Peptid Semax (MEHFPGP): molekularna struktura, nevroprotekcija, klinični dokazi in eksperimentalna raziskovanja

Semax je sintetični regulatorni heptapeptid, razvit na podlagi sekvence hormona adrenokortikotropnega (ACTH). Njegova aminokislinska sekvenca, Met–Glu–His–Phe–Pro–Gly–Pro (MEHFPGP), vključuje del, ki izvira iz ACTH, ter končni motiv Pro–Gly–Pro. Raziskovalci so preučevali Semax glede vpliva na nevrotrofično signalizacijo, učenje, spomin, poškodbe nevronov in odzive na fiziološki stres. Velika večina teh raziskav izvira iz Rusije, kjer je Semax služil kot predmet raziskav in klinične uporabe pri izbranih nevroloških in okulističnih indikacijah.

Naučna literatura opisuje široko področje eksperimentalnih rezultatov, vendar so kakovost in moč dokazov različne. Nekatera raziskovanja so vključevala bolnike z možgansko kapjo, motnjami krvnega obtoka v možganih, boleznimi očesnega živca ali vnetnim procesom v črevesju. Veliko drugih opazovanj izvira izključno iz poskusov na podganah, miših, celicah v laboratorijskih pogojih ali biokemičnih sistemih. Te rezultate je pomembno razumeti za razumevanje možnih mehanizmov delovanja, vendar ne potrjujejo njihove učinkovitosti pri zdravljenju ustreznih bolezni pri ljudeh.

V članku je obravnavana kemijska identiteta Semaxa, predlagani biološki poti, klinične raziskave, poskuse na živalih in v laboratoriju, varnostna vprašanja ter nerešeni znanstveni vprašanja. Podatki in eksperimentalni protokoli so predstavljeni v skladu z opisom avtorjev, ki jih citirajo, in ne kot navodila za samostojno uporabo.

Kaj je Semax? Podrijetje in molekularna struktura

Semax je razviden v okviru raziskav fragmentov ACTH, hormona ščitnice, ki sodeluje pri odzivu organizma na stres. Raziskovalci so si prizadejali raziskati nevrološke učinke, povezana z kratkimi sekvencami ACTH, ne da bi se nujno ponovila endokrina aktivnost polnega hormona. Iz tega pristopa izhaja Semax, ki je bil predmet številnih ruskih farmakoloških in nevroloških raziskav.

Peptid je sestavljen iz sedmih aminokislin, razporejenih v naslednjem vrstnem redu:

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP)

To zaporedje pogosto opisujejo kot ACTH(4–7)–PGP, kar odraža štirijedrni fragment, ki izvira iz ACTH, in C-končni podaljšek Pro–Gly–Pro. V literaturi se Semax prav tako opisuje kot analog ACTH(4–10). Ti imeni opisujejo njegovo povezavo z ACTH, vendar jih ni treba enačiti z enakimi zaporedji.

Semakske aminokisline so vezane s peptidnimi vezmi in vsebujejo tipične kemijske skupine, povezane s peptidnim skeletom, ter stranske verige. Molekularno prepoznavanje, encimatska stabilnost in interakcija s tkivi so odvisni od natančne sekvence in konformacije molekule.

V prvotnem rokopisu je bilo omenjeno tudi dodajanje D-proline in N-končnega tripeptida Lys–Pro–Val. Te modifikacije pa ne ustrezajo navedeni sekvenci MEHFPGP, zato jih brez ločenega strukturnega izvora ni mogoče predstaviti kot potrjene značilnosti Semaxa.

Zakaj je Semax vzbudil zanimanje znanstvenikov?

Semax so raziskovali na več delno povezanih področjih biološke aktivnosti. Nevrološke raziskave so se osredotočale na vedenja, povezane s spominom, učnimi nalogami, obnavljanjem gibalne funkcije po poškodbi zaradi nezadostnega dotoka krvi ter na poti, ki sodelujejo pri preživetju nevronov. Druge eksperimente so obravnavale metabolizem nevrotransmiterjev, ekspresijo vnetnih genov, odziv prebavnega trakta na stres in spremembe aktivnosti imunskih celic.

Obseg raziskanih učinkov ne bi smel biti zamenjan z seznamom potrjenih kliničnih koristi. Na primer, spremembe metabolitov dopamina pri glodochah ne pomenijo dokaza, da zdravilo Semax zdravi motnjo poudarjene motnje pozornosti (ADHD). Podobno tudi omejitev agregacije amiloida v umetnem membranskem modelu ne potrjuje klinične učinkovitosti pri Alzheimerjevi bolezni.

Raziskave o celjenju razjed ali funkciji očesnega živca zahtevajo tudi oceno v ustreznih kliničnih kontekstih, namesto da bi rezultate prenajeli na nepridružene bolezni.

Predlagani mehanizmi delovanja Semaxa

Dopaminovska in serotoninska signalizacija

Eremej in sodelavci so raziskovali Semax pri podganah in opisali spremembe v aktivnostih tako dopaminergičnega kot serotoninergičnega sistema [1].

Opazovanja so vključevala spremembe tkivnih in zunajceličnih koncentracij 5-hidroksindolooctovog (5-HIAA), metabolita serotonina, v žilnem tkivu. Raziskovalci so opisali tudi povečano sproščanje dopamina in povezane spremembe gibalnega vedenja.

Te rezultati kažejo na vpliv na nevrotransmiterje, ki sodelujejo pri uravnavanju gibanja, motivacije in vedenja. Dokaj natančne molekularne cilje in pomen teh opažanj za človeške kognitivne funkcije pa ostajajo nepojasnjeni.

Nevrotrofični faktor izvora možganov in signalizacija TrkB

Drugi pomemben področje raziskav zadeva nevrotrofični cerebrogeni faktor (BDNF), beljakovino, ki sodeluje pri plastičnosti nevronov, njihovem preživetju in delovanju sinaps.

V eksperimentih na podganah je Semax povečal raven beljakovin BDNF v hipokampu ter fosforilacijo receptorja TrkB, kar je nakazovalo aktivacijo poti, pomembne za učenje in spomin [16].

V ločenem raziskovanju je bilo ugotovljeno specifično vezavo v osnovnem delu prednje možganov pri kuncih ter povečanje ravni BDNF v tem območju [17].

Opisana stalna disocijacija je znašala 2,4 ± 1,0 nM. V teh istih pogojih pa niso opazili povečanja BDNF v možganih.

Regionalne razlike predstavljajo dragocene mehanistične opažanja. Sama po sebi pa ne omogočajo popolne identifikacije potrjenega receptorja Semax pri ljudeh niti dokazovanja izboljšanja kognitivnih funkcij pri bolnikih.

Navedba v prvotnem rokopisu receptorja za nizko vezavo rastnega faktorja živcev kot lastnega receptorja Semaxa ni bila dovolj potrjena s citiranimi rezultati.

Ekspresija genov, povezanih z živčnim, imunskim in žilnim sistemom

Raziskave o lokalizaciji možganske insuficience pri podganah kažejo, da lahko Semax vpliva na genetske mreže, ki sodelujejo pri imunski odzivnosti in delovanju žil.

Transkriptomske analize so pokazale spremembe v ekspresiji genov, ki kodirajo kemokine ter so povezani s procesi imunoglobulinskega delovanja in regulacijo gibanja imunskih celic [7,8].

V drugih raziskavah so opisali zmanjšanje ekspresije izbranih prozapalnih genov po zmanjšanju oskrbe s krvjo [9].

Proteomski pregled o vaskularnem ožilju in ponovnem pretoku krvi v možganih je pokazal spremembe beljakovin, povezanih z vnetjem, poškodbo celic, zaščito nevronov in procesi regeneracije [10].

Skupaj kažejo ti poskusi, da je nevroimunološka signalizacija upravičen cilj nadaljnjih raziskav.

Vendar pa ne določajo, katere spremembe so neposredno odgovorne za obnovitev funkcij, niti ali podobni molekularni učinki obstajajo pri ljudeh.

Raziskovalne odmerke semaksina in poti uporabe

V objavljenih raziskavah se je Semax uporabljal po zelo različnih protokolih, odvisno od živalskega modela, klinične populacije in ocenjenih rezultatov.

V viru je opisana uporaba odmerkov za intravensko in peroralno dajanje, raztopin z različnimi koncentracijami ter tako kratkih kot tudi ponavljajočih se študijskih ciklov.

Ti protokoli niso zamenljivi, zato odmerkov živali ni treba pretvoriti v priporočila za samostojno uporabo.

V eksperimentalnih raziskavah na primatih so znanstveniki opisovali dovoljene odmerke 50 in 500 μg/kg pred testiranjem na področju anksioznosti [3].

V raziskavah o možganskem kapi so nekateri klinični preskusi uporabljali dnevne odmerke 6 mg, 12 mg ali 18 mg v določenih shemah preiskav [5,6].

V raziskavi, ki je vključevala bolnike s nevrotomsko boleznijo, je opisana shema dajanja 12 mg na dan v dveh študijskih ciklih [11].

V živalskih poskusih so se odmerki in čas dajanja močno razlikovali. To velja za raziskave o stresnih odzivih, poškodbah prebavnega trakta, kršitvah krvnega obtoka v možganih in srčnem infarktu [7,15,20–29,31–42].

Te razlike odražajo raziskovalni značaj literature.

Ne omogočajo določitev optimalne doze, poti uporabe, časa uporabe ali tveganja za ljudi, zlasti v državah, kjer Semax nima ustreznega regulativnega dovoljenja.

Semax in vedenje, povezano z anksioznostjo in depresijo

Učinki po izpostavljenosti fluoksominu v zgodnjem obdobju življenja

Glazova in sodelavci so raziskovali podgane, izpostavljene učinkom fluoksetina, antidepresivnega zdravila, v zgodnjem obdobju življenja [2].

Ta razstava je bila povezana s trajajočimi spremembami anksioznih vedenj, učnimi rezultati in vsebino monoaminov v možganih.

Dajanje Semaxa je poslabšalo del opisanih sprememb vedenja in premikalo motene aminobiojske parametre v smeri vrednosti, ki so bile opažene pri primerjalnih živalih.

Raziskava kaže, da lahko Semax spremeni izbrane nevro-vedene posledice v tem posebnem eksperimentalnem modelu, vendar ne potrjuje antidepresivnega učinka pri ljudeh.

Promjene vedenja, ki jih povzroča holestokinin

V drugem raziskovanju na podganah so uporabili tetrapetid holokističine (CCK-4) za povzročitev reakcij, povezanih z anksioznostjo in depresijo [3].

Semax so dajali v odmerkih 50 ali 500 μg/kg 15 minut pred testiranjem.

Avtorji so opisali zmanjšanje kazalnikov vedenja, ki so interpretirane kot anksiozne ali depresivne reakcije.

Rezultati temeljijo na testih vedenja živali in jih ni treba enačiti z zdravljenjem prepoznanih duševnih motenj.

Poškodbe dopaminergičnega sistema in vedenjske motnje podobne tveganju

V modelu dopaminergičnih motenj, ki jih povzroča MPTP, je Semax omejeval del gibalnih sprememb in vedenjskih motenj, povezanih z anksioznostjo, ki se pojavljajo po izpostavljenosti nevrotoksinu [4].

Povezani raziskovalni projekti so prav tako opisovali zaščitne vedenjske učinke pri živalih z poškodbami, ki jih je povzročil MPTP [15].

Rezultati so v skladu s širšimi opazovanji o nevrotransmiterjih, vendar ostajajo predklinični dokazi.

Semax v raziskavah o možganski kapi zaradi nezadostnega dotoka krvi

Klinične raziskave o ponovni vzpostavitvi nevroloških funkcij

V enem od kliničnih raziskav so zdravilo Semax ocenjevali kot dopolnilo rehabilitaciji pri bolnikih po cerebrovaskularnem kapi [5].

Avtorji so opisali višjo raven BDNF v serumu, izboljšanje gibalne zmogljivosti in hitrejše ponovno pridobivanje funkcij. Rezultate so tudi obravnavali v kontekstu začetka rehabilitacije.

Manuskript opisuje dva desetdnevna raziskovalna obdobja, razdeljena z 20-dnevnim premorom, ter dnevno količino Semaxa v višini 6000 μg.

Razlaga zahteva upoštevanje raziskovalnega projekta, obsega rehabilitacije in razpoložljivih kontrolnih skupin. Zaseg BDNF sam po sebi ne pomeni dokaza o klinični učinkovitosti.

Prejšnje raziskavo so zajeli 30 bolnikov z akutnim cerebrovaskularnim udarom na polovici možganov [6].

Raziskovalci so opisali izboljšanje pri obnovi nevroloških funkcij, zlasti gibalnih, ter dnevne študijske odmerke 12 mg pri zmerno težkih primerih in 18 mg pri težkih primerih, po petih in desetih dneh, oziroma.

To so rezultati konkretnega kliničnega raziskovanja in ne podlaga za splošna priporočila glede zdravljenja možganske kapi.

Možganski udar je nujni in resen stanek, ki zahteva ustrezno zdravstveno oskrbo.

Imunološka signalizacija po eksperimentalnem možganskem oključenju

Medvedeva in sodelavci so preučevali Semax in tripeptid Pro–Gly–Pro (PGP) pri podganah po trajni zaprtju srednjega možganskega arterija [7].

Eksperimentalni protokol je vključeval semaks v odmerku 100 mg/kg in primerjalno odmerek PGP v enoličnem odmerku 37,5 mg/kg, ki so ga dajali subkutano v določenih presledkih, in sicer od 15 minut po posegu.

Raziskovalci so opisali spremembe v ekspresiji genov, povezanih z imunsko odzivnostjo po izpostavljenosti semasu.

Visoke eksperimentalne odmerke in neposreden primerjavi s PGP kažejo, da je šlo za mehanistično živalsko raziskavo in ne za modeliranje odmerjanja pri ljudeh.

Ločena analiza celotnega genoma je pokazala, da je Semax spremenil ekspresijo genov, povezanih z aktivnostjo imunskih celic in vaskularnimi odzivi v nekrvavih možganskih tkivih podgan [8].

Nadaljnje raziskave so identificirale zmanjšanje ekspresije več transkriptov, povezanih z vnetjem po možganski kapi [9].

Analiza ekspresije beljakovin med krvnim nedostopom in reperfuzijo je prav tako pokazala spremembe v signalnih potih, povezanih z poškodbo in obnovo tkiv [10].

Skupno literatura kaže na možnost regulacije vnetja po pomanjkanju krvi, vendar natančen vpliv teh sprememb na terapevtski učinek ostaja nejasen.

Semax in nevrološke bolezni motoričnega sistema

V raziskavi, ki je vključevala 27 bolnikov s nevrotomom gibalnega sistema, so ocenjevali Semax v kontekstu kroničnega delnega paralize in merili kakovosti življenja [11].

Vir opisuje dva desetdnevna ciklusa rednega dajanja raztopine 1%, razdeljenih z dvotedenskim presledkom, z dnevno študijsko dozo 12 mg.

Raziskovalci so zabeležili izboljšanje splošnih ocen kakovosti življenja, zlasti v zvezi z čustvenim stanjem in motivacijo. Največji opisani učinek se je pojavil na desetem dnevu.

Raziskava je pomembna, ker je zajela bolnike in ne živalski model.

Vendar pa signal o kakovosti življenja v majhnem raziskovanju ne kaže na upočasnitev degeneracije mišičnih nevronov, podaljšanje preživetja ali potrjen vpliv na potek bolezni.

Ocena teh vprašanj bi zahtevala bolj stroge kontrolirane raziskave.

Semax v laboratorijskih modelih, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo

Amiloid beta in njegovo delovanje z medenino

Sciacca in sodelavci so raziskovali Semax v umetnih membranskih strukturah, ki vključujejo amiloid beta (Aβ) in mednejeve ione [12].

Eksperimenti so se nanašala na tvorbo agregatov Aβ, povezanih z bakrom, ter na amiloidne strukture.

Semax je motil izbrane procese agregacije, posebne učinke pa so opazili v prisotnosti medenine.

Takšne raziskave omogočajo analizo vplivov med peptidi, kovinami in membrano, vendar ne dokazujejo, da bi Semax preprečeval Alzheimerjevo bolezen ali spreminjal njen potek pri bolnikih.

Preživetost nevronov cholinergičnega osnovnega prednjega dela možganov

V drugem laboratorijskem raziskovanju so analizirali nevronov holinergičnega sistema v osnovnem delu prednje možganov pri podganah, tj. populacijo celic, pomembnih za kognitivne funkcije in dovzetnih za poškodbe pri Alzheimerjevi bolezni [13].

Semax je raziskan v koncentracijah od 1 nM do 10 μM.

Avtorji so opisali približno 1,5–1,7-krat večjo preživetost nevronov v eksperimentalnih pogojih ter povečano aktivnost acetiltransferaze holina.

Rezultati kažejo na možne molekularne učinke, ki zahtevajo nadaljnje raziskave, vendar uporabljen model ne omogoča predvidevanja kliničnih rezultatov pri ljudeh z demenco.

Semax pri modelih motenj v razvoju in nevrotoksičnih poškodbah

Prenatalna izpostavljenost valproinsko kislini

Malyshev in sodelavci so raziskovali mlade podgane, izpostavljene prenatalno valproinsko kislino, kar je eksperimentalni model, ki se uporablja za analizo izbranih vidikov motenega nevro-razvoja [14].

Učinkovito dajanje Semaxa v odmerku 0,05 mg/kg je bilo povezano s delno normalizacijo psihomotoričnega razvoja, spremembami depresivnih vedenj, spremenjeno nočno zaznavo in večjim zanimanjem za nove družbene spodbujevalce.

To so rezultati, pridobljeni z živalskim modelom, in ne potrjujejo učinkovitosti zdravljenja avtizma ali drugih razvojnih motenj.

Poškodbe zaradi MPTP

V raziskavah o dopaminergičnih poškodbah, povzročenih z MPTP, je bilo ugotovljeno, da je priporočeni odmerek Semaxa v količini 0,2 mg/kg omejeval del motenj gibanja in vedenjskih motenj, povezanih z anksioznostjo [15].

Raziskovalci so govorili o modulaciji dopaminnih poti in nevrotrofičnih mehanizmov.

Rezultat dopolnjuje predklinično dokazno gradivo, vendar ne potrjuje učinkovitosti pri Parkinsonovi bolezni.

Semax, učenje, spomin in kognitivne funkcije

BDNF v hipokampu in pogojno učenje

Dolotov in sodelavci so opisali povečanje ravni beljakovine BDNF in fosforilacije TrkB v hipokampu podgan po izpostavljenosti Semaxu [16].

Molekularnim spremembam so sledili učinki v testih zavračanja podražnih odzivov, kar podpira hipotezo o povezavi med nevrotrofično signalizacijo in procesi učenja.

Dodatna raziskovanja so pokazala vezavna mesta v osnovnem delu prednje možganov ter lokalni porast BDNF [17].

Pomnilniške motnje povezane z izpostavljenostjo težkim kovinam

V raziskavi na podganah, ki je analizirala učinke izpostavljenosti težkim kovinam, je Semax zmanjševal pomanjkljivosti rezultatov testov učenja in spomina [18].

Avtorji so primerjali nekatere vidike njegove zaščitne aktivnosti z askorbinsko kislino in predlagali mehanizme, povezane z antioksidativnim delovanjem.

Rezultat je treba interpretirati v kontekstu pogojev izpostavljenosti, ki so bili uporabljeni v eksperimentu, in ne kot dokaz učinkovitosti pri zdravljenju težkih kovin pri ljudeh.

Eksperimentalni možganski infarkt in vedenje pri spominu

V raziskavi o poškodbah možganske skorje zaradi nezadostnega dotoka krvi je bilo opisano, da je šest nadaljnjih dni zdravljenja s Semaxom zmanjšalo obseg poškodbe možganov in izboljšalo rezultate testov pasivnega preprečevanja [19].

Drugi modeli pomanjkanja krvi so pokazali manjše nevrološke motnje, izboljšanje preživetja in omejitev simptomov, ki spominjajo na amnezijo, v določenih pogojih preventivnega zdravljenja. V enem od raziskav so uporabljali odmerke od 0,3 do 1,2 mg/kg na dan [20].

Nauki so opisali tudi omejitev retrogradne amnezije pri miših, ki so bili izpostavljeni skupnim stresnim in pomanjkanjem kisika, preživetje pa je bilo ocenjeno v eksperimentu z uporabo visokogornega komore [21].

Pri podganah z poškodbo prednje lobanje zaradi venske tromboze je šest dni po uporabi Semaxa v odmerku 250 μg/kg na dan povzročil obnovitev sposobnosti pri učenju prostorskih veščin [22].

V različnih modelih rezultati kažejo na potencialen nevroprotektivni učinek in vpliv na spomin po eksperimentalni poškodbi, vendar niso potrjeni povečani kognitivni zmogljivosti pri zdravih ljudeh.

Razlike med spoznavnimi rezultati in bolečinskimi reakcijami

V ločenem eksperimentu so primerjali intravensko in subkutano dajanje v primerjavi s podajanjem v veno pri podganah [36].

Semax v obliki injiciranja je povezan tako z učinki na učenje kot z protivnetnim učinkom.

Dolg pot vpliva na učinkovitost treninga in povzroča močnejši učinek, ne da bi se občutljivost na bolečino primerljivo spremenila.

Ta razlika kaže, da lahko pot dajanja vpliva na opažene rezultate v eksperimentalnih pogojih, vendar ne določa ustrezne poti uporabe pri ljudeh.

Semax in ADHD in Rettov sindrom: hipoteze, ne klinični dokazi

Semax se je predlagal kot potencialen predmet raziskav v zvezi z ADHD in Rettovim sindromom, saj je dopaminerna signalizacija in poti, povezane z BDNF, pomembne za nekatere vidike teh motenj [23].

Navedena publikacija predstavlja hipotezo, ne pa klinično raziskavo, ki bi pokazala izboljšanje v kateri koli od teh bolezni.

Obstoječe biološko verjetne mehanizme ne potrjujejo varnosti ali učinkovitosti pri otrocih ali odraslih z navedenimi boleznimi.

Semax in prebavni sistem

Mikrobiota debelega črevesa med stresom mirovanja

Svishcheva in sodelavci so raziskovali črevesno mikrobioto samcev podgan Wistar, ki so bili izpostavljeni kroničnemu stresu zaradi immobilizacije [24].

Stres je bil povezan s zmanjšanjem števila nekaterih skupin obveznih bakterij in povečanjem števila oportunističnih mikroorganizmov.

Semax je zlasti pri opisane odmerke 50 in 150 μg/kg omejeval del sprememb mikrobiote.

Širši eksperimentalni protokol je vključeval intravaskularne odmerke 5, 50, 150 in 450 μg/kg, ki so bili dajani 12–15 minut pred izpostavitvijo stresu.

Avtorji so razpravljali o tako centralnih nevrotropnih učinkih kot tudi o možnih perifernih mehanizmih, povezanih z melanokortinami.

Promjene v debelokoklu tkivu, povezane s stresom

V povezanem raziskovanju pri kuncih so ocenjevali strukturne in funkcionalne spremembe debelih črevesnih sten po stresu nastalem zaradi immobilizacije [25].

Stresni model je povzročil spremembe sluznice, značilnosti vnetja, spremembe v aktivnosti mastnih celic in zvišano raven kortikosterona.

Semax je povezan z nižjo koncentracijo kortikosterona in manj resnimi patološkimi spremembami v nekaterih eksperimentalnih pogojih.

Pred izpostavitvijo stresu so preučevali enak razpon od 5 do 450 μg/kg.

Rezultati se nanašajo na laboratorijske reakcije na stres in jih ni treba razlagati kot dokaz učinkovitosti Semaxa pri zdravljenju neznanih vnetnih bolezni črevesja pri ljudeh.

Klinična raziskovanja vnetnega črevesnega vnetja

Ivanikov in sodelavci so opisali klinično študijo z zdravilom Semax kot dodatku k konvencionalnemu zdravljenju za odporne na zdravljenje na podlagi razjed v prebavilih [26].

Po viru v rokopisu je bilo pri 89,5% bolnikov v skupini, ki je prejemala Semax, zaznati izboljšanje vnetja v 14. dnevu, v primerjavi z 30,8% bolnikov v kontrolni skupini.

To je pomembna numerična razlika, vendar njena interpretacija zahteva oceno velikosti preskuševalnega vzorca, načina dodeljevanja udeležencev, osnovnega zdravljenja in metod za potrditev okrevanja.

Rezultat ne upravičuje nadomestitvi ustaljenih metod diagnostike in zdravljenja vnetja dvanajstnika.

Eksperimentalni modeli razjed želodca

Pri podganah, izpostavljenih indometacinu, je moralo zdravilo Semax ohranjati pretok krvi skozi steno želodca, ki bi sicer zmanjševal s prisotnostjo strupenega sredstva za razjeda [27].

Vir opisuje intravensko odmerjanje 50 mg/kg v tem eksperimentu. To vrednost je treba preveriti z izvirno publikacijo pred ponovno uporabo, saj drugi prebavni testi v rokopisu navajajo količine v mikrogramih na kilogram.

V naslednjem raziskovanju so pri kuncih s razjedami, ki so jih povzročili kis kislin, primerjali Semax z peptidnimi pripravki iz skupine gliprolin [28].

Nauki opisali hitrejše celjenje razjed, zmanjšanje lokalnega vnetja ter spremembe, skladne s popravilom tkiv in obnovo sluznice.

V drugem eksperimentu so raziskovali poškodbe, ki jih povzročajo etanol, stres in ocetna kislina, ter opisali zaščito sluznice ali izboljšanje celjenja po izpostavljenosti Semaxu [29].

V tem raziskovanju so uporabili 50 μg/kg intravaskularno in primerjali delež rezultatov z Pro–Gly–Pro.

Skupna analiza podatkov kaže na vpliv na odzive, povezane z poškodbo želodca, v določenih modelih, vendar ne potrjuje splošnega protirakavnega učinka.

Semax v raziskavah o motnjah v pretoku krvi v možganih

V kliničnem preskušanju, ki je vključevalo 187 bolnikov z motnjami v pretoku krvi v možganih, so ocenjevali toleranco in opisane nevrološke rezultate po uporabi Semaxa [30].

Raziskovalci so predstavili klinično izboljšanje, navidezen stabilizacijo simptomov in majhno poročano pogostnost neželenih učinkov, tudi pri starejših bolnikih.

Vir navaja, da je intervencija tudi zmanjšala tveganje za možgansko kap in prehoden srčni napad.

Trditve o preprečevanju takšnih dogodkov pa zahtevajo posebej močne dokaze iz kontroliranih raziskav in ne bi smele veljati za potrjene le na podlagi tega povzetka.

Semax in srčni infarkt: živalski dokazi

Zgodnje strukturne spremembe po zaprtju koronarnih arterij

V podganjem modelu akutnega srčnega infarkta so raziskovali vpliv Semaxa na ultrastruktururo srčnih miocitov in koncentracijo azotanov v krvi [31].

Vir opisuje intravenski dajanje 150 μg/kg po 15 minutah in dveh urah po zaprtju koronarne arterije.

Raziskovalci so zabeležili manj hude strukturne poškodbe, povezane z nezadostnim dotokom krvi, ter spremembe koncentracije nitratov v serumu.

Vendar ni bilo pokazano nobenega jasno opredeljenega izboljšanja merjene funkcije srca.

Obnova komor po infarktu

V povezanem eksperimentu so opazovali podgane po zaprtju koronarne arterije in ocenjevali poznejše spremembe v srčnem tkivu [32].

Semax so dajali dvakrat prvi dan, nato pa enkrat na dan še šest dni. Opisana odmerek je bila ponovno 150 μg/kg.

V 28-dnevnem obdobju opazovanja so znanstveniki opisali delno omejitev rasti končno-krvožilnega tlaka levega komolca ter manj intenzivno hipertrofijo srčnih miocitov in preoblikovanje subkompartmentnih struktur.

Rezultati kažejo na možen vpliv na prenovo srca po infarktu pri podganah, vendar ne predstavljajo dokaza učinkovitosti pri zdravljenju srčnega popuščanja.

Kooperativno draženje in reakcija posod

V naslednjem raziskovanju so ocenjevali končanje simpatičnih živcev in odziv žil po eksperimentalnem infarktu srčne mišice [33].

Semax je povezal z manjšo gostoto simpatičnega živčnega sistema in spremenjenimi odzivi, povezanimi z alfa-adrenergičnimi receptorji v vratni arteriji podgan.

To razširja področje mehanističnih raziskav izven kardiomiocitov na avtonomno in žilno adaptacijo.

Pomembnost teh rezultatov za kardiovaskularni sistem človeka ostaja negotova.

Semax v raziskavah na vidnem živčevju in mrežnici

Bolezni vidnega živca

V enem od očesnih raziskav so primerjali tri skupine: bolnike, ki so prejemali Semax v obliki nosnih kapljic, bolnike, ki so bili podvrženi endonasalni elektroforezi z Semaxom, ter kontrolno skupino [34].

Avtorji so opisali izboljšanje parametrov, ki vključujejo ostrino vida, obseg vidnega polja, prevodljivost očesnega živca, električno občutljivost in vid barv.

Rezultate je treba ocenjevati v kontekstu konkretnih bolezni očesnega živca, ki so bile predmet raziskave, ter kakovosti kliničnega primerjalnega pristopa.

Nevropatija očesnega živca

V ločenem raziskovanju so analizirali učinek Semaxa pri bolnikih z nevropatijo očesnega živca, pri katerih je bil krvni tlak v žilnem očesu normaliziran [35].

Avtorji so opisali boljše rezultate pri uporabi Semaxa v kombinaciji z nevroprotektivnim pristopom v primerjavi s kontrolnim režimom.

To ne potrjuje, da lahko Semax nadomesti zdravljenje sive mrene, ki temelji na dokazih, vključno s kontrolo intrakranialnega tlaka in okulističnim spremljanjem.

Semax in eksperimentalna občutljivost na bolečino

Ivanova in sodelavci so primerjali ACTH(4–10) z Semaxom pri živalskih modelih bolečine [37].

ACTH(4–10) je pokazal protivnetno delovanje pri odmerku 0,5 mg/kg, medtem ko manjše preučevane količine niso bile učinkovite.

Semax je v opisnih modelih povzročil odmerek odvisno zmanjšanje občutljivosti na bolečino v razponu od 0,015 do 0,500 mg/kg.

Raziskovalci so sprejeli spremembo C-konca Pro–Gly–Pro za pomembno za različne profile aktivnosti.

Ločeno raziskavo, ki je primerjala načine dajanja, je pokazala protivnetno delovanje po intravenski uporabi, vendar ne po subkutani [36].

To poudarja potrebo po razlikovanju eksperimentalnih pogojev namesto poenostavljanja rezultatov.

Semax in dnevni vzorci aktivnosti

V raziskavi na podganah so analizirali ritme gibalne aktivnosti po izpostavljenosti semasu [38].

Nauki so opisali spremembe amplitude ritma, časa vrhovne aktivnosti (akrofaze), značilnosti vidnih valov in integriranega biokoristnega parametra.

Navajali so, da lahko Semax vpliva na sinhronizacijo ritmov in povezano fiziološko regulacijo.

Te opazke ne potrjujejo kliničnih koristi pri zdravljenju nespečnosti ali motenj dnevnega ritma.

Semax in imunološki odzivi na stres

Modeli socialnega stresa

Samotrueva in sodelavci so preučevali adaptacijske spremembe v živalskem modelu socialnega stresa [39].

Navedeni rezultati so vključevali spremembe v celični in humoralni imunski odziv ter fagocitno aktivnost nevtrofilcev.

Semax je zmanjševal izbrane stresne motnje, kar je avtorje spodbudilo k razpravi o možni imunomodulacijski aktivnosti.

Te rezultate ni mogoče obravnavati kot dokaz, da bi Semax na splošno povečeval odpornost pri ljudeh.

Žilna tkiva v jetrih med regeneracijo po stresu

V drugem raziskovanju pri podganah so ocenjevali limfoidne strukture v jetrih po izpostavitvi stresu [40].

Semax je povezal z zmanjšanjem proliferacije makrofagov in manjšo količino destruktivnih tkivnih sprememb med regeneracijo pri nekaterih eksperimentalnih skupinah.

Opazovanja kažejo na vpliv na odzive imunskih organov v stresnih laboratorijskih pogojih, vendar njihovo klinično pomembnost ostaja neznana.

Semax pri eksperimentalnem akutnem vnetju trebušne slinavke

V podganjem modelu za akutno vnetje trebušne slinavke je bilo zdravilo Semax primerjano z drugimi farmakološkimi intervencijami [41].

Raziskovalci so opisali zmanjšanje smrtnosti živali, povečano aktivnostjo prebavnih encimov in markerji peroksidacije lipidov ter izboljšanje mikrocirkulacije in obnove tkiv.

Primerjalne analize so pokazale pozitivne rezultate v okviru poskusa, vendar ne predstavljajo dokaza učinkovitosti pri pankreatitisu pri ljudeh.

V drugem raziskovanju so ocenjevali ultrastrukturiranje trebušne slinavke po eksperimentalnem akutnem vnetju [42].

Vir opisuje dajanje skozi žolčevod v odmerku 0,1 mg/kg ter omejevanje vnetja žolčnih mehurjev in mazivega vnetja, pri čemer se ohrani večja količina žolčnih celic.

Izrazi v prvotnem rokopisu v zvezi z atrofijo in izgubo tkiva so notranje nejasni. Pred pripisovanjem teh rezultatov zaščitne ali škodljive interpretacije je treba preveriti izvirno raziskavo.

Varnost, neželeni učinki in regulativne zadeve

V izvornem rokopisu so navedeni glavobol, slabost, draženje nosu, strah, nespečnost in možne alergijske reakcije kot neželeni učinki ali potencialna tveganja.

Vendar pa ni bilo predstavljenih verodostojnih ocen pogostnosti ali ustrezno kontroliranih primerjalnih podatkov glede vsakega od teh dogodkov.

Zato bi bilo zavajajoče, če bi jih v vseh formulacijah in populacijah opredeljevali kot nedvoumno pogoste ali redke.

Semax ima zgodovino raziskav in klinične uporabe v Rusiji, vendar se regulativni status in odobrene indikacije razlikujejo med državami.

Njegova uporaba ni odobrena s strani ameriške Agencije za hrano in zdravila (FDA).

Trditve o dovoljenju za uporabo v vseh indikacijah, navedenih v promocijskih gradivih, je treba preveriti na podlagi aktualne uradne dokumentacije za ta zdravilni pripravek v zadevni državi.

Objavljena raziskovanja pa tudi postavljajo pomembna vprašanja glede varnosti, zlasti v zvezi z dolgoročno izpostavljenostjo, interakcijami z drugimi zdravili, uporabo v nosečnosti, pediatrično populacijo in uporabo izven pregledanih kliničnih pogojev.

Dostopnost snovi kot raziskovalnega reagenta ne potrjuje farmacevtske kakovosti, varnosti ali dovoljenja za uporabo pri ljudeh.

Kako močne so znanstvene dokaze o Semaxu?

Predstavljeno literaturo lahko razdelimo v tri glavne kategorije.

Prvi vključuje majhne ali regionalno objavljene klinične raziskave o ponovni vzpostavitvi funkcij po možganski kapi, motnjah krvnega obtoka v možganih, nevroloških boleznih hrbtenjače, razjedah prebavil in motnjah živčnega sistema na očesni strani.

Rezultati so vredni pozornosti, vendar zahtevajo natančno oceno raziskovalnega projekta, kontrolnih skupin, končnih točk in neodvisnega ponavljanja.

Druga kategorija vključuje številnejši nabor živalskih raziskav, ki dokumentirajo spremembe vedenja, poškodbe nevronov, kardiovaskularno adaptacijo, odziv prebavil na stres ter imunološke markere.

Živalski modeli omogočajo raziskovanje bioloških procesov na način, ki je pogosto nemogoč pri ljudeh, vendar rezultati ne pomenijo samodejno kliničnih koristi.

Treća kategorija zajema celice in biokemijske analize, ki raziskujejo signalizacijo BDNF/TrkB, preživetost nevronov z cholinergičnimi receptorji in vpliv na beta-amiloid.

Gre za mehanistične ugotovitve, ki lahko služijo kot podlaga za bodoče raziskovalne hipoteze, ne pa za dokaze o učinkovitem zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, ADHD-ja, Parkinsonove bolezni ali drugih kompleksnih nevroloških bolezni.

Povzetek

Semax je sintetični heptapeptid, strukturno povezan z ACTH, ki ima razvejano literaturo eksperimentalnih raziskav in omejen nabor kliničnih raziskav pri ljudeh.

Raziskave so zajele signalizacijo nevrotransmiterjev, poti, povezane z BDNF, ekspresijo vnetnih genov, vedenje glede spomina ter odzive tkiv na pomanjkanje krvi ali stres.

V raziskavah, v katerih so sodelovali bolniki, so opisali izbrane pozitivne rezultate na področjih nevrologije, gastroenterologije in okulistike. Vendar pa mnoga druga predlagana uporaba ostajajo še vedno temeljena na opazovanjih pri živalih ali v laboratorijskih pogojih.

Najbolj utemeljena interpretacija kaže, da je Semax biološko aktivna raziskovalna snov z več možnimi mehanizmi delovanja in številnimi nerešenimi kliničnimi vprašanji.

Potrebni so bolje kontrolirani, neodvisni poskusi pri ljudeh, da se ugotovi, katera od opisanih učinkov so klinično pomembna, kako dolgo traja njihovo trajanje in kakšne varnostne omejitve je treba upoštevati.

Do takratnih rezultatov mehanističnih in eksperimentalnih protokolov za dajanje zdravil ne smemo predstavljati kot določenih zdravstvenih priporočil.

Izobraževalni opomnik: Članek povzema objavljene rezultate raziskav in ne predstavlja zdravniškega nasveta. Eksperimentalne odmerke so navedeni le za opis raziskovalnih metod.

Reference

1. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analog ACTH(4-10) z nootropnimi lastnostmi, aktivira dopaminergične in serotoninergične možganske sisteme pri glodalcih. Nevrokemične raziskave, 30(12), 1493-1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16362768/
2. Glazova, N. Y., Manchenko, D. M., Volodina, M. A., Merchieva, S. A., Andreeva, L. A., Kudrin, V. S., Myasoedov, N. F., & Levitskaya, N. G. (2021). Semax, sintetični analog ACTH(4-10), ublaži vedenjske in nevrokemične spremembe po zgodnji izpostavljenosti fluvoksaminu pri belih podganah. Nevropeptidi, 86, 102114. https://doi.org/10.1016/j.npep.2020.102114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33418449/
3. Levitskaia, N. G., Vilenskiĭ, D. A., Sebentsova, E. A., Anreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Izvestiia Akademii nauk. Seriia biologicheskaia, (2), 231-237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20387390/
4. Levitskaia, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. I.u, Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2002). Neĭroprotektornye éffekty semaksa na fone MFTP-vyzvannykh narusheniĭ dofaminergicheskoĭ sistemy mozga [Nevroprotektivni učinki semaksa pri motnjah možganskega dopaminskega sistema, povzročenih z MPTP]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 88(11), 1369-1377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12587264/
5. Gusev, E. I., Martynov, M. Y., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Éffektivnost' semaksa pri lechenii bol'nykh na raznykh stadiiakh ishemicheskogo insul'ta [Učinkovitost semaksa pri tretmaju bolnikov na različnih stopnjah ishemične kapi]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3. Vyp. 2), 61-68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29798983/
6. Gusev, E. I., Skvorcova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat'ko, V. N., Zhuravleva, E. I.u, & Vanichkin, A. V. (1997). Effektivnost' semaksa v ostrom periode polusharnogo ishemicheskogo insul'ta (klinicheskoe i élektrofiziologicheskoe issledovanie) [Učinkovitost semaksa v akutnem obdobju hemisferne ishemične kapi (klinična in elektrofiziološka študija)]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 97(6), 26-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11517472/
7. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2017). Semax, analog ACTH(4-7), uravnava izražanje genov imunskega odziva med ishemično poškodbo možganov pri podganah. Molekularna genetika in genomika: MGG, 292(3), 635-653. https://doi.org/10.1007/s00438-017-1297-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28255762/
8. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Limborska, S. A., Skvortsova, V. I., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V.. (2014). Peptid semax vpliva na izražanje genov, povezanih z imunskim in žilnim sistemom, pri žariščni ishemiji možganov podgan: transkripcijska analiza celotnega genoma. BMC genomics, 15, 228. https://doi.org/10.1186/1471-2164-15-228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661604/
9. Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Y., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Molekuliarnaia biologiia, 55(3), 402-411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34097675/
10. Sudarkina, O. Y., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Profil izražanja možganskih beljakovin potrjuje zaščitni učinek peptida ACTH(4-7)PGP (Semax) na podganjem modelu možganske ishemije in reperfuzije. International journal of molecular sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201112/
11. Serdiuk, A. V., Levitskiĭ, G. N., Miasoedov, N. F., & Skvortsova, V. I. (2007). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 107(4), 29-39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18379501/
12. Sciacca, M. F. M., Naletova, I., Giuffrida, M. L., & Attanasio, F. (2022). Semax, sintetični regulatorni peptid, vpliva na bakrom povzročeno agregacijo abeta in tvorbo amiloida v modelih umetnih membran. ACS chemical neuroscience, 13(4), 486-496. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00707 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35080861/
13. Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Zolotarev, Y. A., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Leacher, L., Black, I. B., & Dreyfus, C. F. (2008). Učinki vedenjsko aktivnega analoga ACTH (4-10) - Semax na holinergične nevrone bazalnega prednjega možgana podgan. Obnovitvena nevrologija in nevroznanost, 26(1), 35-43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18431004/
14. Malyshev, A. V., Razumkina, E. V., Dubynin, V. A., & Myasoedov, N. F. (2013). Semax popravi možgansko disfunkcijo, ki jo povzroči prenatalni vnos valprojske kisline. Doklady bioloških znanosti : proceedings of the Academy of Sciences of the USSR, Biological sciences sections, 450, 126-129. https://doi.org/10.1134/S0012496613030046 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23821048/
15. Levitskaya, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2004). Nevroprotektivni učinki Semaxa v pogojih MPTP povzročenih lezij možganskega dopaminergičnega sistema. Nevroznanost in vedenjska fiziologija, 34(4), 399-405. https://doi.org/10.1023/b:neab.0000018752.59465.28 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15341218/
16. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemceva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, analog ACTH(4-10) s kognitivnimi učinki, uravnava izražanje BDNF in trkB v hipokampusu podgane. Brain research, 1117(1), 54-60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996037/
17. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Y. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, analog adrenokortikotropina (4-10), se specifično veže in poveča raven beljakovin nevrotrofičnega faktorja možganskega izvora v bazalnih prednjih možganih podgane. Journal of neurochemistry, 97 Suppl 1, 82-86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16635254/
18. Inozemtsev, A. N., Bokieva, S. B., Karpukhina, O. V., Gumargalieva, K. Z., Kamensky, A. A., & Myasoedov, N. F. (2016). Semax preprečuje zaviranje učenja in spomina zaradi težkih kovin. Doklady bioloških znanosti : zbornik Akademije znanosti ZSSR, oddelki za biološke znanosti, 468(1), 112-114. https://doi.org/10.1134/S0012496616030066 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411820/
19. Romanova, G. A., Silačev, D. N., Šakova, F. M., Kvašennikova, Y. N., Viktorov, I. V., Shram, S. I., & Myasoedov, N. F. (2006). Nevroprotektivni in antiamnezični učinki Semaxa med eksperimentalnim ishemičnim infarktom možganske skorje. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 142(6), 663-666. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0445-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17603664/
20. Iasnetsov, V. V., & Voronina, T. A. (2009). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 72(1), 68-70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19334516/
21. Iasnetsov, V. V., & Ivanov, I.uV. (2004). Farmacologicheskaia korrektsiia mnesticheskikh rasstroĭstv, vyzvannykh kompleksnym ékstremal'nym vozdeĭstiem u mysheĭ s pereviazannymi oshchimi sonnymi arteriiami [Farmakološka korekcija okvare spomina zaradi kompleksnega ekstremalnega delovanja pri miših z dvostransko ligacijo skupnih vratnih arterij]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 67(5), 3-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15559625/
22. Silačev, D. N., Šram, S. I., Šakova, F. M., Romanova, G. A. in Mjasoedov, N. F. (2009). Oblikovanje prostorskega spomina pri podganah z ishemičnimi poškodbami prefrontalne skorje; učinki sintetičnega analoga ACTH(4-7). Nevroznanost in vedenjska fiziologija, 39(8), 749-756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19779827/
23. Tsai S. J. (2007). Semax, analog adrenokortikotropina (4-10), je potencialno sredstvo za zdravljenje hiperaktivnostne motnje s pomanjkanjem pozornosti in Rettovega sindroma. Medicinske hipoteze, 68(5), 1144-1146. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.07.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996699/
24. Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Y., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Sestava mikrobiote debelega črevesa pri podganah, zdravljenih s peptidom ACTH(4-7)-PGP (Semax) v razmerah stresa zaradi omejevanja gibanja. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 169(3), 357-360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737723/
25. Svishcheva, M. V., Mishina, Y. S., Medvedeva, O. A., Bobyntsev, I. I., Mukhina, A. Y., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2021). Morfofunkcijsko stanje debelega črevesa pri podganah v razmerah stresa zaradi omejitve gibanja in dajanja peptida ACTH(4-7)-PGP (Semax). Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 170(3), 384-388. https://doi.org/10.1007/s10517-021-05072-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33459919/
26. Ivanikov, I. O., Brekhova, M. E., Samonina, G. E., Myasoedov, N. F., & Ashmarin, I. P. (2002). Terapija peptične razjede s peptidom semax. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 134(1), 73-74. https://doi.org/10.1023/a:1020621124776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459874/
27. Zhuikova, S. E., Sergeev, V. I., Samonina, G. E., & Myasoedov, N. F. (2002). Možni mehanizem, ki je podlaga za učinek zdravila Semax na nastanek razjed, ki jih povzroča indometacin, pri podganah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 133(6), 577-579. https://doi.org/10.1023/a:1020285909696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12447470/
28. Zhuĭkova, S. E., Badmaeva, K. E., Samonina, G. E., & Plesskaia, L. G. (2003). Semaks i nekotorye gliprolinovye peptidy uskoriaiut zazhivlenie atsetatnykh iazv u krys [Semax in nekateri gliprolinovi peptidi pospešujejo celjenje ocetnih razjed pri podganah]. Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia = Eksperimentalna in klinična gastroenterologija, (4), 88-117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14653248/
29. Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Vpliv Semaxa na homeostazo želodčne sluznice pri podganah albino. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 130(9), 871-873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11177268/
30. Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., & Chukanova, E. I. (2005). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 105(2), 35-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15792140/
31. Golubeva, A. V., Gavrilova, S. A., Lipina, T. V., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andreeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(6), 732-745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16967870/
32. Gavrilova, S. A., Golubeva, A. V., Lipina, T. V., Fominykh, E. S., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andrejeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(11), 1305-1321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17385423/
33. Gorbačeva, A. M., Berdalin, A. B., Stulova, A. N., Nikogosova, A. D., Lin, M. D., Buravkov, S. V., Gavrilova, S. A., & Koshelev, V. B. (2016). Changes in Sympathetic Innervation of Rat Caudal Artery in Experimental Myocardial Infarction (Spremembe v simpatični inervaciji kaudalne arterije pri podganah pri eksperimentalnem miokardnem infarktu). Vpliv peptida Semax. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 161(4), 476-480. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3442-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27591879/
34. Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Opredelenie terapevticheskoĭ éffektivnosti novogo otechestvennogo preparata "Semaks" pri zabolevaniiakh zritel'nogo nerva [Ocena terapevtskega učinka novega ruskega zdravila semaks pri bolezni vidnega živca]. Vestnik oftalmologii, 116(1), 15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10741256/
35. Kurysheva, N. I., Shpak, A. A., Ioĭleva, E. E., Galanter, L. I., Nagornova, N. D., Shubina, N. I.u, & Shlyshalova, N. N. (2001). "Semaks" v lechenii glaukomatoznoĭ opticheskoĭ neĭropatii u bol'nykh s normalizovannym oftal'motonusom [Semax pri zdravljenju glavkomatozne optične nevropatije pri bolnikih z normaliziranim očesnim tonusom]. Vestnik oftalmologii, 117(4), 5-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11569188/
36. Manchenko, D. M., Glazova, N. I.u, Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014-1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21268834/
37. Ivanova, D. M., Levitskaya, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Primerjalna študija analgetične učinkovitosti fragmenta ACTH4-10 in njegovega analoga semax. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 143(1), 5-8. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0002-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18018999/
38. Arushanian, E. B., & Popov, A. V.. (2008). Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(2), 14-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488900/
39. Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. K., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Eksperimentalna utemeljitev uporabe Semaxa kot modulatorja imunskega odziva na modelu "socialnega" stresa. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 166(6), 754-758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31028579/
40. Bakhmet, A. A., in Koplik, E. V. (2012). Antistresni učinek zdravila Semax pri obnovi limfoidnih struktur vranice po stresu pri podganah z različno vedenjsko aktivnostjo. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 153(5), 661-663. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1792-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23113251/
41. Ivanov, I.uV., & Iasnetsov, V. V. (2000). Vliianie semaksa i meksidola na techenie ostrogo pankreatita u krys [Vpliv semaksa in mehidola na potek akutnega pankreatitisa pri podganah]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(1), 41-44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10763109/
42. Ivanov I.uV. (2000). Ul'trastrukturnye izmeneniia v podzheludochnoĭ zheleze krys s ostrym pankreatitom posle vvedeniia semaksa [Ultrastrukturne spremembe v trebušni slinavki podgan z akutnim pankreatitisom po dajanju semaksa]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(6), 37-38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11202510/