reťazcami. Molekulárna identifikácia, enzymatická stabilita a interakcia s tkanivami závisia od presnej sekvencie a konformácie molekuly.

V pôvodnom rukopise sa tiež uviedlo pridanie D-proliny a N-koncového tripeptidu Lys–Pro–Val. Tieto modifikácie však neodpovedajú uvedenej sekvencii MEHFPGP, a preto bez samostatného štrukturálneho zdroja ich nemožno považovať za potvrdené znaky Semaxu.

Prečo Semax vzbudil záujem vedcov?

Semax bol skúmaný v niekoľkých čiastočne prepojených oblastiach biologickej aktivity. Neurológické štúdie sa sústredili na správanie spojené s pamäťou, úlohami učenia sa, obnovou motorických schopností po cerebrovaskulárnom poškodení a na dráhoch účasti na prežití neurónov. Iné experimenty sa týkali metabolizmu neuroprzekažov, expresie zápalových génov, reakcie gastrointestinálneho traktu na stres a zmien aktivity imunitných buniek.

Rozsah skúmaných účinkov by sa nemal zamieňať s zoznamom potvrdených klinických výhod. Napríklad zmeny metabolitov dopamínu u potkanov nepreukazujú, že Semax lieči poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Podobne obmedzenie agregácie amilódu v umelom membránovom modeli tiež nepotvrdzuje klinickú účinnosť pri Alzheimerovej chorobe.

Výskumy týkajúce sa hojenia vredov alebo funkcie zrakového nervu tiež vyžadujú hodnotenie v príslušných klinických kontextoch, namiesto toho, aby sa ich výsledky prenášali na iné choroby.

Navrhované mechanizmy účinku Semaxu

Dopamínová a serotonínová signalizácia

Eremin a jeho spolupracovníci skúmali Semax u potkanov a opísali zmeny v aktivite tak dopaminergického, ako aj serotoninergného systému [1].

Pozorovanie zahŕňalo zmeny v tkanivových a extracelulárnych koncentráciách kyseliny 5-hydroxyindolooctovej (5-HIAA), metabolitu serotonínu, v cievnej sústave. Výskumníci tiež opísali zvýšené uvoľňovanie dopamínu a súvisiace zmeny pohybového správania.

Tieto výsledky poukazujú na účinky na neuroprzekažovacie systémy zapojené do regulácie pohybu, motivácie a správania. Presné molekulárne ciele a význam týchto pozorovaní pre kognitívne funkcie človeka však zostávajú neobjasnené.

Neurotrofický faktor s mozgovým pôvodom a signalizácia TrkB

Ďalším dôležitým smerom výskumu je neurotrofický faktor mozgového pôvodu (BDNF), proteínu, ktorý sa podieľa na plnosťi neurónov, ich prežití a funkcii synapsií.

V pokusoch na potkanoch Semax zvýšil hladinu bielkoviny BDNF v hipokampu a fosforylaciu receptora TrkB, čo naznačovalo aktiváciu cesty dôležitej pre učenie a pamäť [16].

V samostatnom výskume sa zistilo špecifické viazanie v základnej časti predného mozgového kôra u potkanov a zvýšenie hladiny BDNF v tomto regióne [17].

Opísaná stála disociácia predstavovala 2,4 ± 1,0 nM. V tých istých podmienkach však nebol pozorovaný nárast BDNF v mozgu.

Regionálne rozdiely predstavujú cenné mechanistické pozorovanie. Samy o sebe však neumožňujú úplne identifikovať validovaný receptor Semaxu u ľudí ani preukázať zlepšenie kognitívnych funkcií u pacientov.

Uvedenie v pôvodnom rukopise receptora nízkoafinitného neurotropného faktora ako vlastného receptora Semaxu nebolo dostatočne potvrdené citovanými výsledkami.

Výraz genetických génov súvisiacich s nervovým, imunitným a cievnym systémom

Výskum o lokálnej nedostatočnosti mozgu u potkanov naznačuje, že Semax môže ovplyvňovať genové siete, ktoré sú zapojené do imunitnej odpovede a funkcie ciev.

Transkripčné analýzy ukázali zmeny v expresii génov kódujúcich chemokiny a súvisiace s procesmi týkajúcimi sa imunoglobulínov a reguláciou pohybu imunitných buniek [7,8].

Iné štúdie opisali zníženie expresie vybraných prozapalových génov po poškodení krvného obehu [9].

Proteomický výskum týkajúci sa nedostatku krvi a reperfúzie mozgu ukázal zmeny bielkovín spojených s zápalom, poškodením buniek, ochranou neurónov a procesmi regenerácie [10].

Celkovo tieto experimenty ukazujú, že neuroimunologická signalizácia je oprávneným smerom ďalších výskumov.

Nie však určujú, ktoré zmeny sú priamo zodpovedné za obnovenie funkcií ani či podobné molekulárne účinky existujú u ľudí.

Štúdia dávok Semaxu a spôsoby podania

V publikovaných štúdiách sa Semax používal podľa veľmi odlišných protokolov v závislosti od zvieracieho modelu, klinickej populácie a hodnotených výsledkov.

Príslušný vedecký materiál opisuje podávanie intravenózne a subkutánne, roztoky s rôznymi koncentráciami a taktiež krátke aj opakované štúdie.

Tieto protokoly nie sú zameniteľné a dávky zvierat sa nesmú prepočítavať na odporúčania týkajúce sa samostatného použitia.

V behaviorálnych experimentoch na potkanech vedci opisovali referenčné dávky 50 a 500 μg/kg pred testami súvisiacimi s úzkosťou [3].

V štúdiách cerebrovaskulárneho záchvatu niektoré klinické pokusy používali denné dávky 6 mg, 12 mg alebo 18 mg v konkrétnych štúdiových schémach [5,6].

V štúdii zahŕňajúcej pacientov s motorickým neuronovým ochorením bol opísaný referenčný režim 12 mg denne počas dvoch štúdiových cyklov [11].

V zvieracích pokusoch sa dávky a čas podávania výrazne líšili. Platilo to pre štúdie o reakciách na stres, poškodeniach gastrointestinálneho traktu, cerebrovaskulárnej nedostatočnosti a srdcovom infarkte [7,15,20–29,31–42].

Tieto rozdiely odrážajú prieskumný charakter literatúry.

Neposkytujú informácie o optimálnej dávke, vhodnom spôsobe podania, trvaní liečby ani rizikovom profile u ľudí, najmä v krajinách, v ktorých Semax nemá príslušné regulačné povolenie.

Semax a správanie spojené s úzkosťou a depresiou

Efekty po expozícii fluoksomianu v ranom veku života

Glazova a jej kolegovia skúmali potkany vystavené účinkom fluwoksamínu, antidepresívneho lieku, v ranom veku života [2].

Táto expozícia bola spojená s pretrvávajúcimi zmenami úzkostných správaní, výsledkami učenia a obsahom monoamínov v mozgu.

Podávanie Semaxu oslabovalo niektoré z popísaných behaviorálnych zmien a posúvalo narušené aminokyselinné parametre smerom k hodnotám pozorovaným u porovnávacích zvierat.

Výskum naznačuje, že Semax môže ovplyvňovať vybrané neurobehaviorálne účinky v tomto konkrétnom experimentálnom modeli, ale nepotvrdzuje jeho antidepresívny účinok u ľudí.

Zmeny správania spôsobené cholestokininom

V inej štúdii na potkanoch sa použil tetrapeptid cholecystokinínu (CCK-4) na vyvolanie reakcií spojených s úzkosťou a depresiou [3].

Semax sa podávala perorálne v dávkach 50 alebo 500 μg/kg 15 minút pred testami.

Autoři popísali pokles behaviorálnych ukazovateľov interpretovaných ako úzkostné alebo depresívne reakcie.

Výsledky sú založené na testoch správania zvierat a nemajú sa chápať ako liečba rozpoznaných psychických porúch.

Poškodenie dopaminergičného systému a líné správanie

V modeli dopaminergických porúch vyvolaných MPTP Semax obmedzil časť pohybových zmien a strachových behaviorov, ktoré sa objavujú po expozícii neurotoxíne [4].

Príslušné štúdie tiež opisovali ochranné behaviorálne účinky u zvierat s poškodením spôsobeným MPTP [15].

Výsledky sú v súlade s širšími pozorovaniami týkajúcimi sa neuroprzekažov, ale zostávajú predklinickými dôkazmi.

Semax v štúdiách na liečbu cerebrovaskulárnych príhod

Klinické štúdie týkajúce sa obnovy neurologických funkcií

V jednom klinickom výskume sa Semax hodnotil ako doplnok k rehabilitácii u pacientov po cerebrovaskulárnom infarkte [5].

Autoři popísali vyššiu hladinu BDNF v krvi, zlepšenie pohyblivosti a rýchlejšie obnovenie funkcie. Výsledky boli tiež diskutované v kontexte času začatia rehabilitácie.

Manuskript opisuje dva desaťdňové štúdie, oddelené 20-dňovou prestávkou a denná dávka Semaxu je 6000 μg.

Interpretácia vyžaduje zohľadnenie projektu štúdie, rozsahu rehabilitácie a dostupných kontrolných skupín. Samotný nárast BDNF nepredstavuje dôkaz klinickej účinnosti.

Predchádzajúce štúdia zahŕňala 30 pacientov s akútnym cerebrovaskulárnym záchvatom [6].

Výskumníci opísali zlepšenie v obnovovaní neurologických funkcií, najmä pohybových funkcií, a denné dávky 12 mg v prípade mierne závažných prípadov a 18 mg v prípade závažných prípadov počas piatich a desať dní, resp.

Ide o výsledky konkrétneho klinického výskumu a nie o základ pre všeobecné odporúčania týkajúce sa liečby záchvatu.

Mŕtvica je akútny stav, ktorý si vyžaduje dôkladnú lekársku starostlivosť.

Imunologická signalizácia po experimentálnom cerebrovaskulárnom poškodení

Medvedeva a jej kolegovia skúmali Semax a tripeptid Pro–Gly–Pro (PGP) u potkanov po trvalom uzavretí centrálnej mozgovovej tepny [7].

Experimentálny protokol zahŕňal Semax v dávke 100 mg/kg a rovnomernú porovnávaciu dávku PGP vo výške 37,5 mg/kg podávanú subkutánne v intervaloch od 15 minút po zákroku.

Vedci opísali zmeny v expresii génov spojených s imunitnou odpoveďou po expozícii Semaxu.

Vysoké experimentálne dávky a priame porovnanie s PGP naznačujú, že ide o mechanistické štúdiu na zvieratách a nie o model dávkovania u ľudí.

Oddelená analýza zahŕňajúca celý genom ukázala, že Semax menil expresiu génov spojených s aktivitou imunitných buniek a vaskulárnymi reakciami v nekrvavom mozgovom tkanive potkanov [8].

Ďalšie štúdie identifikovali zníženie expresie niekoľkých transkriptov spojených s zápalom po mozgovom poškodení [9].

Analýza expresie bielkovín počas anémie a reperfúzie tiež poukazovala na zmeny v dráhach spojených s poškodením a regeneráciou tkanív [10].

Celkovo literatúra naznačuje možnosť regulácie neuroinflamácie po nedostatku krvi, ale presný podiel týchto zmien na terapeutický účinok zostáva neobjasnený.

Semax a ochorenia pohybového nervu

V štúdii zahŕňajúcej 27 pacientov s motorickým neuronovým ochorením sa Semax hodnotil v kontexte chronického čiastočného neuropatie a parametrov kvality života [11].

Príbeh opisuje dva desaťdňové cykly podávania infúzie 1%, oddelené dvadsiatimi týždňov dlhým odstupom, pričom denná štúdia skúšania predstavuje dávku 12 mg.

Výskumníci zaznamenali zlepšenie celkových hodnôt kvality života, najmä v oblasti emocionálneho stavu a motivácie. Najväčší pozorovaný účinok sa prejavil v desiatom dni.

Výskum je dôležitý, pretože zahŕňal pacientov a nie zvieracie modely.

Avšak signál týkajúci sa kvality života v malom skúmaní nepreukazuje spomalenia degenerácie motorických neurónov, predĺženia prežívania ani potvrdeného vplyvu na priebeh ochorenia.

Hodnotenie týchto otázok si vyžaduje prísnejšie kontrolované štúdie.

Semax v laboratórnych modeloch spojených s Alzheimerovou chorobou

Amyloid beta a jeho interakcia s mediou

Sciacca a spolupracovníci skúmali Semax v umelých membránových systémoch zahŕňajúcich amyloid beta (Aβ) a mediové ióny [12].

Experimenty sa týkali tvorby mediových agregátov Aβ a amyloidových štruktúr.

Semax narušoval vybrané procesy agregácie a osobitné účinky sa pozorovali za prítomnosti medi.

Takéto štúdie umožňujú analyzovať vzájomné pôsobenie medzi peptidy, kovmi a membránami, ale nepreukazujú, že Semax predchádza Alzheimerovej chorobe alebo mení jej priebeh u pacientov.

Prežívanie cholinergných neurónov v základnej časti predného mozgu

V inej laboratórnej štúdii sa analyzovali cholinergné neuróny základnej časti predného mozgového laloku potkanov, čo je populácia buniek dôležitých pre kognitívne funkcie a náchylných na poškodenie pri Alzheimerovej chorobe [13].

Semax bol skúmaný v koncentračných hladinách od 1 nM do 10 μM.

Autoři popísali približne 1,5–1,7-násobne väčšiu prežitelnosť neurónov v experimentálnych podmienkach a zvýšenú aktivitu acetylcholínové acetyltransferázy.

Výsledky naznačujú molekulárne účinky, ktoré si vyžadujú ďalšie štúdie, ale použitý model neumožňuje predvídať klinické výsledky u ľudí s demenciou.

Semax v modeloch porúch vývoja a neurotoxických poškodení

Prenatálna expozícia kyseliny valproovej

Malyshev a jeho kolegovia skúmali mladé potkany vystavené prenatálne valproátovému kyslíku, čo je experimentálny model používaný na analýzu vybraných aspektov narušeného neurálneho vývoja [14].

Prínosné podávanie Semaxu v dávke 0,05 mg/kg bolo spojené s čiastočnou normalizáciou psychomotorického vývoja, zmenami depresívnych behaviorálnych zmien, zmenenou nocíciou a väčším záujmom o nové sociálne podnety.

Ide o výsledky získané v zvieracom modeli a nepotvrdzujú účinnosť liečby autizmu ani iných vývojových porúch.

Poškodenia spôsobené MPTP

V štúdiách poškodenia dopaminergií vyvolaných MPTP sa zistilo, že podávaný Semax v dávke 0,2 mg/kg obmedzoval časť pohybových porúch a strachových behaviorov [15].

Vedci hovorili o modulácii dopamínových dráh a neurotrofických mechanizmov.

Výsledok dopĺňa predklinickú databázu dôkazov, ale nepotvrdzuje účinnosť pri Parkinsonovej chorobe.

Semax, učenie, pamäť a poznávacie funkcie

BDNF v hipokampu a konštrukčné učenie

Dolotov a jeho kolegovia opísali zvýšenie hladiny bielkoviny BDNF a fosforyláciu TrkB v hipokampe potkanov po expozícii Semaxu [16].

Molekulárne zmeny boli sprevádzané účinkami v testoch konvenčnej reakcie na vyhýbanie sa, čo podporuje hypotézu o súvislosti medzi neurotrofickou signalizáciou a procesmi učenia sa.

Dodatočné štúdie zistili väzobné miesta v základnej časti predného mozgového miazgy a lokálny nárast BDNF [17].

Pamäťové poruchy spojené s expozíciou ťažkým kovom

V štúdii na potkanech analyzujúcej účinky expozície ťažkým kovom Semax obmedzoval nedostatky výsledkov testov učenia a pamäte [18].

Autori porovnávali niektoré aspekty jeho ochranného účinku s kyselinou askorbovou a navrhovali mechanizmy spojené s antioxidačným účinkom.

Výsledok treba interpretovať v kontexte podmienok expozície použitých v experimente a nie ako dôkaz účinnosti pri liečbe zápalov spôsobených ťažkými kovmi u ľudí.

Experimentálny mozgový infarkt a správanie pamäte

V štúdii o poškodeniach mozgovovej kôry spôsobených nedostatkom krvi sa uvádza, že ďalších šesť dní podávania Semaxu na základe hlásení obmedzovalo rozsah poškodenia kôry a zlepšovalo výsledky testu pasívneho vyhýbania sa [19].

Iné modely anémii preukázali menšie neurologické poruchy, zlepšenie prežitia a obmedzenie príznakov pripomínajúcich amnéziu za určitých podmienok preventívnej intervencie. V jednom z výskumov sa používalo dávky od 0,3 do 1,2 mg/kg denne [20].

Vedci tiež opisovali obmedzenie spätného amnézie u myší podrobených celkovým stresovým a anémickým podmienkam, pričom prežitosť bola hodnotená v experimente s výškovou komorou [21].

U potkanov s poškodením prednej hypokampálnej kôry spôsobenou arteriálnou tromboázou sa po šiestich dňoch podávania Semaxu v dávke 250 μg/kg denne obnovila funkčnosť pri učení priestorových úloh [22].

V rôznych modeloch výsledky naznačujú potenciálne neuroprotektívne účinky a vplyv na pamäť po experimentálnom poškodení, avšak nepreukázalo sa zvýšenie kognitívnych schopností u zdravých ľudí.

Rozdiely medzi poznávacími výsledkami a reakciami na bolesť

V samostatnom experimente sa porovnával podávanie intravenózne a subkutánne u potkanov [36].

Semax s dopaminergným účinkom bol spojený jednak s účinkami týkajúcimi sa učenia sa, ako aj s analgetickým účinkom.

Doprava informácií vyvolávala silnejší účinok súvisiaci so vzdelávaním bez porovnateľnej zmeny citlivosti na bolesť.

Rozdiel naznačuje, že spôsob podania môže ovplyvňovať pozorované výsledky v experimentálnych podmienkach, ale nepredstavuje vhodný spôsob podávania lieku u ľudí.

Semax a ADHD a Rettov syndróm: hypotézy, nie klinické dôkazy

Semax sa navrhoval ako potenciálny cieľ pre štúdie týkajúce sa ADHD a Rettovho syndrómu, pretože dopamínová signalizácia a cesty spojené s BDNF sú dôležité pre niektoré aspekty týchto porúch [23].

Uvedená publikácia predstavuje hypotézu, a nie klinické štúdie preukazujúce zlepšenie v ktorejkoľvek z týchto chorôb.

Prítomnosť biologicky pravdepodobných mechanizmov nepotvrdzuje bezpečnosť ani účinnosť u detí alebo dospelých s týmito diagnózami.

Semax a tráviaci systém

Mikrobiota hrubého čreva počas stresu z nehybnosti

Svishcheva a jej kolegovia skúmali črevnú mikroflóru samcov potkanov Wistar podrobených chronickému stresu spôsobenému zablokovaním pohybu [24].

Stres bol spojený so znížením počtu niektorých skupín povinných baktérií a zvýšením počtu oportunistických mikroorganizmov.

Semax, najmä v popísaných dávkach 50 a 150 μg/kg, obmedzoval časť zmien mikrobioty.

Širší experimentálny protokol zahŕňal intraartikulárne dávky 5, 50, 150 a 450 μg/kg podávané 12–15 minút pred expozíciou stresu.

Autoři zvažovali ako centrálne neurotropné účinky, tak aj možné periférne mechanizmy spojené s melanokortinmi.

Zmeny v tkanivách hrubého čreva súvisia so stresom

V súvisiacom experimente na potkanoch sa hodnotili štrukturálne a funkčné zmeny hrubého čreva po stresovom znížení pohyblivosti [25].

Stresový model spôsobil zmeny sliznice, príznaky zápalu, zmeny aktivity tukových buniek a zvýšenú hladinu kortikosterónu.

Semax sa spájal s nižšou hladinou kortikosterónu a menej závažnými abnormalitami tkaniva v niektorých experimentálnych podmienkach.

Pred expozíciou stresu sa skúmal rovnaký rozsah dávok 5–450 μg/kg.

Výsledky sa týkajú laboratórnych reakcií na stres a nemajú byť interpretované ako dôkaz účinnosti Semaxu pri liečbe nešpecifických zápalových ochorení čriev u ľudí.

Klinické štúdie pri vredovej chorobe

Ivanikov a jeho spolupracovníci opísali klinické skúšanie Semaxu ako doplnok k konvenčnému liečeniu rezistentných na liečbu žalúdočných vredov [26].

Podľa zdrojového rukopisu sa v 14. dni zotavenie vredov zaznamenalo u 89,5% pacientov v skupine užívajúcej Semax, v porovnaní s 30,8% v kontrolnej skupine.

Ide o významný numerický rozdiel, ale interpretácia ho vyžaduje posúdenie veľkosti vzorky, spôsobu pridelenia účastníkov, základnej liečby a metód pre potvrdenie uzdravenia.

Výsledok neodôvodňuje nahradenie zavedených metód diagnostiky a liečby vredovej choroby.

Experimentálne modely žalúdočných vredov

U potkanov vystavených indometacínu mal Semax udržiavať prietok krvi cez žalúdočnú stenu, ktorý by inak klesal v dôsledku účinku žlčového faktora [27].

Príbeh opisuje intravenóznu dávku 50 mg/kg v tomto experimente. Túto hodnotu je potrebné overiť s pôvodnou publikáciou pred jej opakovaným použitím, pretože iné gastrointestinálne štúdie v manuskripe uvádzajú množstvá vyjadrené v mikrogramoch na kilogram.

V ďalšom teste sa Semax porovnal s peptidy z skupiny gliprolín u potkanov s vredmi spôsobenými kyselinou octovou [28].

Vedci opísali rýchlejšie hojenie vredov, obmedzenie lokálneho zápalu a zmeny, ktoré sú v súlade s obnovou tkanív a obličkovým črievom.

V samostatnom experimente sa skúmali poškodenia spôsobené etanolom, stresom a octovým kyselinou a opisovala sa ochrana slizničnej membrány alebo zlepšenie hojenia po expozícii Semaxu [29].

V tomto výskume sa použilo dávkovanie 50 μg/kg intrauterinálne a výsledky boli porovnané s dávkovaním Pro–Gly–Pro.

Celkovo pozorované údaje naznačujú vplyv na reakcie spojené so poškodením žalúdka v určitých modeloch, ale nepotvrdzujú všeobecné protirakovinové účinky.

Semax v štúdiách o poruchách krvného obehu v mozgu

V klinickom skúšaní zahŕňajúcom 187 pacientov s poruchou cirkulácie mozgu sa hodnotila tolerancia a popísané neurologické výsledky po podaní Semaxu [30].

Výskumníci uviedli klinickú úpravu, dočasnú stabilizáciu príznakov a miernu zaznamenanú frekvenciu nežiaducich účinkov, a to aj u starších pacientov.

Zdrojový materiál pripisuje tejto intervencii aj zníženie rizika mŕtvice a prechodného ischemického záchvatu.

Výhrady týkajúce sa prevencie takýchto udalostí si však vyžadujú mimoriadne silné dôkazy z kontrolovaných štúdií a nemali by byť považované za potvrdené výhradne na základe tohto zhrnutia.

Semax a infarkt myokardu: vedľajšie účinky na zvieratách

Včasné štrukturálne zmeny po uzavretí koronárnej artérie

V murinovom modeli závažného infarktu myokardu sa skúmal účinok Semaxu na ultrastrukturu srdcových buniek a koncentráciu dusičnanov v krvi [31].

Príbeh opisuje podávanie dootrénového dávkovania 150 μg/kg po 15 minútach a 2 hodinách po uzavretí koronárnej artérie.

Výskumníci zaznamenali menej závažné štrukturálne poškodenia spojené s nedostatkom krvi a zmeny koncentrácie dusičnanov v krvi.

Nezistilo sa však jednoznačné zlepšenie meraného srdcového rytmu.

Rekonštrukcia komôr po infarkte

V súvisiacom experimente sa pozorovali myši po uzavretí koronárnej artérie a hodnotili sa následné zmeny v srdcovom tkanive [32].

Semax sa podával dvakrát v prvý deň a následne raz denne počas ďalších šiestich dní. Opisovaná dávka bola opäť 150 μg/kg.

V 28-dňovom sledovanom období vedci opísali čiastočné obmedzenie zvýšenia systolického tlaku ľavej komory a menej intenzívnu hypertrofiu srdcových buniek a rekonštrukciu subkomórkových štruktúr.

Výsledky poukazujú na možný vplyv na rekonštrukciu srdca po infarkte u potkanov, ale nepredstavujú dôkaz o účinnosti pri liečbe srdcových porúch.

Sympatický nervový systém a reakčnosť ciev

V ďalšom výskume sa hodnotili ukončenia sympatických nervov a odpoveď ciev po experimentálnom zlyhaní srdcového svalu [33].

Semax sa spájal s nižšou hustotou sympatického nervového systému a zmenenými reakciami spojenými s alfa-adrenergickými receptormi v končatinovom tepne potkana.

To rozširuje rozsah mechanistických štúdií za hranice kardiomiocytov na autonómnu a cievnu adaptáciu.

Význam týchto výsledkov pre kardiovaskulárny systém človeka zostáva neistý.

Semax v štúdiách o zrakovej nervovej sústave a sklive

Poruchy zrakového nervu

V jednom okulistickom výskume sa porovnávali tri skupiny: pacienti dostávajúci Semax vo forme nosových kvapiek, pacienti podstupujúci endonasálne elektroforezové podávanie Semaxu a kontrolná skupina [34].

Autoři popísali zlepšenie parametrov zahŕňajúcich ostrosť videnia, rozsah zorného poľa, przewodnosť zrakového nervu, elektrickú citlivosť a videnie farieb.

Výsledky treba posudzovať v kontexte konkrétnych ochorení zrakového nervu, ktoré sú predmetom štúdie, a kvality klinického porovnávacieho metódu.

Nevropatia zrakového nervu

V samostatnom štúdiu sa Semax analyzoval u pacientov s neuropatiou zrakového nervu, u ktorých sa normálne zvýšilo vnútorné tlaku v mozgu [35].

Autoři uviedli lepšie výsledky pri použití Semaxu v rámci neuroprotektívneho prístupu v porovnaní s kontrolným režimom.

To nevysvetľuje, prečo by Semax mohol nahradiť liečbu sklerózy guštnovej založenú na dôkazoch, vrátane kontroly tlaku vnútornej hlavy a okulárneho monitorovania.

Semax a experimentálna citlivosť na bolesť

Ivanova a jej kolegovia porovnali ACTH(4–10) so Semaxom u zvieracích modelov bolesti [37].

ACTH(4–10) vykazoval analgetický účinok pri dávke 0,5 mg/kg, zatiaľ čo menšie skúmané dávky neboli účinné.

Semax spôsobil v popísaných modeloch dávkovo závislé zníženie citlivosti na bolesť v rozsahu 0,015–0,500 mg/kg.

Výskumníci považovali koncovú modifikáciu C–Pro–Gly–Pro za dôležitú pre odlišné profily aktivity.

Jedinečné porovnávacie štúdie o spôsoboch podania preukázali analgetický účinok po subkutánnom podaní, ale nie po intravenóznom podaní [36].

To zdôrazňuje potrebu rozlišovať medzi experimentálnymi podmienkami namiesto všeobecného zhodnocovania výsledkov.

Semax a denné vzorce aktivity

V štúdii na potkanoch sa analyzovali rytmy pohybovej aktivity po expozícii Semaxu [38].

Vedci opísali zmeny amplitúdy rytmu, času vrcholovej aktivity (akrofázy), charakteristiky viditeľného svetla a integrovaného chronobiologického parametra.

Navrhli, že Semax môže ovplyvňovať synchronizáciu rytmov a súvisiacu fyziologickú reguláciu.

Tieto pozorovanie nepotvrdzujú klinické prínosy pri liečbe nespavosti ani porúch denných rytmov.

Semax a imunitné odpovede na stres

Modely sociálneho stresu

Samotrueva a spolupracovníci skúmali adaptatívne zmeny v zvieracom modeli sociálneho stresu [39].

Popísané výsledky zahŕňali zmeny bunkovej a imunologickej imunitnej odpovede a fagocytárnej aktivity neutrofilov.

Semax zmierňoval vybrané stresové poruchy, čo autorov viedlo k zváženiu možnej imunomodulačnej aktivity.

Výsledky týchto štúdií sa nemôžu považovať za dôkaz toho, že Semax vo všeobecnosti posilňuje odolnosť u ľudí.

Sledizónová tkanivá počas regenerácie po stresu

V inej štúdii na potkanoch sa hodnotili lymfatické štruktúry sleziny po expozícii stresu [40].

Semax sa spájal s obmedzením proliferácie makrofágov a menším počtom destruktívnych zmien tkaniva počas regenerácie u niektorých experimentálnych skupín.

Pozorovanie naznačuje vplyv na odpovede imunitných orgánov v stresových laboratórnych podmienkach, ale ich klinický význam zostáva neznámy.

Semax v experimentálnej forme pri zápaloch slinivky

V myšiarskej modelovej štúdii sa Semax porovnával s inými farmakologickými intervenciami pri zápalu slinivky [41].

Výskumníci opísali zníženie úmrtnosti u zvierat, zvýšenú aktivitu tráviacich enzýmov a markerov peroxidácie lipidov, ako aj zlepšenie mikrocirkulácie a regenerácie tkanív.

Porovnania ukazovali na pozitívne výsledky v rámci experimentu, ale nepredstavujú dôkaz o účinnosti pri pankreatitíde u ľudí.

V druhom výskume sa hodnotila ultrastruktúra pankreasu po experimentálnom zápalu [42].

Príbeh opisuje podávanie cez žlčovú trubicu v dávke 0,1 mg/kg a obmedzenie zániku buniek žlčových mechúrov a zápalu ropy, pričom sa zachováva väčšie množstvo žlčových buniek.

Formulácie pôvodného rukopisu týkajúce sa atrofie a straty tkanív sú vnútornou nejednoznačnosťou. Pred pripísaním týchto výsledkov ochrannému alebo škodlivému výkladu je potrebné skontrolovať pôvodné štúdie.

Bezpečnosť, nežiaduce účinky a regulačné otázky

V pôvodnom rukopise sa ako nežiaduce účinky alebo potenciálne riziká uvádzali bolesť hlavy, nevoľnosť, podráždenie nosa, úzkosť, nespavosť a možné alergické reakcie.

Nie však boli predložené dôveryhodné odhady frekvencie výskytu ani primerane kontrolované porovnávacie údaje týkajúce sa každého z týchto javov.

Preto by bolo mylne ich jednoznačne označovať za časté alebo zriedkavé vo všetkých formuláciách a populáciách.

Semax má históriu výskumov a klinických aplikácií v Rusku, ale regulačný status a povolené indikácie sa medzi krajinami líšia.

Nie je schválený Americkou agentúrou pre potraviny a lieky (FDA).

Uvádzané tvrdenia týkajúce sa schválenia vo všetkých indikáciách uvedených v propagačných materiáloch by sa mali overiť na základe aktuálnej oficiálnej dokumentácie produktu v príslušnej krajine.

Publikované štúdie tiež zanechávajú dôležité otázky týkajúce sa bezpečnosti, najmä v súvislosti s dlhodobou expozíciou, interakciou s inými liekmi, použitím počas gravidity, pediatrickou populáciou a použitím mimo skúmaných klinických podmienok.

Dostupnosť látky ako testovacieho činidla nepotvrdzuje farmaceutickú kvalitu, bezpečnosť ani prípustnosť pre použitie u ľudí.

Aké silné sú vedecké dôkazy o Semaxe?

Predstavovanú literatúru možno rozdeliť do troch hlavných kategórií.

Prvá zahŕňa malé alebo regionálne publikované klinické štúdie týkajúce sa obnovy funkcie po mŕtvici, cerebrovaskulárnej insuficiencie, neurónových ochorení pohybového systému, žalúdočných vredov a porúch zrakového nervu.

Výsledky si zaslúžia pozornosť, ale vyžadujú presnú analýzu projektu štúdie, kontrolných skupín, koncových ukazovateľov a nezávislé opakovanie.

Druhá kategória zahŕňa početnejší súbor štúdií na zvieratách, ktoré dokumentujú zmeny správania, poškodenie neurónov, kardiovaskulárnu adaptáciu, reakciu gastrointestinálneho traktu na stres a imunologické markerové látky.

Zvieracie modely umožňujú skúmať biologické procesy spôsobom, ktorý je často nemožný u ľudí, ale výsledky sa automaticky neprejavia v klinickom kontexte.

Tretia kategória zahŕňa bunkové a biochemické štúdie, ktoré skúmajú signalizáciu BDNF/TrkB, prežitie cholinergných neurónov a interakciu s beta-amyloïdom.

Ide o mechanistické pozorovanie, ktoré môže byť základom budúcich výskumných hypotéz, a nie dôkazom účinného liečenia Alzheimerovej choroby, ADHD, Parkinsonovej choroby alebo iných zložitých neurologických ochorení.

Zhrnutie

Semax je syntetický heptapeptid, ktorý je štruktúrne spojený s ACTH a má rozsiahle vedecké literatúry a obmedzený súbor klinických štúdií u ľudí.

Výskum zahŕňal signalizáciu neuroprzekažov, cesty spojené s BDNF, expresiu zápalových génov, správanie súvisiace s pamäťou a reakcie tkanív na nedostatok krvi alebo stres.

V štúdiách zahŕňajúcich pacientov boli opísané niektoré pozitívne výsledky v oblasti neurologie, gastroenterológie a okulistiky. Mnohé ďalšie navrhované použitia však zostávajú založené na pozorovaniach zvierat alebo laboratórnych štúdií.

Najrozumnejšia interpretácia ukazuje, že Semax je biologicky aktívnym výskumným liekom s niekoľkými pravdepodobnými mechanizmami účinku a mnohými nevyriešenými klinickými otázkami.

Potrebné sú lepšie kontrolované a nezávisle opakované štúdie u ľudí, aby sa určilo, ktoré z popísaných účinkov majú klinický význam, ako dlho trvajú a aké bezpečnostné obmedzenia treba zohľadniť.

Do tej doby sa výsledky mechanistických a experimentálnych protokolov podávania liekov nesmú prezentovať ako stanovené lekárske odporúčania.

Edukačná poznámka: Tento článok sumarizuje publikované výsledky výskumu a nepredstavuje lekársku radu. Experimentálne dávky boli uvedené iba na opisovanie výskumných metód.

Odkazy

1. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analóg ACTH(4-10) s nootropnými vlastnosťami, aktivuje dopaminergné a serotoninergné mozgové systémy u hlodavcov. Neurochemický výskum, 30(12), 1493-1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16362768/
2. Glazova, N. Y., Manchenko, D. M., Volodina, M. A., Merchieva, S. A., Andreeva, L. A., Kudrin, V. S., Myasoedov, N. F., & Levitskaya, N. G. (2021). Semax, syntetický analóg ACTH(4-10), zmierňuje behaviorálne a neurochemické zmeny po expozícii fluvoxamínu v ranom veku u bielych potkanov. Neuropeptides, 86, 102114. https://doi.org/10.1016/j.npep.2020.102114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33418449/
3. Levitskaia, N. G., Vilenskiĭ, D. A., Sebentsova, E. A., Anreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Izvestiia Akademii nauk. Seriia biologičeskaja, (2), 231-237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20387390/
4. Levitskaia, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. I.u, Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2002). Neĭroprotektornye éffekty semaksa na fone MFTP-vyzvannykh narusheniĭ dofaminergicheskoĭ sistemy mozga [Neuroprotektívne účinky semaxu pri MPTP-indukovaných poruchách dopamínového systému mozgu]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 88(11), 1369-1377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12587264/
5. Gusev, E. I., Martynov, M. Y., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Éffektivnost' semaksa pri lechenii bol'nykh na raznykh stadiiakh ishemicheskogo insul'ta [Účinnosť semaxu pri liečbe pacientov v rôznych štádiách ischemickej cievnej mozgovej príhody]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3. Vyp. 2), 61-68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29798983/
6. Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat'ko, V. N., Zhuravleva, E. I.u, & Vanichkin, A. V. (1997). Effektivnost' semaksa v ostrom periode polusharnogo ishemicheskogo insul'ta (klinicheskoe i élektrofiziologicheskoe issledovanie) [Účinnosť semaxu v akútnom období hemisférickej ischemickej mozgovej príhody (klinická a elektrofyziologická štúdia)]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 97(6), 26-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11517472/
7. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2017). Semax, analóg ACTH(4-7), reguluje expresiu génov imunitnej odpovede počas ischemického poškodenia mozgu u potkanov. Molekulárna genetika a genomika : MGG, 292(3), 635-653. https://doi.org/10.1007/s00438-017-1297-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28255762/
8. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Limborska, S. A., Skvortsova, V. I., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V.. (2014). Peptid semax ovplyvňuje expresiu génov súvisiacich s imunitným a cievnym systémom pri fokálnej ischémii mozgu potkanov: transkripčná analýza celého genómu. BMC genomics, 15, 228. https://doi.org/10.1186/1471-2164-15-228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661604/
9. Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Y., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Molekuliarnaia biologiia, 55(3), 402-411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34097675/
10. Sudarkina, O. Y., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Profil expresie mozgových proteínov potvrdzuje ochranný účinok peptidu ACTH(4-7)PGP (Semax) na modeli mozgovej ischémie a reperfúzie u potkanov. International journal of molecular sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201112/
11. Serdiuk, A. V., Levitskiĭ, G. N., Miasoedov, N. F., & Skvortsova, V. I. (2007). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 107(4), 29-39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18379501/
12. Sciacca, M. F. M., Naletova, I., Giuffrida, M. L., & Attanasio, F. (2022). Semax, syntetický regulačný peptid, ovplyvňuje meďou indukovanú agregáciu abeta a tvorbu amyloidu v modeloch umelých membrán. ACS chemical neuroscience, 13(4), 486-496. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00707 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35080861/
13. Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Zolotarev, Y. A., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Leacher, L., Black, I. B., & Dreyfus, C. F. (2008). Účinky behaviorálne aktívneho analógu ACTH (4-10) - Semax na cholinergné neuróny bazálneho predného mozgu potkanov. Restoratívna neurológia a neuroveda, 26(1), 35-43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18431004/
14. Malyshev, A. V., Razumkina, E. V., Dubynin, V. A., & Myasoedov, N. F. (2013). Semax koriguje mozgovú dysfunkciu spôsobenú prenatálnym zavedením kyseliny valproovej. Doklady biologických vied : zborník Akadémie vied ZSSR, sekcie biologických vied, 450, 126-129. https://doi.org/10.1134/S0012496613030046 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23821048/
15. Levitskaya, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2004). Neuroprotektívne účinky Semaxu v podmienkach MPTP indukovaných lézií mozgového dopaminergného systému. Neuroscience and behavioral physiology, 34(4), 399-405. https://doi.org/10.1023/b:neab.0000018752.59465.28 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15341218/
16. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, analóg ACTH(4-10) s kognitívnymi účinkami, reguluje expresiu BDNF a trkB v hipokampe potkanov. Brain research, 1117(1), 54-60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996037/
17. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Y. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, analóg adrenokortikotropínu (4-10), sa špecificky viaže a zvyšuje hladiny proteínu neurotrofického faktora odvodeného od mozgu v bazálnom prednom mozgu potkanov. Journal of neurochemistry, 97 Suppl 1, 82-86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16635254/
18. Inozemtsev, A. N., Bokieva, S. B., Karpukhina, O. V., Gumargalieva, K. Z., Kamensky, A. A., & Myasoedov, N. F. (2016). Semax zabraňuje inhibícii učenia a pamäti ťažkými kovmi. Doklady biologických vied : zborník Akadémie vied ZSSR, sekcie biologických vied, 468(1), 112-114. https://doi.org/10.1134/S0012496616030066 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411820/
19. Romanova, G. A., Silachev, D. N., Shakova, F. M., Kvashennikova, Y. N., Viktorov, I. V., Shram, S. I., & Myasoedov, N. F. (2006). Neuroprotektívne a antiamnestické účinky Semaxu počas experimentálneho ischemického infarktu mozgovej kôry. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 142(6), 663-666. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0445-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17603664/
20. Iasnetsov, V. V., & Voronina, T. A. (2009). Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 72(1), 68-70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19334516/
21. Iasnetsov, V. V., & Ivanov, I.uV. (2004). Farmakologičeskaja korrektsiia mnesticheskikh rasstroĭstv, vyzvannych komplexnym ékstremal'nym vozdeĭstiem u mysheĭ s pereviazannymi oshchimi sonnymi arteriiami [Farmakologická korekcia poruchy pamäti spôsobenej komplexným extrémnym pôsobením u myší s bilaterálnou ligáciou spoločných krčných tepien]. Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 67(5), 3-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15559625/
22. Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Formovanie priestorovej pamäte u potkanov s ischemickými léziami prefrontálnej kôry; účinky syntetického analógu ACTH(4-7). Neuroscience and behavioral physiology, 39(8), 749-756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19779827/
23. Tsai S. J. (2007). Semax, analóg adrenokortikotropínu (4-10), je potenciálnym prostriedkom na liečbu poruchy pozornosti s hyperaktivitou a Rettovho syndrómu. Medical hypotheses, 68(5), 1144-1146. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.07.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996699/
24. Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Y., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Zloženie mikrobioty hrubého čreva u potkanov liečených peptidom ACTH(4-7)-PGP (Semax) v podmienkach obmedzujúceho stresu. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 169(3), 357-360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737723/
25. Svishcheva, M. V., Mishina, Y. S., Medvedeva, O. A., Bobyntsev, I. I., Mukhina, A. Y., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2021). Morfofunkčný stav hrubého čreva u potkanov v podmienkach obmedzujúceho stresu a podávania peptidu ACTH(4-7)-PGP (Semax). Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 170(3), 384-388. https://doi.org/10.1007/s10517-021-05072-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33459919/
26. Ivanikov, I. O., Brekhova, M. E., Samonina, G. E., Myasoedov, N. F., & Ashmarin, I. P. (2002). Terapia peptického vredu semaxovým peptidom. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 134(1), 73-74. https://doi.org/10.1023/a:1020621124776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459874/
27. Zhuikova, S. E., Sergeev, V. I., Samonina, G. E., & Myasoedov, N. F. (2002). Možný mechanizmus, ktorý je základom účinku Semaxu na tvorbu vredov vyvolaných indometacínom u potkanov. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 133(6), 577-579. https://doi.org/10.1023/a:1020285909696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12447470/
28. Zhuĭkova, S. E., Badmaeva, K. E., Samonina, G. E., & Plesskaia, L. G. (2003). Semaks i nekotorye gliprolinovye peptidy uskoriaiut zazhivlenie atsetatnykh iazv u krys [Semax a niektoré glyprolinové peptidy urýchľujú hojenie octových vredov u potkanov]. Experimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia = Experimentálna a klinická gastroenterológia, (4), 88-117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14653248/
29. Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Vplyv Semaxu na homeostázu žalúdočnej sliznice u potkanov albínov. Bulletin of experimental biology and medicine, 130(9), 871-873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11177268/
30. Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., & Chukanova, E. I. (2005). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 105(2), 35-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15792140/
31. Golubeva, A. V., Gavrilova, S. A., Lipina, T. V., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andreeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(6), 732-745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16967870/
32. Gavrilova, S. A., Golubeva, A. V., Lipina, T. V., Fominykh, E. S., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andrejeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(11), 1305-1321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17385423/
33. Gorbačeva, A. M., Berdalin, A. B., Stulova, A. N., Nikogosova, A. D., Lin, M. D., Buravkov, S. V., Gavrilova, S. A., & Koshelev, V. B. (2016). Changes in Sympathetic Innervation of Rat Caudal Artery in Experimental Myocardial Infarction (Zmeny v sympatikovej inervácii kaudálnej artérie potkana pri experimentálnom infarkte myokardu). Účinok peptidu Semax. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 161(4), 476-480. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3442-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27591879/
34. Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Opredelenie terapevticheskoĭ éffektivnosti novogo otechestvennogo preparata "Semaks" pri zabolevaniiakh zritel'nogo nerva [Hodnotenie terapeutického účinku nového ruského lieku Semaks pri ochorení zrakového nervu]. Vestnik oftalmologii, 116(1), 15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10741256/
35. Kurysheva, N. I., Shpak, A. A., Ioĭleva, E. E., Galanter, L. I., Nagornova, N. D., Shubina, N. I.u, & Shlyshalova, N. N. (2001). "Semaks" v lechenii glaukomatoznoĭ opticheskoĭ neĭropatii u bol'nykh s normalizovannym oftal'motonusom [Semax v liečbe glaukomatóznej neuropatie zrakového nervu u pacientov s normalizovaným očným tonusom]. Vestnik oftalmologii, 117(4), 5-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11569188/
36. Manchenko, D. M., Glazova, N. I.u, Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014-1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21268834/
37. Ivanova, D. M., Levitskaya, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Porovnávacia štúdia analgetickej účinnosti fragmentu ACTH4-10 a jeho analógu semaxu. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 143(1), 5-8. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0002-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18018999/
38. Arushanian, E. B., & Popov, A. V.. (2008). Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(2), 14-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488900/
39. Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. K., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Experimentálne zdôvodnenie aplikácie Semaxu ako modulátora imunitnej reakcie na modeli "sociálneho" stresu. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 166(6), 754-758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31028579/
40. Bakhmet, A. A., & Koplik, E. V. (2012). Antistresový účinok Semaxu v priebehu obnovy lymfoidných štruktúr sleziny po strese u potkanov s rôznou behaviorálnou aktivitou. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 153(5), 661-663. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1792-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23113251/
41. Ivanov, I.uV., & Iasnetsov, V. V. (2000). Vliianie semaksa i meksidola na techenie ostrogo pankreatita u krys [Vplyv semaxu a mexidolu na priebeh akútnej pankreatitídy u potkanov]. Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(1), 41-44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10763109/
42. Ivanov I.uV. (2000). Ul'trastrukturnye izmeneniia v podzheludochnoĭ zheleze krys s ostrym pankreatitom posle vvedeniia semaksa [Ultraštrukturálne zmeny v pankrease potkanov s akútnou pankreatitídou po podaní semaxu]. Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(6), 37-38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11202510/