Peptid Semax (MEHFPGP): molekulární struktura, neuroprotekce, klinické důkazy a experimentální studie

Semax je syntetický regulační heptapeptid vyvinutý na základě sekvence adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Jeho aminokyselinová sekvence Met–Glu–His–Phe–Pro–Gly–Pro (MEHFPGP) zahrnuje fragment pocházející z ACTH a koncový motiv Pro–Gly–Pro. Vědci studovali Semax z hlediska vlivu na neurotrofickou signalizaci, učení, paměť, poškození neuronů a reakce na fyziologický stres. Velká část těchto studií pochází z Ruska, kde byl Semax předmětem výzkumu a klinického použití v některých neurologických a okulistických indikacích.

Vědecká literatura popisuje široký rozsah výsledků experimentů, nicméně kvalita a síla důkazů se liší. Některé studie zahrnovaly pacienty s ischemickou poruchou mozku, poruchami krve v mozku, onemocněními zrakového nervu nebo vředovou nemocí. Mnoho dalších pozorování pochází pouze z experimentů na potkanech, myších, buněčných kulturách nebo biochemických systémů. Tyto výsledky jsou důležité pro pochopení možných mechanismů účinku, ale nepotvrzují účinnost u příslušných onemocnění u lidí.

V článku je popsána chemická identita Semaxu, navrhované biologické dráhy, klinické studie, pokusy na zvířatech a v laboratoři, bezpečnostní aspekty a nevyřešené vědecké otázky. Výsledky numerické analýzy a experimentální protokoly jsou uvedeny v souladu s popisy citovaných autorů a nikoli jako pokyny pro samostatné užívání.

Co je Semax? Pochod a molekulární struktura

Semax byl vyvinut v rámci výzkumu fragmentů ACTH, hormonu hypofýzy, který se podílí na reakci organismu na stres. Vědci se snažili zkoumat neurologické účinky krátkých sekvencí pocházejících z ACTH, a to nikoli tak, že by replikovali endokrinní aktivitu plného hormonu. Z tohoto přístupu vychází Semax, který se stal předmětem četných ruských farmakologických a neurologických studií.

Peptid se skládá ze sedmi aminokyselin uspořádaných v následujícím pořadí:

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (MEHFPGP)

Tuto sekvenci často popisují jako ACTH(4–7)–PGP, což odráží čtyřaminokyselinový fragment pocházející z ACTH a C-koncový prodlužovací fragment Pro–Gly–Pro. V literatuře je Semax také označován jako analog ACTH(4–10). Tyto názvy popisují jeho vazbu na ACTH, ale neměly by být považovány za stejné sekvence.

Aminokyseliny Semax jsou spojeny peptidovými vazbami a obsahují typické chemické skupiny spojené s peptidovým skeletem a vedlejšími řetězci. Molekulární identifikace, enzymatická stabilita a interakce s tkáněmi závisí na přesné sekvenci a konfiguraci molekuly.

V původním rukopisu bylo také zmíněno přidání D-proliny a N-koncového tripeptydu Lys–Pro–Val. Tyto modifikace však neodpovídají uvedené sekvenci MEHFPGP, a proto je bez samostatného strukturního zdroje nelze prezentovat jako potvrzené znaky Semaxu.

Proč Semax vzbudil zájem vědců?

Semax byl studován v několika částečně propojených oblastech biologické aktivity. Neurologické studie se zaměřovaly na chování spojené s pamětí, úkoly učení, obnovu motorických funkcí po ischemickém poškození a na drátech účastnících se přežití neuronů. Další experimenty se týkaly metabolismu neurotransmiterů, expresi zánětlivých genů, odpovědi trávicího traktu na stres a změn aktivity imunitních buněk.

Rozsah zkoumaných účinků by neměl být zaměňován s seznamem potvrzených klinických výhod. Například změny metabolitů dopaminu u potkanů nejsou důkazem toho, že Semax léčí poruchu pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Podobně omezení agregace amiloidu v umělém membránovém modelu také nepotvrzuje klinickou účinnost u Alzheimerovy choroby.

Studie týkající se hojení vředů nebo funkce zrakového nervu také vyžadují vyhodnocení v příslušných klinických kontextech, namísto přenášení jejich výsledků na jiné onemocnění.

Navrhované mechanismy účinku Semaxu

Dopaminová a serotoninová signalizace

Eremin a jeho spolupracovníci studovali Semax u potkanů a popsali změny v aktivitě jak dopaminergického, tak serotoninergního systému [1].

Pozorování zahrnovala změny v tkáních a v extracelulárních koncentracích kyseliny 5-hydroxyindolooctové (5-HIAA), metabolitu serotoninu, v cévní stěně. Výzkumníci také popsali zvýšené uvolňování dopaminu a související změny pohybového chování.

Tyto výsledky ukazují na interakci s neuroprzekažovacími systémy účastnícími se regulace pohybu, motivace a chování. Přesné molekulární cíle a význam těchto pozorování pro kognitivní funkce člověka však zůstávají nevyjasněny.

Neurotrofický faktor s působností v mozku a signálizace TrkB

Další důležitým směrem výzkumu je neurotrofický faktor mozkového původu (BDNF), proteinu účastnícího se na plastičnosti neuronů, jejich přežití a funkčnosti synaps.

V experimentech na potkanech Semax zvýšil hladinu bílkoviny BDNF v hipokampu a fosforylací aktivitu receptoru TrkB, což naznačovalo aktivaci cesty důležité pro učení a paměť [16].

V samostatném studiu byl zjištěn specifický vazební mechanismus v základní části předního mozkového laloku potkanů a zvýšení hladiny BDNF v tomto regionu [17].

Popisovaná stálá disociace činila 2,4 ± 1,0 nM. V těchto stejných podmínkách však nebyl pozorován nárůst BDNF v mozku.

Regionální rozdíly představují cenné mechanistické poznatky. Samy o sobě však neumožňují plně identifikovat validovaný receptor Semax u lidí ani prokázat zlepšení poznávacích funkcí u pacientů.

Uvedení v původním rukopisu receptoru s nízkým afinitou k neurotropnímu faktoru jako vlastního receptoru Semaxu nebylo dostatečně potvrzeno citovanými výsledky.

Exprese genů spojených s nervovým systémem, imunitou a cévními systémy

Studie týkající se mozkového ischemického onemocnění u potkanů naznačují, že Semax může ovlivňovat genové sítě zapojené do imunitní odpovědi a funkce cév.

Transkripční analýzy prokázaly změny v expresi genů kódujících chemokine a souvisejících s procesy týkajícími se imunoglobulinů a regulací pohybu imunitních buněk [7,8].

Jiná studie popsala snížení expresi vybraných prozapalových genů po anémii [9].

Proteomický výzkum týkající se ischemie a reperfuzí mozku prokázal změny proteinů spojených s zánětem, poškozením buněk, ochranou neuronů a regeneračními procesy [10].

Celkově tyto experimenty ukazují, že neuroimunologická signalizace je oprávněným směrem pro další výzkum.

Nicméně nehodnotí, které změny přímo odpovídají obnově funkcí ani zda podobné molekulární účinky existují u lidí.

Studie dávkování Semaxu a způsoby podání

V zveřejněných studiích byl Semax používán podle velmi odlišných protokolů v závislosti na zvířecím modelu, klinické populaci a hodnocených výsledcích.

Prvky zdroje popisují podávání donosových a intraartikulárních roztoků s různými koncentracemi a jak krátkých, tak i opakovaných cyklů výzkumu.

Tyto protokoly nejsou náhradou a dávky zvířat se nesmí přecenit podle doporučení pro samostatné užívání.

V behaviorálních experimentech na myších vědci popisovali doporučené dávky 50 a 500 μg/kg před testy spojenými s úzkostí [3].

V studiích cerebrovaskulárního záchvatu některé klinické pokusy používaly denní dávky 6 mg, 12 mg nebo 18 mg v konkrétních studiích [5,6].

V studii zahrnující pacienty s neuronálními poruchami pohybového systému byl popsán referenční schéma dávkování 12 mg denně během dvou studií [11].

V experimentech na zvířatech se dávky a doba podávání výrazně lišily. To platilo pro studie týkající se stresových reakcí, poškození trávicího traktu, nedostatečného krevního zásobení mozku a infarktu srdeční [7,15,20–29,31–42].

Tyto rozdíly odrážejí průzkumný charakter literatury.

Nedovolují stanovit optimální dávku, nejlepší způsob podání, dobu podávání ani rizikový profil u lidí, zejména v zemích, kde Semax nemá příslušné regulační povolení.

Semax a chování spojené s úzkostí a depresí

Účinky po expozici fluoksominu v raném životě

Glazova a její kolegové zkoumali krysáky vystavené účinkům fluoxaminu, antidepresiva, v raném životním období [2].

Tato expozice byla spojena se stálými změnami úzkostných chování, výstupů učení a obsahu monoaminů v mozku.

Podávání Semaxu oslabilo část popsaných behaviorálních změn a posunulo narušené aminokyselinové parametry směrem k hodnotám pozorovaným u srovnávacích zvířat.

Studie naznačuje, že Semax může modifikovat vybrané neurobehaviorální konsekvence v tomto konkrétním experimentálním modelu, ale nepotvrzuje jeho antidepresivní účinek u lidí.

Změny chování způsobené cholecystokininou

V jiném studiu na potkanech byl použit tetrapeptid cholecystokininy (CCK-4) k vyvolání reakcí spojených s úzkostí a depresí [3].

Semax byl podáván v dávkách 50 nebo 500 μg/kg 15 minut před testy.

Autoři popsali snížení behaviorálních parametrů interpretovaných jako úzkostné nebo depresivní reakce.

Výsledky jsou založeny na testech chování zvířat a neměly by být považovány za léčbu rozpoznaných psychických poruch.

Poškození dopaminergického systému a loutkové chování

V modelu dopaminergických poruch vyvolaných MPTPem Semax omezoval část pohybových změn a strachových behaviorálních reakcí po expozici neurotoxinu [4].

Související studie také popsaly ochranné behaviorální účinky u zvířat s poškozením způsobeným MPTP [15].

Výsledky jsou v souladu s obecnějšími poznatky týkajícími se neurotransmiterů, ale zůstávají předklinickými důkazy.

Semax v studiích s ischemickou mozkovou příhodou

Klinické studie týkající se obnovy neurologických funkcí

V jednom klinickém studiu byl přípravek Semax hodnocen jako doplněk k rehabilitaci u pacientů po ischemickém mozkovém infarktu [5].

Autoři popsali vyšší hladinu BDNF v plazmě, zlepšení pohybové výkonnosti a rychlejší obnovu funkcí. Výsledky byly také diskutovány v kontextu doby začátku rehabilitace.

Manuskript popisuje dva desetidenní cykly výzkumu oddělené 20denní přestávkou a denní dávku Semaxu ve výši 6000 μg.

Interpretace vyžaduje zohlednění studie, rozsahu rehabilitace a dostupných kontrolních skupin. Samotný nárůst BDNF nepředstavuje důkaz klinické účinnosti.

Dřívější studie zahrnovala 30 pacientů s akutním ischemickým zástavou hemisféry mozku [6].

Výzkumníci popsali zlepšení v obnově neurologických funkcí, zejména pohybových funkcí, a denní dávky 12 mg u středně závažných případů a 18 mg u závažných případů po dobu pěti a deseti dnů.

Jedná se o výsledky konkrétního klinického výzkumu a ne o základnu obecných doporučení týkajících se léčby úrazu mozku.

Mŕtvica je akútny stav, který vyžaduje pečlivou lékařskou péči.

Imunologická signalizace po experimentálním cerebrovaskulárním zástavě

Medvedeva a její kolegové zkoumali Semax a tripeptid Pro–Gly–Pro (PGP) u potkanů po trvalém uzavření střední mozkové tepny [7].

Experimentální protokol zahrnoval Semax v dávce 100 mg/kg a rovnoměrnou srovnávací dávku PGP ve výši 37,5 mg/kg podávanou subkutánně v intervalech po dobu 15 minut od zákroku.

Výzkumníci popsali změny v expresi genů spojených s imunitní odpovědí po expozici Semaxu.

Vysoké dávky experimentální a přímé srovnání s PGP naznačují, že šlo o mechanistické zvířecí testování a ne o model dávkování u lidí.

Oddělená analýza zahrnující celý genom prokázala, že Semax měnil expresi genů spojených s aktivitou imunitních buněk a vaskulárními odpověďmi v nekrvavé mozkové tkáni potkanů [8].

Další studie identifikovala snížení exprese několika transkriptů spojených s zánětlivým stavem po mozkovém ischemickém infarktu [9].

Analýza expresí proteinů během anémie a reperfuzí také naznačovala změny v liniích spojených s poškozením a opravou tkání [10].

Celkově literatura naznačuje možnost regulace neuroinflamace po ischemii, ale přesný podíl těchto změn na terapeutickém účinku zůstává neobjasněn.

Semax a onemocnění pohybového nervu

V rámci studie zahrnující 27 pacientů s neuronálními onemocněními pohybového systému byl Semax hodnocen v souvislosti s chronickým partiálním neuropatií a parametrů kvality života [11].

Průvodce popisuje dva desetidenní cykly podávání infuzního roztoku 1%, oddělené dvoutýdenní přestávkou, s denní studiovou dávkou 12 mg.

Badatelé zaznamenali zlepšení celkových hodnot kvality života, zejména v oblasti emočního stavu a motivace. Největší pozorovaný účinek se objevil v desátém dni.

Studie je důležitá, protože zahrnovala pacienty a ne zvířecí model.

Nicméně signál týkající se kvality života v malém studii neprokázal zpomalení degenerace motorických neuronů, prodloužení přežití ani potvrzený vliv na průběh nemoci.

Hodnocení těchto otázek by vyžadovalo přísnější kontrolované studie.

Semax v laboratorních modelích spojených s Alzheimerovou chorobou

Amyloid beta a jeho interakce s mědí

Sciacca a jeho spolupracovníci zkoumali Semax v umělých membránových systémech zahrnujících amyloid beta (Aβ) a mediové ionty [12].

Experimenty se týkaly tvorby agregátů Aβ s příměsí mědi a amyloidních struktur.

Semax narušoval vybrané procesy agregace a zvláštní účinky byly pozorovány v podmínkách přítomnosti mědi.

Taková studie umožňuje analyzovat interakce mezi peptidy, kovy a membránami, ale neprokazuje, že Semax brání Alzheimerově chorobě nebo mění její průběh u pacientů.

Preživnost cholinergních neuronů v základní části mozkové kůry

V jiném laboratorním experimentu byly analyzovány cholinergní neurony základní části předního mozkového laloku potkanů, což je populace buněk důležitých pro kognitivní funkce a náchylných na poškození při Alzheimerově chorobě [13].

Semax byl testován v rozmezí koncentrací od 1 nM do 10 μM.

Autoři popsali přibližně 1,5–1,7krát vyšší přežití neuronů za experimentálních podmínek a zvýšenou aktivitu acetylcholinesterazy.

Výsledky naznačují účinky buněk vyžadující další studie, ale použitý model neumožňuje předvídat klinické výsledky u osob s demencí.

Semax u modelů poruch vývoje a neurotoxických poškození

Prenatální expozice kyseliny valproové

Malyshev a jeho spolupracovníci zkoumali mladé potkany vystavené prenatálně valproátu, což je experimentální model používaný k analýze vybraných aspektů poruch neurálního vývoje [14].

Významné podávání Semaxu v dávce 0,05 mg/kg bylo spojeno s částečnou normalizací psychomotorického vývoje, změnami depresivních chování, změnou nocceptivity a větší závislostí na nových sociálních podnětech.

Jedná se o výsledky získané u zvířat a nepotvrzují účinnost léčby autismu ani jiných vývojových poruch.

Poškození způsobené MPTP

V studiích poškození dopaminergických receptorů vyvolaných MPTP bylo zjištěno, že podávaný Semax v dávce 0,2 mg/kg omezoval část pohybových poruch a úzkostných poruch [15].

Badatelé diskutovali o modulaci dopaminových tras a neurotrofických mechanismů.

Výsledek doplňuje předklinickou datovou základnu, ale neprokázává účinnost u Parkinsonovy choroby.

Semax, učení, paměť a poznávací funkce

BDNF v hipokampu a podmíněné učení

Dolotov a jeho kolegové popsali zvýšení hladiny bílkoviny BDNF a fosforylace TrkB v hipokampu potkanů po expozici Semaxu [16].

Molekulární změny byly spojeny s účinky v testech podmíněné reakce na vyhýbání se, což podporuje hypotézu o souvislosti mezi neurotrofickou signalizací a procesy učení.

Další studie prokázaly vazebná místa v základní části mozkové kůry a lokální zvýšení BDNF [17].

Paměťové poruchy spojené s expozicí těžkým kovům

V studii na myších, která zkoumala účinky expozice těžkým kovům, Semax omezoval nedostatky výsledků testů na učení a paměť [18].

Autoři srovnávali některé aspekty jeho ochranné aktivity s kyselinou askorbovou a navrhovali mechanismy spojené s antioxidačním účinkem.

Výsledky je třeba interpretovat v souvislosti s podmínkami expozice použitými v experimentu a nikoli jako důkaz účinnosti při léčbě těžkých kovů u lidí.

Experimentální mozková mrtvice a paměťová funkce

V studii o poškození mozkové kory způsobeném nedostatečnou krevní oběhovou podporou bylo popsáno, že šest následujících dnů podávání Semaxu omezovalo rozsah poškození kory a zlepšovalo výsledky testu pasivního vyhýbání se [19].

Jinými modely anémie bylo prokázáno menší poškození neurologického systému, zlepšení přežití a omezení příznaků připomínajících amnéziu za určitých podmínek preventivní intervence. V jednom z výzkumů bylo podáváno dávky od 0,3 do 1,2 mg/kg denně [20].

Vědci také popsali omezení zpětné amnézie u myší vystavených celkovým stresovým a anémiím, přičemž přežití bylo hodnoceno v experimentu s výškovou komorou [21].

U potkanů s poškozením přední hemisféry mozku způsobenou arteriální tromboembolií bylo po šesti dnech podávání Semaxu v dávce 250 μg/kg denně pozorováno zlepšení výkonnosti při prostorových úlohách [22].

V různých modelech výsledky naznačují potenciální neuroprotektivní účinek a vliv na paměť po experimentálním poškození, avšak neprokázalo se zvýšení kognitivních schopností u zdravých lidí.

Rozdíly mezi poznávacími výsledky a reakcemi na bolest

V samostatném experimentu byl srovnáván podávání intravenózně a subkutánně u potkanů [36].

Semax působící v mozku byl spojován jak s účinky týkajícími se učení, tak s účinky proti bolesti.

Cesta informace vyvolávala silnější účinek spojený s učením se, bez srovnatelné změny citlivosti na bolest.

Tato rozdílnost naznačuje, že způsob podání může ovlivňovat pozorované výsledky v experimentálních podmínkách, ale neukládá žádné doporučení ohledně vhodného způsobu podání u lidí.

Semax a ADHD a Rettův syndrom: hypotézy, nikoli klinické důkazy

Semax byl navržen jako potenciální předmět výzkumu týkajících se ADHD a Rettova syndromu, protože dopaminová signalizace a dráhy spojené s BDNF hrají roli v některých aspektech těchto poruch [23].

Uvedená publikace představuje hypotézu, nikoli klinický výzkum prokazující zlepšení v kterémkoli z těchto onemocnění.

Existencia biologicky pravdepodobných mechanizmov nepotvrdzuje bezpečnosť ani účinnosť u detí alebo dospelých s týmito diagnózami.

Semax a trávicí systém

Mikrobiota tlustého střeva během stresu z nehybnosti

Svishcheva a její kolegové zkoumali střevní mikrobiotu samců potkanů Wistar podrobených chronickému stresu ztuhlosti [24].

Stres byl spojován se snížením počtu některých skupin povinných bakterií a zvýšením počtu oportunních mikroorganismů.

Semax, zejména v popsaných dávkách 50 a 150 μg/kg, omezoval část změn mikrobioty.

Širší experimentální protokol zahrnoval předklinické dávky 5, 50, 150 a 450 μg/kg podávané 12–15 minut před expozicí stresu.

Autoři zvažovali jak centrální neurotropní účinky, tak možné periferní mechanismy spojené s melanokortinami.

Změny v tkáních tlustého střeva spojené se stresem

Související studie na potkanech zkoumala strukturální a funkční změny tlustého střeva po stresu ztuhlosti [25].

Stresový model způsobil změny sliznice, příznaky zánětu, změny aktivity makrofágů a zvýšenou hladinu kortikosterolu.

Semax byl spojován s nižší hladinou kortikosteroidů a méně závažnými abnormalitami tkáně v některých experimentálních podmínkách.

Před expozicí stresu bylo testováno stejné rozpětí koncentrací 5–450 μg/kg.

Výsledky se týkají laboratorních reakcí na stres a nemají být interpretovány jako důkaz účinnosti Semaxu při léčbě neznámých zánětlivých onemocnění střev u lidí.

Klinické studie onemocnění vředoviny

Ivanikov a jeho spolupracovníci popsali klinickou studii Semax jako doplněk k konvenční léčbě rezistentních na léčbu žaludečních vředů [26].

Podle původního rukopisu bylo v 14. dni vyléčení vředů u 89,5% pacientů v skupině léčené Semaxem, ve srovnání s 30,8% u kontrolní skupiny.

Jedná se o významný numerický rozdíl, ale jeho interpretace vyžaduje zhodnocení velikosti studie, způsobu přidělení účastníků, základní léčby a metod potvrzení uzdravení.

Výsledek nevysvětluje nutnost nahrazovat stanovené metody diagnostiky a léčby vředy žaludku.

Experimentální modely žaludečních vředů

U potkanů vystavených indometacinu měl Semax udržovat průtok krve přes stěnu žaludku, který by jinak po působení zvracelného faktoru klesal [27].

V tomto experimentu zdroj uvádí intravenózní dávku 50 mg/kg. Toto číslo je třeba ověřit s původní publikací před opětovným použitím, protože jiné gastrointestinální studie v rukopisu uvádějí dávky v mikrogramech na kilogram.

V dalším studii byl Semax s peptidy z skupiny gliprolinů u potkanů s vředy způsobenými kyselinou octovou porovnáván [28].

Vědci popsali rychlejší hojení vředů, omezení lokálního zánětu a změny odpovídající opravě tkání a regeneraci sliznice.

V samostatném experimentu byly zkoumány poškození způsobená ethanolem, stresem a octovou kyselinou a popsána ochrana sliznice nebo zlepšení hojení po expozici Semaxu [29].

V tomto studii byla použita dávka 50 μg/kg intravaskulárně a výsledky byly porovnány s výsledky pro Pro–Gly–Pro.

Celkové pozorování naznačují vymezených modelových systémech vliv na reakce spojené s poškozením žaludku, ale nepotvrzují obecné kontraindikační doporučení.

Semax v studiích s poruchami cirkulace mozku

V klinickém hodnocení zahrnujícím 187 pacientů s ischemickou poruchou mozkového krvehodního oběhu byla hodnocena tolerance a popsané neurologické výsledky po podání Semaxu [30].

Výzkumníci uvedli zlepšení klinického stavu, dočasnou stabilizaci příznaků a nízkou hlášenou četnost nežádoucích účinků, a to i u starších pacientů.

Zdrojový materiál také připisuje intervenci snížení rizika záchvatů a přechodných ischemických atak.

Námitky týkající se prevence takových událostí však vyžadují mimořádně silné důkazy z kontrolovaných studií a neměly by být považovány za potvrzené pouze na základě tohoto shrnutí.

Semax a infarkt myokardu: důkazy zvířecí

Včasné strukturální změny po uzavření koronární tepny

V krysím modelu akutního infarktu srdečního svalu byl zkoumán vliv Semaxu na ultrastrukturu srdečních miocytů a koncentraci dusičnanů v krvi [31].

Zdroj popisuje podání do tkáně v dávce 150 μg/kg po 15 minutách a po dvou hodinách od uzavření tepny krční.

Badatelé zaznamenali méně závažných strukturálních poškození spojených s anémií a změny koncentrací dusičnanů v plazmě.

Nicméně nebyla prokázána jednoznačná zlepšení měřené funkce srdce.

Rekonstrukce komory po infarktu

V souvisejícím experimentu byli myši sledováni po uzavření koronárního artérie a hodnoceny následné změny v tkáni srdce [32].

Semax byl podáván dvakrát v prvním dni a poté jednou denně po dobu šesti po sobě jdoucích dnů. Popisovaná dávka byla opět 150 μg/kg.

V 28denním období pozorování vědci popsali částečné omezení nárůstu koncového tlaku levé komory a méně intenzivní hypertrofii srdečních svalových buněk a rekonstrukci subkomórních struktur.

Výsledky ukazují na možné účinky na regeneraci srdce po infarktu u potkanů, ale neprokazují účinnost při léčbě srdeční nedostatečnosti.

Sympatický nervový systém a reakce cév

V dalším studiu byla hodnocena ukončení sympatických nervů a odpověď cév po experimentálním infarktu srdečního svalu [33].

Semax byl spojován s nižší hustotou sympatického nervového systému a změnami v reakcích spojených s alfa-adrenergními receptory v ocasní tepně potkana.

To rozšiřuje oblast mechanistických studií za hranice kardiomiocytů na autonomní a cévní adaptaci.

Význam těchto výsledků pro kardiovaskulární systém člověka zůstává nejistý.

Semax v studiích na oční nerv a sítnici

Nemoci zrakového nervu

V jednom okulistickém studiu byla porovnána tři skupiny: pacienty užívající Semax ve formě nosních kapes, pacienty podstupující endonasální elektroforezou Semax a kontrolní skupinu [34].

Autoři popsali zlepšení parametrů zahrnujících ostrost zraku, úhlový rozsah vidění, vedení zraku, elektrickou citlivost a vidění barev.

Výsledky je třeba hodnotit v kontextu konkrétních onemocnění zrakového nervu, které jsou předmětem studie, a v souvislosti s kvalitou klinického porovnávacího metody.

Nevropatie zrakového nervu

V samostatném studii byl Semax analyzován u pacientů s neuropatií vidového nervu, u kterých bylo normováno vnitřní tlaku v mozkové komoře [35].

Autoři popsali lepší výsledky při přidávání Semaxu k neuroprotektivnímu postupu ve srovnání s použitým kontrolním schématem.

To nevysvětluje, proč by Semax mohl nahradit léčbu sklerózy založenou na důkazech, včetně kontroly intraokulárního tlaku a okulistického monitorování.

Semax a experimentální citlivost na bolest

Ivanova a její kolegové porovnali ACTH(4–10) se Semaxem u zvířecích modelů bolesti [37].

ACTH(4–10) vykazoval analgetický účinek při dávce 0,5 mg/kg, zatímco menší testované dávky nebyly účinné.

Semax vedl v popsaných modelových systémech k dávkově závislému snížení citlivosti na bolest v rozmezí 0,015–0,500 mg/kg.

Badatelé považovali modifikaci C-koncového řetězce Pro–Gly–Pro za důležitou pro odlišné profily aktivit.

Jednotlivé studie porovnávající způsoby podání prokázaly analgetický účinek po podání dožívacím, ale ne po subkutánním podání [36].

To zdůrazňuje potřebu rozlišovat experimentální podmínky namísto generalizace výsledků.

Semax a denní vzorce aktivity

V studii na potkanech byla analyzována aktivita pohybových funkcí po expozici Semaxu [38].

Vědci popsali změny amplitudy rytmu, času vrcholové aktivity (akrofazy), charakteristiky vidmové a integrovaného chronobiologického parametru.

Navrhli, že Semax může ovlivňovat synchronizaci rytmů a související fyziologickou regulaci.

Tyto pozorování nepotvrzují klinické výhody při léčbě nespavosti ani poruch spánkového rytmu.

Semax a imunitní odpovědi na stres

Modely sociálního stresu

Samotrueva a její kolegové zkoumali adaptivní změny v zvířecím modelu sociálního stresu [39].

Popisované výsledky zahrnovaly změny v buněčné a imunitní odpovědi a fagocytární aktivitu neutrofilů.

Semax omezoval vybrané stresové poruchy, což autorů přimělo k projednání možné imunomodulační aktivity.

Tyto výsledky nelze považovat za důkaz toho, že Semax obecně posiluje imunitu u lidí.

Slediční tkáň během regenerace po stresu

V jiném studiu na potkanech byla hodnocena struktura lymfatických uzlin slepeneční žlázy po expozici stresu [40].

Semax byl spojován s omezením proliferace makrofagů a menším počtem destruktivních tkáňových změn během regenerace u některých experimentálních skupin.

Pozorování naznačují vliv na odpověď imunitních orgánů v laboratorních stresových podmínkách, ale jejich klinický význam zůstává neznámý.

Semax při experimentálním akutním zánětu sleziny

V krysím modelu závažného zánětu slinivky břišní byl Semax srovnáván s dalšími farmakologickými intervencemi [41].

Výzkumníci popsali snížení úmrtnosti u zvířat, zvýšenou aktivitu tráviacích enzymů a markerů peroxidace lipidů, a také zlepšení mikrocirkulace a regenerace tkání.

Porovnání ukazovalo na příznivé výsledky v rámci experimentu, ale nepředstavuje důkaz účinnosti u zánětu slinivky břišní u lidí.

V druhém studii byla hodnocena ultrastruktura žlučníku po experimentálním akutním zánětu [42].

Průvodce popisuje podávání prostřednictvím žlučového traktu v dávce 0,1 mg/kg a omezení zánětu buněk žlučových cest a ropného zánětu při zachování většího množství žlučových buněk.

Představované prvotní textové formulace týkající se atrofie a ztráty tkání jsou vnitřně nejednoznačné. Před připsáním těchto výsledků ochranné nebo škodlivé interpretaci je třeba zkontrolovat původní studii.

Bezpečnost, nežádoucí účinky a regulační otázky

V původním rukopisu byly uvedeny bolesti hlavy, nevolnost, podráždění nosu, úzkost, nespavost a možné alergické reakce jako nežádoucí účinky nebo potenciální rizika.

Nicméně nebyly předloženy spolehlivé odhady četnosti výskytu ani odpovídajícím způsobem kontrolované srovnávací data týkající se každého z těchto jevů.

Proto by bylo mylné označovat je jednoznačně jako časté nebo vzácné ve všech formulacích a populacích.

Semax má v Rusku historii výzkumu a klinického použití, ale regulační status a povolená indikace se mezi jednotlivými zeměmi liší.

Nejsou schváleni americkou Agenturou pro potraviny a léčiva (FDA).

Námitky týkající se schválení ve všech indikacích uvedených v propagačních materiálech by měly být ověřeny na základě aktuální oficiální dokumentace příslušného produktu v daném státě.

Publikované studie také zanechávají důležité otázky týkající se bezpečnosti, zejména pokud jde o dlouhodobou expozici, interakci s jinými léky, použití během těhotenství, pediatrickou populaci a použití mimo klinické podmínky zkoumání.

Dostupnost látky jako testovacího činidla nepotvrzuje farmaceutickou kvalitu, bezpečnost ani schválení pro použití u lidí.

Jak silné jsou vědecké důkazy týkající se Semaxu?

Navrženou literaturu lze rozdělit do tří hlavních kategorií.

První zahrnuje malé nebo regionálně publikované klinické studie týkající se obnovy funkcí po mozkové příhodě, srdeční nedostatečnosti mozku, neuronálních onemocnění pohybového aparátu, žaludečních vředů a poruch zrakového nervu.

Výsledky si zasluhují pozornost, ale vyžadují pečlivé zhodnocení projektu výzkumu, kontrolních skupin, koncových ukazatelů a nezávislé opakování.

Druhá kategorie zahrnuje početnější soubor zvířecích studií dokumentujících změny chování, poškození neuronů, kardiovaskulární adaptaci, odpověď gastrointestinálního traktu na stres a imunologické markery.

Zvířecí modely umožňují studovat biologické procesy způsobem, který je často nemožný u lidí, ale výsledky se automaticky nevyplývají do klinických přínosů.

Třetí kategorie zahrnuje buněčné a biochemické studie zkoumající signalizaci BDNF/TrkB, přežití cholinergních neuronů a interakci s beta-amyloidem.

Jedná se o mechanistické pozorování, která mohou být základem budoucích výzkumných hypotéz, nikoli však důkazem účinného léčby Alzheimerovy choroby, ADHD, Parkinsonovy choroby nebo jiných složitých neurologických onemocnění.

Souhrn

Semax je syntetický heptapeptid strukturně spojený s ACTH, který má rozsáhlou literaturu experimentálních studií a omezenější soubor klinických studií u lidí.

Studie zahrnovaly signalizaci neuroprzekaženců, cesty spojené s BDNF, expresi zánětlivých genů, paměťové chování a reakce tkání na nedostatek krve nebo stres.

V studiích s účastí pacientů byly popsány některé pozitivní výsledky v oblasti neurologie, gastroenterologie a oftalmologie. Mnoho dalších navrhovaných aplikací však zůstává založeno na pozorování u zvířat nebo v laboratořích.

Nejvíce odůvodněná interpretace ukazuje, že Semax je biologicky aktivní výzkumným přípravkem s několika pravděpodobnými mechanismy účinku a četnými nevyřešenými klinickými otázkami.

Potřebné jsou lépe kontrolované, nezávisle opakované studie u lidí, aby bylo možné určit, které z popsaných účinků mají klinický význam, jak dlouho trvají a jaké bezpečnostní omezení je třeba zohlednit.

Do té doby nesmí být výsledky mechanistických a experimentálních protokolů o podávání léčiv předkládány jako stanovené lékařské doporučení.

Upozornění pro uživatele: Tento článek shrnuje zveřejněné výsledky výzkumu a nepředstavuje lékařskou radu. Experimentální dávky byly uvedeny pouze pro účely popisu metod výzkumu.

Odkazy

1. Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, analog ACTH(4-10) s nootropními vlastnostmi, aktivuje dopaminergní a serotoninergní mozkové systémy u hlodavců. Neurochemický výzkum, 30(12), 1493-1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16362768/
2. Glazova, N. Y., Manchenko, D. M., Volodina, M. A., Merchieva, S. A., Andreeva, L. A., Kudrin, V. S., Myasoedov, N. F., & Levitskaya, N. G. (2021). Semax, syntetický analog ACTH(4-10), tlumí behaviorální a neurochemické změny po expozici fluvoxaminu v raném věku u bílých potkanů. Neuropeptides, 86, 102114. https://doi.org/10.1016/j.npep.2020.102114 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33418449/
3. Levitskaia, N. G., Vilenskiĭ, D. A., Sebentsova, E. A., Anreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Izvestiia Akademii nauk. Seriia biologičeskaja, (2), 231-237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20387390/
4. Levitskaia, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. I.u, Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2002). Neĭroprotektornye éffekty semaksa na fone MFTP-vyzvannykh narusheniĭ dofaminergicheskoĭ sistemy mozga [Neuroprotektivní účinky semaxu při poruchách dopaminového systému mozku vyvolaných MPTP]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 88(11), 1369-1377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12587264/
5. Gusev, E. I., Martynov, M. Y., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Éffektivnost' semaksa pri lechenii bol'nykh na raznykh stadiiakh ishemicheskogo insul'ta [Účinnost semaxu při léčbě pacientů v různých stadiích ischemické cévní mozkové příhody]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 118(3. Vyp. 2), 61-68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29798983/
6. Gusev, E. I., Skvorcova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat'ko, V. N., Zhuravleva, E. I.u, & Vanichkin, A. V. (1997). Effektivnost' semaksa v ostrom periode polusharnogo ishemicheskogo insul'ta (klinicheskoe i élektrofiziologicheskoe issledovanie) [Účinnost semaxu v akutním období hemisférické ischemické cévní mozkové příhody (klinická a elektrofyziologická studie)]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 97(6), 26-34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11517472/
7. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Limborska, S. A., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V. (2017). Semax, analog ACTH(4-7), reguluje expresi genů imunitní odpovědi během ischemického poškození mozku u potkanů. Molekulární genetika a genomika : MGG, 292(3), 635-653. https://doi.org/10.1007/s00438-017-1297-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28255762/
8. Medvedeva, E. V., Dmitrieva, V. G., Povarova, O. V., Limborska, S. A., Skvortsova, V. I., Myasoedov, N. F., & Dergunova, L. V.. (2014). Peptid semax ovlivňuje expresi genů souvisejících s imunitním a cévním systémem při fokální ischemii mozku potkanů: transkripční analýza celého genomu. BMC genomics, 15, 228. https://doi.org/10.1186/1471-2164-15-228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661604/
9. Dergunova, L. V., Dmitrieva, V. G., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Valieva, L. V., Sudarkina, O. Y., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., & Limborska, S. A. (2021). Molekuliarnaia biologiia, 55(3), 402-411. https://doi.org/10.31857/S0026898421010043 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34097675/
10. Sudarkina, O. Y., Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan'kaeva, L. E., Valieva, L. V., Remizova, J. A., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2021). Profil exprese mozkových proteinů potvrzuje ochranný účinek peptidu ACTH(4-7)PGP (Semax) na krysím modelu mozkové ischemie-reperfuze. International journal of molecular sciences, 22(12), 6179. https://doi.org/10.3390/ijms22126179 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201112/
11. Serdiuk, A. V., Levitskiĭ, G. N., Miasoedov, N. F., & Skvortsova, V. I. (2007). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 107(4), 29-39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18379501/
12. Sciacca, M. F. M., Naletova, I., Giuffrida, M. L., & Attanasio, F. (2022). Semax, syntetický regulační peptid, ovlivňuje mědí indukovanou agregaci abety a tvorbu amyloidu v modelech umělých membrán. ACS chemical neuroscience, 13(4), 486-496. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00707 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35080861/
13. Grivennikov, I. A., Dolotov, O. V., Zolotarev, Y. A., Andreeva, L. A., Myasoedov, N. F., Leacher, L., Black, I. B., & Dreyfus, C. F. (2008). Účinky behaviorálně aktivního analogu ACTH (4-10) - Semax na cholinergní neurony bazálního předního mozku potkanů. Restorativní neurologie a neurovědy, 26(1), 35-43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18431004/
14. Malyshev, A. V., Razumkina, E. V., Dubynin, V. A., & Myasoedov, N. F. (2013). Semax koriguje mozkovou dysfunkci způsobenou prenatálním zavedením kyseliny valproové. Doklady biologických věd : sborník Akademie věd SSSR, sekce biologických věd, 450, 126-129. https://doi.org/10.1134/S0012496613030046 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23821048/
15. Levitskaya, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2004). Neuroprotektivní účinky Semaxu v podmínkách MPTP indukovaných lézí mozkového dopaminergního systému. Neuroscience and behavioral physiology, 34(4), 399-405. https://doi.org/10.1023/b:neab.0000018752.59465.28 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15341218/
16. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, analog ACTH(4-10) s kognitivními účinky, reguluje expresi BDNF a trkB v hipokampu potkanů. Brain research, 1117(1), 54-60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996037/
17. Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Seredenina, T. S., Inozemtseva, L. S., Levitskaya, N. G., Zolotarev, Y. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, analog adrenokortikotropinu (4-10), se specificky váže a zvyšuje hladiny proteinu neurotrofického faktoru odvozeného z mozku v bazálním předním mozku potkana. Journal of neurochemistry, 97 Suppl 1, 82-86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16635254/
18. Inozemtsev, A. N., Bokieva, S. B., Karpukhina, O. V., Gumargalieva, K. Z., Kamensky, A. A., & Myasoedov, N. F. (2016). Semax zabraňuje inhibici učení a paměti těžkými kovy. Doklady biologických věd : sborník Akademie věd SSSR, sekce biologických věd, 468(1), 112-114. https://doi.org/10.1134/S0012496616030066 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411820/
19. Romanova, G. A., Silachev, D. N., Shakova, F. M., Kvashennikova, Y. N., Viktorov, I. V., Shram, S. I., & Myasoedov, N. F. (2006). Neuroprotektivní a antiamnestické účinky Semaxu při experimentálním ischemickém infarktu mozkové kůry. Bulletin of experimental biology and medicine, 142(6), 663-666. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0445-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17603664/
20. Iasnetsov, V. V., & Voronina, T. A. (2009). Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 72(1), 68-70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19334516/
21. Iasnetsov, V. V., & Ivanov, I.uV. (2004). Farmakologicheskaja korrektsiia mnesticheskikh rasstroĭstv, vyzvannykh komplexnym ékstremal'nym vozdeĭstiem u mysheĭ s pereviazannymi oshchimi sonnymi arteriiami [Farmakologická korekce poruchy paměti způsobené komplexním extremálním působením u myší s bilaterální ligací společných krčních tepen]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 67(5), 3-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15559625/
22. Silachev, D. N., Shram, S. I., Shakova, F. M., Romanova, G. A., & Myasoedov, N. F. (2009). Tvorba prostorové paměti u potkanů s ischemickou lézí prefrontální kůry; účinky syntetického analogu ACTH(4-7). Neuroscience and behavioral physiology, 39(8), 749-756. https://doi.org/10.1007/s11055-009-9197-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19779827/
23. Tsai S. J. (2007). Semax, analog adrenokortikotropinu (4-10), je potenciální látkou pro léčbu poruchy pozornosti s hyperaktivitou a Rettova syndromu. Medical hypotheses, 68(5), 1144-1146. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.07.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16996699/
24. Svishcheva, M. V., Mukhina, A. Y., Medvedeva, O. A., Shevchenko, A. V., Bobyntsev, I. I., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2020). Složení mikrobioty tlustého střeva u potkanů léčených peptidem ACTH(4-7)-PGP (Semax) v podmínkách omezujícího stresu. Bulletin of experimental biology and medicine, 169(3), 357-360. https://doi.org/10.1007/s10517-020-04886-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737723/
25. Svishcheva, M. V., Mishina, Y. S., Medvedeva, O. A., Bobyntsev, I. I., Mukhina, A. Y., Kalutskii, P. V., Andreeva, L. A., & Myasoedov, N. F. (2021). Morfofunkční stav tlustého střeva u potkanů v podmínkách restrikčního stresu a podávání peptidu ACTH(4-7)-PGP (Semax). Bulletin experimentální biologie a medicíny, 170(3), 384-388. https://doi.org/10.1007/s10517-021-05072-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33459919/
26. Ivanikov, I. O., Brekhova, M. E., Samonina, G. E., Myasoedov, N. F., & Ashmarin, I. P. (2002). Terapie peptického vředu pomocí semax peptidu. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 134(1), 73-74. https://doi.org/10.1023/a:1020621124776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459874/
27. Zhuikova, S. E., Sergeev, V. I., Samonina, G. E., & Myasoedov, N. F. (2002). Možný mechanismus, který je základem účinku Semaxu na tvorbu indometacinem indukovaných vředů u potkanů. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(6), 577-579. https://doi.org/10.1023/a:1020285909696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12447470/
28. Zhuĭkova, S. E., Badmaeva, K. E., Samonina, G. E., & Plesskaia, L. G. (2003). Semaks i nekotorye gliprolinovye peptidy uskoriaiut zazhivlenie atsetatnykh iazv u krys [Semax a některé glyprolinové peptidy urychlují hojení octových vředů u potkanů]. Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia = Experimentální a klinická gastroenterologie, (4), 88-117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14653248/
29. Zhuikova, S. E., Smirnova, E. A., Bakaeva, Z. V., Samonina, G. E., & Ashmarin, I. P. (2000). Vliv Semaxu na homeostázu žaludeční sliznice u potkanů albínů. Bulletin of experimental biology and medicine, 130(9), 871-873. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11177268/
30. Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., & Chukanova, E. I. (2005). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 105(2), 35-40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15792140/
31. Golubeva, A. V., Gavrilova, S. A., Lipina, T. V., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andreeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(6), 732-745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16967870/
32. Gavrilova, S. A., Golubeva, A. V., Lipina, T. V., Fominykh, E. S., Shornikova, M. V., Postnikov, A. B., Andrejeva, L. A., Chentsov, I.uS., & Koshelev, V. B. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(11), 1305-1321. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17385423/
33. Gorbačeva, A. M., Berdalin, A. B., Stulova, A. N., Nikogosova, A. D., Lin, M. D., Buravkov, S. V., Gavrilova, S. A., & Koshelev, V. B. (2016). Změny v sympatické inervaci kaudální tepny potkana při experimentálním infarktu myokardu. Vliv peptidu Semax. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 161(4), 476-480. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3442-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27591879/
34. Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L., & Andreeva, L. A. (2000). Opredelenie terapevticheskoĭ éffektivnosti novogo otechestvennogo preparata "Semaks" pri zabolevaniiakh zritel'nogo nerva [Hodnocení terapeutického účinku nového ruského léku semax při onemocnění zrakového nervu]. Vestnik oftalmologii, 116(1), 15-18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10741256/
35. Kurysheva, N. I., Shpak, A. A., Ioĭleva, E. E., Galanter, L. I., Nagornova, N. D., Shubina, N. I.u, & Shlyshalova, N. N. (2001). "Semaks" v lechenii glaukomatoznoĭ opticheskoĭ neĭropatii u bol'nykh s normalizovannym oftal'motonusom [Semax v léčbě glaukomatózní optické neuropatie u pacientů s normalizovaným očním tonusem]. Vestnik oftalmologii, 117(4), 5-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11569188/
36. Manchenko, D. M., Glazova, N. I.u, Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014-1023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21268834/
37. Ivanova, D. M., Levitskaya, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2007). Srovnávací studie analgetické účinnosti fragmentu ACTH4-10 a jeho analogu semaxu. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 143(1), 5-8. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0002-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18018999/
38. Arushanian, E. B., & Popov, A. V.. (2008). Experimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 71(2), 14-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18488900/
39. Samotrueva, M. A., Yasenyavskaya, A. L., Murtalieva, V. K., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., Andreeva, L. A., & Karaulov, A. V. (2019). Experimentální zdůvodnění aplikace Semaxu jako modulátoru imunitní reakce na modelu "sociálního" stresu. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 166(6), 754-758. https://doi.org/10.1007/s10517-019-04434-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31028579/
40. Bakhmet, A. A., & Koplik, E. V. (2012). Antistresový účinek přípravku Semax v průběhu obnovy lymfoidních struktur sleziny po zátěži u potkanů s různou behaviorální aktivitou. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 153(5), 661-663. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1792-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23113251/
41. Ivanov, I.uV., & Iasnetsov, V. V. (2000). Vliianie semaksa i meksidola na techenie ostrogo pankreatita u krys [Vliv semaxu a mexidolu na průběh akutní pankreatitidy u potkanů]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(1), 41-44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10763109/
42. Ivanov I.uV. (2000). Ul'trastrukturnye izmeneniia v podzheludochnoĭ zheleze krys s ostrym pankreatitom posle vvedeniia semaksa [Ultrastrukturální změny v pankreatu potkanů s akutní pankreatitidou po podání semaxu]. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia, 63(6), 37-38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11202510/