Epitalonas ir DSIP, SS-31, NAD+ bei Endolutenas – ilgaamžiškumo veiksniai

Epitalonas, DSIP, SS-31, NAD+ ir Endoluten dažnai grupuojami kartu pagal tokius terminus kaip „ilgaamžiškumas” ar „biohackingas”, tačiau tai nėra lygiaverčiai junginiai ir jie neatsako į tuos pačius mokslinių tyrimų klausimus. Epitalonas buvo tiriamas daugiausia telomerų ir epifizės biologijos kontekste, DSIP – miego tyrimuose, SS-31/elamipretidas – mitochondrijų funkcijos kontekste, NAD+ – ląstelių medžiagų apykaitos, o „Endoluten“ – kaip iš epifizės kilęs peptidų kompleksas, kurio įrodymų bazė yra žymiai mažiau aiškiai susisteminta. [1–8]

Plati „su ilgaamžiškumu susijusių junginių” kategorija gali slėpti esminius skirtumus chemijos sudėties, veikimo mechanizmo, įrodymų kokybės ir klinikinio išplėtimo lygio atžvilgiu. „Epitalon“ yra aiškiai apibrėžtas tetrapeptidas Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG). DSIP, kitaip tariant, delta miego indukcinis peptidas, yra iš devynių aminorūgščių sudarytas neuropeptidas, kurio seka yra Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. SS-31, šiuo metu klinikoje dažniau vadinamas elamipretidu, yra į mitochondrijas nukreiptas tetrapeptidas, kuris sąveikauja su kardiolipinu vidinėje mitochondrijų membranoje. NAD+ nėra peptidas: nikotinoamidoadenino dinukleotidas yra būtinas metabolinis kofaktorius, dalyvaujantis redokso reakcijose, energijos apykaitoje ir signalizacijoje. „Endoluten“ tradiciškai apibūdinamas kaip iš epifizės kilęs mažos molekulinės masės peptidų kompleksas, o ne kaip atskiras, chemiškai apibrėžtas peptidas. [1,6–9]

Šie skirtumai turi reikšmingų pasekmių įrodymų interpretavimui. Miego tyrimas, kuriame naudojamas DSIP, negali būti naudojamas Epitalono veikimui patvirtinti. Elamipretido tyrimai, susiję su mitochondrinėmis ligomis, negali būti laikomi įrodymu, kad bendras „mitochondrinių peptidų derinys” yra veiksmingas. Tyrimai su žmonėmis, rodantys, kad nikotinamido ribozidas arba nikotinamido mononukleotidas gali padidinti su NAD susijusių metabolitų lygį, neįrodo, kad į veną švirkščiamas NAD+ prailgina gyvenimą. Panašiai, rezultatų, susijusių su „Epitalonu“ arba senesniu epifizio ekstraktu „Epithalaminu“, neturėtų būti automatiškai priskiriami „Endolutenui“ vien dėl to, kad visi trys minimi susijusiose diskusijose apie epifizio peptidus.

Taigi naudingiausias palyginimas yra ne klausimas, kuris junginys yra „geriausias ilgaamžiškumo peptidas”, o tai, kokie biologiniai klausimai iš tikrųjų buvo tirti kiekvieno junginio atveju, koks yra įrodymų lygis ir ar šie rezultatai pasireiškė klinikiškai reikšmingais poveikiais žmonėms.

Kaip „Epitalon“ atrodo, palyginti su DSIP?

Epitalonas ir DSIP yra struktūriškai ir moksliškai skirtingi peptidai. Epitalonas yra tetrapeptidas AEDG, tiriamas daugiausia telomerų biologijos, kankorėžinės liaukos funkcijos, melatonino, chromatino ir senėjimo modelių kontekste, o DSIP yra nonapeptidas WAGGDASGE, tiriamas visų pirma miego fiziologijos ir neuroendokrininių poveikių atžvilgiu. DSIP buvo tiesioginių miego tyrimų su žmonėmis objektas, nors jų rezultatai buvo riboti ir nenuoseklūs. [1–5]

„Epitalon“ susideda iš keturių aminorūgščių – Ala-Glu-Asp-Gly – ir yra kilęs iš Khavinsono tyrimų programos, skirtos epifizės peptidams. Labiausiai žinomi jo tyrimų rezultatai apima telomerazės ir telomerų tyrimus žmogaus kultivuotose ląstelėse, su amžiumi susijusią melatonino reguliaciją gyvūnų tyrimuose ir ribotus tyrimus su žmonėmis, poveikį chromatinai kultivuotuose limfocituose bei gyvenimo trukmę ar su vėžiu susijusius rezultatus gyvūnų modeliuose. [1,10–13] Ikiklinikinė literatūra yra palyginti gausi, tačiau šiuolaikiniai kontroliuojami duomenys apie veiksmingumą žmonėms tebėra riboti.

DSIP turi visiškai kitokią struktūrą ir tyrimų istoriją. Schoenenbergeris ir jo bendradarbiai, tirdami su miego susijusį veiksnį triušių organizmuose, jį identifikavo kaip nonapeptidą Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, trumpai – WAGGDASGE. [2] Terminas „delta miego indukcinis peptidas” atsirado remiantis ankstyvaisiais elektrofiziologiniais eksperimentais, kuriuose ši medžiaga buvo siejama su lėtųjų, t. y. delta, EEG bangų aktyvumu.

Skirtingai nuo daugelio tiriamųjų peptidų, apie kuriuos šiuo metu diskutuojama ilgaamžiškumu besidominčiose bendruomenėse, DSIP miego poveikis žmonėms buvo tiesiogiai tiriamas jau prieš kelis dešimtmečius. 1981 m. atliktame dvigubai akluose kryžminiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo šeši sveiki savanoriai, DSIP įvedimas į veną buvo susijęs su miego trukmės padidėjimu stebėjimo laikotarpiu ir tam tikrais pokyčiais vėlesniuose naktiniuose miego matavimuose. [3]

Tačiau vėlesni tyrimai parodė, kad klinikinis vaizdas tapo gerokai mažiau įtikinamas. Dvigubai aklu tyrimu, kuriame dalyvavo 16 asmenų, sergančių lėtiniu nemigimu, buvo nustatyta šiek tiek didesnė miego veiksmingumas ir trumpesnė miego latentinė trukmė, palyginti su placebu, tačiau tyrėjai pabrėžė, kad statistiškai reikšmingi pokyčiai buvo nežymūs, iš dalies buvo susiję su pokyčiais placebą gavusioje grupėje ir nebuvo lydimi nuoseklaus kitų objektyvių ar subjektyvių rodiklių pagerėjimo. Autoriai padarė išvadą, kad trumpalaikis DSIP vartojimas greičiausiai nesuteikia reikšmingos terapinės naudos sergant lėtine nemiga. [4]

Kituose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose taip pat buvo užfiksuotas bendros miego trukmės ir NREM miego trukmės padidėjimas, tačiau buvo nustatyta, kad stebėtas pagerėjimas turėjo nedidelę klinikinę reikšmę, iš dalies dėl to, kad reikšmingi skirtumai tarp grupių buvo pastebimi jau tyrimo pradžioje. [5]

Išsamūs miego rezultatai yra sudėtingesni, nei galima spręsti iš peptido pavadinimo. Ankstyvame eksperimente dėl nemigos, kuriame dalyvavo šeši asmenys, tariamas miegą skatinantis poveikis pasireiškė daugiausia antrą valandą, o ne sukėlė greitą ir nuspėjamą raminamąjį poveikį. Vėlesni kontroliuojami tyrimai parodė, kad NREM miego padidėjimas daugiausia buvo susijęs su 2-osios stadijos miego pailgėjimu, o 3-iosios ir 4-osios stadijų lėtojo miego bei REM miego trukmė nuosekliai nepadidėjo. Tyrime dėl nemigos, kuriame dalyvavo 16 asmenų, vidutinio stiprumo objektyviems pokyčiams nelydėjo subjektyvios miego kokybės pagerėjimas. [3–5]

Šis skirtumas tarp objektyvių ir subjektyvių rezultatų yra reikšmingas. Polisomnografija gali nustatyti miego latentinio laikotarpio, miego efektyvumo, prabudimų ir miego stadijų pasiskirstymo pokyčius, tačiau statistiškai išmatuojamas pokytis nebūtinai reiškia, kad miegas jaučiamas kaip labiau atgaivinantis arba kad pagerėja funkcionavimas dienos metu. Istorinėje literatūroje apie DSIP nebuvo įrodyta ilgalaikio šiuolaikinių klinikinių rodiklių, tokių kaip nemigos sunkumas, budrumas dienos metu, gyvenimo kokybė ar ilgalaikė remisija, pagerėjimas.

Veikimo mechanizmas taip pat lieka neaiškus. Nėra patvirtinta, kad egzistuoja specialus DSIP receptorius ar vienintelis signalizacijos kelias. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad gali būti moduliuojami GABA-erginiai, glutaminerginiai, monoaminerginiai procesai bei hipotalaminė–hipofizės–antinksnių ašies procesų moduliavimą, tačiau didžioji dalis šių įrodymų yra gauta iš gyvūnų audinių, izoliuotų neuronų arba specializuotų neuroendokrininių eksperimentų, o ne iš vienareikšmiškų receptorių farmakologijos tyrimų su žmonėmis. [17]

Teiginiai apie DSIP pusinės eliminacijos laiką reikalauja panašaus atsargumo. Dažnai kartojama maždaug 15 minučių vertė yra gauta iš in vitro skilimo tyrimų smegenų audinyje, o ne iš patvirtinto farmakokinetinio tyrimo su žmonėmis, atliekamo su plazma. Todėl remiantis šia verte negalima patikimai prognozuoti, kaip greitai veikia DSIP, kiek laiko trunka jo poveikis ir kaip dažnai reikėtų jį vartoti.

Kitas svarbus apribojimas yra klininiuose tyrimuose taikomas vartojimo būdas. Pagrindiniuose žmonių miego tyrimuose DSIP buvo skiriamas į veną prižiūrint specialistams. Šie tyrimai nenustato šiuolaikinių poodinių injekcijų, nosinių aerozolių ar per burną vartojamų preparatų biologinio prieinamumo, veiksmingumo ar saugumo. Nėra tiesioginių lyginamųjų tyrimų su žmonėmis, kurie parodytų, kad nazalinė ar poodinė forma atkuria ekspoziciją ar poveikį miegui, stebėtą po anksčiau taikyto į veną švirkščiamo vaisto.

Natūralų DSIP taip pat reikia atskirti nuo fosfo-DSIP. Fosfo-DSIP yra modifikuotas analogas, fosforiluotas serino likutyje 7-oje pozicijoje. Tyrimuose su žiurkėmis buvo pastebėti lėtosios bangos miego ir paradoksaliojo miego, t. y. REM, pokyčiai po šio analogo vartojimo, tačiau šių rezultatų negalima automatiškai priskirti nemodifikuotam DSIP ar perkelti į klinikinius poveikius žmonėms.

Tai sudaro neįprastą palyginamąją situaciją. DSIP turi daugiau tiesioginių tyrimų, susijusių su žmonių miegu, nei „Epitalon“, tačiau ši literatūra yra sena, pagrįsta nedidelėmis imtimis ir pateikia nenuoseklius rezultatus. Su miegu susiję „Epitalon“ duomenys yra mažiau tiesioginiai ir labiau sutelkti į melatoniną bei paros ritmo reguliavimą, o ne į polisomnografiniu būdu matuojamus nemigos rodiklius.

Taigi nebūtų teisinga apibūdinti „Epitaloną” ir DSIP kaip dvi to paties „miego peptido“ versijas. Jų bendri bruožai yra riboti ir daugiausia susiję su platesne neuroendokrinologinių tyrimų sritimi bei paros ritmu.

Ar „Epitalon“ ir „DSIP“ susiję su tais pačiais tyrimo klausimais?

Tik ribotu mastu. DSIP tyrimai labiau susiję su tiesioginiais klausimais, susijusiais su miego struktūra, miego latentinės fazės trukme, EEG aktyvumu ir neurofiziologine reguliacija, o „Epitalon“ tyrimai labiau sutelkti į epifizės funkciją, melatonino ritmus, telomerazę, genų reguliaciją ir senėjimo biologiją. Abi sritys susijusios su paros ritmo fiziologija, tačiau jų pagrindiniai eksperimentiniai tikslai ir įrodymų bazės gerokai skiriasi. [1,3–5,14–16]

Ryškiausia bendra sritis yra miego ir paros ritmo biologija, nors net ir čia gauti rezultatai skiriasi.

DSIP tyrimuose dažnai buvo vertinami tikrieji miego parametrai. Tyrimuose su žmonėmis buvo naudojami objektyvūs arba iš dalies objektyvūs rodikliai, tokie kaip bendras miego laikas, miego efektyvumas, miego latentinis laikas, NREM miegas ir kiti polisomnografiniai parametrai. [3–5] Ankstyvieji tyrimai su gyvūnais taip pat vertino EEG aktyvumą ir atskiras miego stadijas. Dėl šios priežasties DSIP galima pagrįstai apibūdinti kaip peptidą, turintį tiesioginę sąsają su miego tyrimais, nors klinikiniai įrodymai nepatvirtino jo veiksmingumo kaip šiuolaikinio nemigos gydymo metodo.

Šiuose tyrimuose DSIP nesukėlė vieno nuoseklaus miego struktūros pokyčių modelio. Kai kurie ankstesni eksperimentai leido manyti, kad miegas tampa ilgesnis arba mažiau pertraukiamas, tačiau vėlesni kontroliuojami tyrimai parodė silpną arba statistiškai nereikšmingą poveikį. Kai buvo stebimas NREM miego padidėjimas, šis pokytis ne visada buvo susijęs su gilesniu lėtųjų bangų miego etapu. Rezultatai, susiję su REM miego etapu, taip pat buvo nenuoseklūs. Todėl DSIP negalima tiksliai apibūdinti kaip junginio, kurio atžvilgiu būtų įrodyta, kad jis didina „gilų miegą”, atkuria konkrečią miego stadiją arba veikia panašiai kaip tradicinis miego vaistas. [3–5]

„Epitalon“ tyrimai paprastai nagrinėja miego klausimą ankstesniame reguliavimo lygmenyje. Tyrimuose su vyresnio amžiaus rezusais buvo užfiksuoti naktinio arba vakarinio melatonino lygio pokyčiai bei kai kurie kortizolio paros ritmo aspektai po „Epitalon“ poveikio. [14] Tyrime su žiurkių epifizės ląstelėmis nustatyta padidėjusi molekulių, dalyvaujančių melatonino sintezėje, ekspresija arba aktyvacija, kartu su padidėjusiu melatonino gamybos kiekiu kultūroje. [15]

Tačiau literatūroje apie „Epitaloną“ taip pat pateikiami prieštaringi rezultatai. Djeridane ir bendradarbiai tyrė izoliuotas jaunų ir senų žiurkių epifizės liaukas ir nenustatė reikšmingo bazinio ar stimuliuoto melatonino išsiskyrimo padidėjimo po AEDG poveikio. [16] Dėl šios priežasties neteisinga apibūdinti „Epitaloną“ tiesiog kaip patikimą junginį, didinantį melatonino kiekį.

Dar svarbiau tai, kad melatonino koncentracija nėra tas pats rodiklis kaip miego kokybė. Literatūra apie „Epitaloną“ nepatvirtina reikšmingo pagerėjimo žmonėms šiose srityse:

miego efektyvumas;

nemigos paaštrėjimo;

REM miego;

gilaus arba lėtojo miego;

bendras miego laikas;

naktinio prabudimo; nei

dienos veiklos gerėjimas, susijęs su miego kokybės pagerėjimu.

Palyginimui, DSIP tyrimuose dalis šių miego parametrų buvo matuojama tiesiogiai, nors rezultatai nebuvo nuosekliai klinikiškai reikšmingi.

Jų platesni tyrimų profiliai skiriasi dar labiau. „Epitalon“ buvo tiriamas žmogaus ląstelėse, atliekant tyrimus, susijusius su telomeraze ir telomerų ilgiu, tuo tarpu telomerų išsaugojimas nėra būdinga DSIP tyrimų sritis. DSIP turi gausesnę istorinę neurofiziologinę literatūrą, susijusią su neurotransmisija, reakcijomis į stresą, hormoniniu reguliavimu ir modeliais, susijusiais su abstinencijos sindromu, tačiau šie rezultatai nepatvirtina jo veikimo kaip geroprotekcinio junginio. [17]

Neuroendokrinologijos literatūroje aprašomi eksperimentai, susiję su ACTH, kortizoliu, kortikosteronu ir reakcijomis į streso veiksnius. Šie rezultatai leidžia manyti, kad DSIP tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis gali daryti įtaką hipotalaminės–hipofizinės–antinksčių ašiai, tačiau neįrodo, kad jis patikimai mažina kortizolio lygį žmonėse. Panašiai, siūlomi poveikiai, susiję su GABA, glutaminatu, NMDA signalizacija, serotoninu ar opioidų sistemomis, lieka mechanistiniais stebėjimais, o ne vieno nuoseklaus terapinio mechanizmo įrodymu. [17]

Saugumo duomenys taip pat yra pernelyg riboti, kad būtų galima pagrįsti teiginius apie šio preparato poveikį ilgaamžiškumui. Istorinė žmonių ekspozicija buvo trumpalaikė ir apėmė daugiausia intraveninį vartojimą. Kai kuriose klinikinėse sąlygose buvo pranešta apie praeinančius galvos skausmus, pykinimą, galvos svaigimą, prakaitavimą ir hipotenziją, o keliuose nedideliuose miego tyrimuose buvo pranešta apie nedaug nepageidaujamų reiškinių arba jų nebuvo pranešta visai. Šie rezultatai nepatvirtina ilgalaikio saugumo ir neatsižvelgia į papildomą riziką, susijusią su nepatvirtintų tiriamųjų preparatų tapatumu, grynumu, steriliumu, endotoksinais ir teršalais.

Taigi „Epitalon“ tiksliau galima apibūdinti kaip tiriamąjį peptidą, susijusį su senėjimu, kankorėžine liauka ir telomerais, kuris iš dalies sutampa su paros ritmo tyrimais, o DSIP yra visų pirma tiriamasis peptidas, susijęs su miegu ir neuroreguliacija, kuris vėliau buvo įtrauktas į diskusijas apie ilgaamžiškumą.

Išsamesnė informacija apie „Epitalon“ ir paros ritmo biologiją pateikiama straipsnyje „Epitalon Sleep Research: Melatonin, Circadian Rhythm and Timing“.

Kaip „Epitalon“ atrodo, palyginti su SS-31?

„Epitalon“ ir „SS-31“ iš esmės susiję su skirtingomis biologijos sritimis. „Epitalon“ daugiausia tiriamas telomerų, epifizės ir su senėjimu susijusių procesų kontekste, o „SS-31“ — elamipretidas — yra į mitochondrijas nukreiptas tetrapeptidas, kuris sąveikauja su kardiolipinu ir yra išbandytas daugelyje klinikinių tyrimų su žmonėmis. Elamipretidas šiuo metu turi pagreitintą FDA patvirtinimą konkrečiai mitochondrijų ligai gydyti, o ne bendram ilgaamžiškumui. [1,6,18–23]

SS-31 taip pat žinomas kaip elamipretidas, o anksčiau buvo vadinamas „Bendavia“ arba „MTP-131“. Nors tiek „Epitalon“, tiek SS-31 yra tetrapeptidai, jų panašumas apsiriboja tik bendru aminorūgščių skaičiumi.

Elamipretidas buvo sukurtas remiantis mitochondrijų biologija. Mechanistiniai tyrimai parodė sąveiką su kardiolipinu – fosfolipidu, kurio didžiausia koncentracija yra vidinėje mitochondrijų membranoje. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad SS-31 gali paveikti citochromo c sąveiką su kardiolipinu, išlaikyti elektronų perdavimo funkciją ir pagerinti mitochondrijų ATP sintezės efektyvumą atitinkamomis eksperimentinėmis sąlygomis. [18]

„Epitalon“ kartais buvo aptariamas oksidacinio streso ir mitochondrijų funkcionavimo kontekste, tačiau mitochondrijų kardiolipinas nėra jo pagrindinis mechanistinis taikinys. Jo mokslinių tyrimų programa sutelkta į telomerazę, chromatiną, melatoniną, senėjimo fiziologiją ir su transkripcija susijusius mechanizmus. [1]

Klinikinės eigos skirtumas yra dar didesnis.

Elamipretidas buvo vertinamas atliekant atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus su žmonėmis, sergančiais keliomis skirtingomis ligomis. Tyrimas, kurio metu buvo didinama dozė suaugusiems, sergantiems pirminiu mitochondrinės miopatijos, parodė, kad po trumpalaikio gydymo 6minučių ėjimo testo atstumo pagerėjimą, priklausantį nuo dozės, po trumpalaikio gydymo, nors keli kiti rezultatai statistiškai reikšmingai nesiskyrė, o autoriai nusprendė, kad būtini didesnio masto tyrimai. [19]

Vėlesnis atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas, skirtas pirminės mitochondrinės miopatijos gydymui, neparodė nuoseklių teigiamų rezultatų platesnėje klinikinėje programoje, o tai rodo, kad net ir į konkretų mechanizmą nukreiptas mitochondrinis vaistas gali duoti nevienareikšmiškus klinikinius rezultatus. [20]

2 fazės tyrime „PROGRESS-HF“, kuriame dalyvavo asmenys, sergantys širdies nepakankamumu su sumažėjusiu išmetimo frakcijos rodikliu, 71 dalyvis buvo atsitiktinai paskirstytas į placebą arba vieną iš dviejų elamipretido dozių 28 dienų laikotarpiui. Elamipretidas buvo gerai toleruojamas, tačiau, palyginti su placebu, jis reikšmingai nepagerino pagrindinio struktūrinio kairiojo skilvelio rodiklio. [21]

Kiti tyrimai su žmonėmis davė daug žadantys mechanistinius rezultatus. Tarp 39 pagyvenusių asmenų, atrinktų dėl sumažėjusios mitochondrijų funkcijos, atliekant atsitiktinės atrankos, dvigubai aklu tyrimu nustatyta, kad vienkartinis elamipretido vartojimas, palyginti su placebu, padidino skeleto raumenų mitochondrijų gebėjimą gaminti ATP. [22]

Svarbus reguliavimo pokytis įvyko 2025 m. rugsėjo mėnesį, kai FDA suteikė pagreitintą patvirtinimą vaistui „Forzinity“ (elamipretidas) Barto sindromo gydymui pacientams, sveriantiems ne mažiau kaip 30 kg. Bartho sindromas yra retas mitochondrinis sutrikimas, susijęs su nenormaliu kardiolipino metabolizmu. Patvirtinimas buvo pagrįstas labai nedideliu klinikinių tyrimų programos mastu ir jam reikalingi patvirtinamieji duomenys; jo neturėtų būti aiškinama kaip FDA patvirtinimo elamipretidui senėjimo ar ilgaamžiškumo kontekste.

Dėl to SS-31/elamipretidas pasižymi žymiai pažengesniu klinikinio tyrimo su žmonėmis etapu nei „Epitalon“ mitochondrijų ligų srityje. Tačiau tai nepatvirtina, kad elamipretidas yra vaistas, prailginantis žmogaus gyvenimą.

Šį skirtumą galima apibendrinti taip:

Epitalonas → telomerų, kankorėžės ir senėjimo tyrimai

SS-31/elamipretidas → mitochondrinės kardiolipino ir bioenergetikos tyrimai

Nė viena iš šių įrodymų bazių nepatvirtina, kad apskritai pailgėjo žmogaus gyvenimo trukmė.

Kaip „Epitalon“ atrodo, palyginti su NAD+?

Epitalonas ir NAD+ yra iš esmės skirtingi junginiai: epitalonas yra sintetinis tetrapeptidas, eksperimentiškai tiriamas telomerų ir kankorėžės biologijos srityje, o NAD+ yra endogeninis dinukleotidas, būtinas ląstelių redokso reakcijoms, energetiniam metabolizmui ir signalizavimui. Strategijos, orientuotos į NAD, šiuo metu turi žymiai gausesnę tyrimų su žmonėmis literatūrą, ypač NR ir NMN atveju, tačiau įrodyti anti-senėjimo privalumai tebėra riboti. [1,7,24–27]

Pirmasis svarbus skirtumas yra cheminė struktūra: NAD+ nėra peptidas.

Nikotinoamidoadenino dinukleotidas yra ląstelinis koenzimas, dalyvaujantis elektronų perdavime ir energetiniame metabolizme. Jis taip pat veikia kaip substratas tokiems fermentams kaip sirtuinai, PARP bei su CD38 susijusiems procesams, taip susiedamas NAD metabolizmą su DNR remontu, reakcijomis į stresą, medžiagų apykaita ir senėjimo biologija.

Tai sukuria tam tikrą konceptualų panašumą su „Epitalonu“, nes abu junginiai aptariami atsižvelgiant į ląstelių senėjimą, tačiau jų pagrindiniai veikimo mechanizmai yra labai skirtingi.

Geriausiai žinomi mechanistiniai „Epitalono“ tyrimų rezultatai apima telomerazės aktyvaciją arba telomerų pailgėjimą žmogaus ląstelėse, su melatoninu susijusius stebėjimus, chromatino pokyčius ir hipotezes apie genų reguliavimą. [10–13]

Su NAD+ susiję senėjimo tyrimai labiau sutelkti į ląstelių energetinį metabolizmą ir metabolinius signalus. Ikiklinikiniai tyrimai ne kartą parodė, kad padidėjus NAD+ kiekiui gali būti paveikta mitochondrijų funkcija, gliukozės ir lipidų metabolizmas, uždegiminė signalizacija bei su senėjimu susijusi fiziologija. Tačiau šių rezultatų perkėlimas į poveikį žmonėms buvo kur kas mažiau įspūdingas. [24–27]

Pagrindinė nesusipratimų priežastis yra tai, kad NAD+, NR ir NMN savaime nėra tarpusavyje pakeičiamos priemonės.

Dauguma šiuolaikinių klinikinių duomenų, gautų atliekant tyrimus su žmonėmis, susiję su pirmtakais – nikotinamido ribozidu ir nikotinamido mononukleotidu – o ne su pačiu NAD+, skiriamu į veną. Tyrimai su žmonėmis ne kartą parodė, kad per burną vartojamas NR arba NMN gali padidinti su NAD susijusių metabolitų koncentraciją kraujyje ir kai kuriuose audiniuose, patvirtindami aiškų poveikį biocheminiam tikslui. [24–27]

Įrodymai, susiję su reikšmingais funkciniais poveikiais, yra gerokai mažiau nuoseklūs.

2025 m. žurnale „Nature Metabolism“ paskelbtoje apžvalgoje teigiama, kad nors NAD pirmtakų vartojimas yra tvirtai pagrįstas ikiklinikiniais tyrimais, klinikinis veiksmingumas sveikų senėjimo srityje kol kas yra ribotas, o tyrimų su žmonėmis rezultatai yra nedaug ir priklauso nuo audinio tipo. [24]

2026 m. sisteminėje apžvalgoje buvo įvertinti 113 tyrimai, įskaitant 33 intervencinius tyrimus su žmonėmis. Nustatyta, kad per burną vartojami NR ir NMN apskritai didino su NAD susijusius biologinius žymenis ir buvo palyginti gerai toleruojami trumpalaikiu ir vidutinės trukmės laikotarpiu, tačiau poveikis funkciniams, kraujagyslių, medžiagų apykaitos ir kitiems rodikliams, susijusiems su sveikatos trukme, buvo nevienodas ir dažnai lygus nuliui arba apsiribojo konkrečiais galutiniais rodikliais. Apžvalgoje nebuvo nustatyta atitinkančių reikalavimus tyrimų, kuriuose būtų vertinami pačio NAD+ rezultatai, skiriamo į veną arba į raumenis senėjimo prevencijos ar sveikatingumo tikslais. [25]

Taigi teiginys, kad „NAD+ turi tvirtesnius įrodymus, susijusius su žmonėmis, nei Epitalonas”, reikalauja patikslinimo.

Galima pagrįstai teigti, kad NAD orientuota biologija, ypač NR ir NMN vartojimas, buvo tirta didesniame skaičiuje šiuolaikinių atsitiktinės atrankos tyrimų su žmonėmis.

Tačiau neteisinga teigti, kad buvo įrodyta, jog NAD+ lėtina senėjimą arba prailgina žmogaus gyvenimą.

Abu junginiai taip pat veikia skirtingus galutinius taškus. „Epitalon“ turi tiesiogines eksperimentines įrodymų, susijusių su telomerų išsaugojimu, o NAD+ pirmtakai – daugiau tyrimų apie žmonių biocheminius žymenis, susijusius su metabolizmu ir NAD. Nė vienas iš jų neįrodė, kad prailgina žmogaus gyvenimą.

Išsamesnis NAD susijusių junginių ir peptidais pagrįstų metodų palyginimas pateikiamas tiesiogiai susijusiame straipsnyje „NAD+ vs Other Longevity Compounds“.

Kaip „Epitalon“ atrodo, palyginti su „Endolutenu“?

Epitalonas yra chemiškai apibrėžtas sintetinis tetrapeptidas AEDG, apie kurį yra identifikuojama recenzuota literatūra, o Endolutenas paprastai apibūdinamas kaip iš epifizės kilęs mažos molekulinės masės peptidų kompleksas, o ne kaip viena aiškiai apibrėžta molekulė. Tiesioginiai recenzuoti įrodymai, indeksuoti konkrečiai pavadinimu „Endoluten“, yra riboti, todėl rezultatų, susijusių su „Epitalonu“ ar „Epithalaminu“, neturėtų būti automatiškai priskiriami „Endolutenui“.

Atliekant šį palyginimą reikia būti ypač atsargiems, nes internetinėje medžiagoje „Endoluten“, „Epitalon“ ir „Epithalamin“ dažnai tapatinami tarpusavyje.

Epitalonas yra chemiškai vienareikšmis. Tai yra Ala-Glu-Asp-Gly, kitaip tariant, AEDG, o jo tapatybę galima nustatyti remiantis sekos ir molekulinės analizės duomenimis. AEDG buvo sukurtas remiantis tyrimais, apimančiais senesnį epifizio preparatą „Epithalamin“, o vėliau jis buvo identifikuotas epifizio polipeptidiniame komplekse. [1,28]

Epitalaminas yra visai kas kita. Tai sudėtingas peptidinis preparatas, gaunamas iš galvijų kankorėžės, o ne viena apibrėžta molekulė, sudaryta iš keturių aminorūgščių. Daugelis senesnių žmonių gerontologinių ir endokrinologinių tyrimų rezultatų, kurie plačiai siejami su „epifizės peptidais”, iš tikrųjų yra susiję su „Epithalaminu“, o ne su „Epitalonu“.

„Endoluten” sukelia papildomą neapibrėžtumą. Prekinis pavadinimas vartojamas kalbant apie iš kankorėžės gaunamą peptidų kompleksą, tačiau atlikus tikslinę paiešką „PubMed“ duomenų bazėje nepavyko rasti panašaus indeksuotų, recenzuotų pirminių publikacijų rinkinio, kuriame būtų konkrečiai tiriamas „Endoluten“ kaip atskirai apibūdintą gydymo metodą.

Šis skirtumas yra svarbus, nes trys atskiri teiginiai dažnai traktuojami taip, tarsi jie būtų lygiaverčiai:

„Epithalamin“ turėjo įtakos X rezultatui.

AEDG/Epitalon paveikė X rezultatą.

Todėl „Endoluten“ turi daryti įtaką X rezultatui.

Tokia išvada nėra moksliškai pagrįsta, nebent pats preparatas „Endoluten“ būtų ištirtas ir tiesiogiai išnagrinėtas.

Tas pats klausimas susijęs su teiginiais apie melatoniną. „Epitalon“ turi tyrimų duomenis apie melatoniną, atliktus su gyvūnais ir primatais, bei ribotą kiekį duomenų, susijusių su žmonėmis. „Epithalamin“ turi savo istorinę endokrinologinę literatūrą. Tai neįrodo, kad komercinis preparatas „Endoluten“ užtikrina lygiavertį peptidų poveikį, pasiekia tuos pačius audinius ar sukelia tą patį biologinį poveikį.

Idealiu atveju patikima įrodymų bazė, susijusi su „Endolutenu“, turėtų apimti:

preparato peptidų sudėtis;

atkartojamumas tarp atskirų partijų;

atskirų aktyviųjų peptidų tapatybė ir kiekis;

farmakokinetiką, būdingą vartojimui per burną ar kitais vartojimo būdais;

ar nepakitę peptidai patenka į sisteminę kraujotaką;

kontroliuojamų klinikinių tyrimų su žmonėmis rezultatai; ir

ilgalaikis saugumas.

Nesant šių duomenų, „Endoluten“ geriausia apibūdinti kaip susijusį epifizinių peptidų kompleksą, kuriam priskiriama žymiai mažiau tiesiogiai susijusių recenzuotų įrodymų nei chemiškai apibrėžtam AEDG „Epitalon“.

Ar kuris nors iš šių ryšių buvo tiriamas tiesiogiai?

Nebuvo rasta patikimų, recenzuotų įrodymų, susijusių su nuolatiniais „Epitalono“ deriniais su DSIP, SS-31, NAD+ ar „Endolutenu“. Kiekviena iš šių medžiagų buvo išsamiai tirta pagal atskirą tyrimų programą, todėl teiginių, kad šie deriniai yra sinergiški, saugesni, veiksmingesni ar geresni ilgaamžiškumui, negalima patvirtinti paprasčiausiai sudėjus atskirų medžiagų siūlomus veikimo mechanizmus.

Tai ypač svarbu, kai ieškoma tokių frazių kaip „Epithalon + DSIP”, „Epitalon DSIP stack”, „Epitalon and SS-31” arba derinių, kuriuose yra peptidų ir NAD+.

Paieškos užklausa gali rodyti rinkos ar vartotojų susidomėjimą, tačiau tai neįrodo, kad pats šis žodžių derinys kada nors būtų buvęs moksliškai įvertintas.

Epitalono ir DSIP atveju teorinis pagrindimas paprastai kyla iš to, kad šios medžiagos sutampa paros ritmo biologijos srityje. „Epitalonas“ siejamas su kankorėžės liaukos ir melatonino tyrimais, o „DSIP“ – su tiesioginiais istoriniais miego tyrimais. Tai neįrodo, kad jų derinys miegą gerina labiau nei kiekviena iš šių medžiagų, vartojama atskirai.

Nėra jokio patvirtinto tyrimo, kuris įrodytų, kad:

Epitalonas vartojamas atskirai, palyginti su DSIP, vartojamu atskirai;

abu peptidai, vartojami kartu;

atitinkamai parinktą placebą;

polisomnografiniai rezultatai;

farmakokinetinės sąveikos; nei

ryšio saugumas.

Panašiai, „Epitalono“ ir SS-31 derinys gali atrodyti patrauklus koncepciškai, nes vienas junginys reklamuojamas platesniame senėjimo biologijos kontekste, o kitas veikia tiesiogiai per mitochondrijas. Tačiau nėra tiesioginių įrodymų, kad AEDG sustiprintų elamipretido poveikį mitochondrijoms arba kad elamipretidas sustiprintų su telomeromis susijusį poveikį, stebimą vartojant „Epitaloną“.

Tas pats principas taikomas ir NAD+.

Mitochondrijos, NAD metabolizmas ir telomerų išsaugojimas dalyvauja senėjimo procesuose, tačiau biologiniai keliai tarpusavyje susiję taip, kad jų sąveika gali būti adityvi, redundantinė, kompensacinė arba antagonistinė. Mechanistinis papildomumas yra hipotezė, o ne sinergijos įrodymas.

Patikimas eksperimentas, susijęs su deriniu, turėtų lyginti kiekvieną intervenciją atskirai su jų deriniu tomis pačiomis eksperimentinėmis sąlygomis. Pavyzdžiui, „Epitalon–DSIP“ tyrime idealiu atveju turėtų būti įtraukta kontrolinė grupė, atskirai vartojamas „Epitalon“, atskirai vartojamas DSIP ir kombinuotas gydymas, o miego ar paros ritmo rodikliai turėtų būti nustatyti iš anksto. Panašūs veiksnių tyrimai būtų reikalingi ir „Epitalono“ su elamipretidu arba „Epitalono“ su NAD nukreipta intervencija atveju.

Endolutenas kelia papildomų sunkumų, nes pats yra sudėtingas mišinys, o ne vienas visiškai apibūdintas molekulinis objektas. Apibrėžto peptido jungimas su menkai apibūdintu peptidų kompleksu dar labiau apsunkina biologinių poveikių priskyrimą.

Todėl teiginiai, tokie kaip „Epitalonas ir DSIP veikia sinergiškai”, „SS-31 papildo Epitalono kompleksą, susijusį su ilgaamžiškumu” arba „NAD+ pridėjimas sustiprina Epitalono anti-senėjimo poveikį”, reikalauja tiesioginių įrodymų, kurių šiuo metu trūksta.

Kuris junginys turi tvirčiausius įrodymus dėl konkrečių rezultatų žmonėms?

Nė vienas atskiras junginys neturi stipriausių įrodymų visų su ilgaamžiškumu susijusių rezultatų atžvilgiu. DSIP turi tiesiogiausius istorinius eksperimentus, susijusius su žmonių miegu, elamipretidas turi tvirčiausius klinikinius įrodymus, susijusius su mitochondrinėmis ligomis, NAD pirmtakai turi gausiausią šiuolaikinę literatūrą apie žmogaus biomarkerius, o „Epitalon“ turi specifinius įrodymus, susijusius su telomerais, gautus iš tyrimų su žmogaus ląstelėmis. Nė vienas iš jų neįrodė, kad prailgina žmogaus gyvenimą.

Atsakymas priklauso nuo matuojamo rezultato.

Sapnas

Kalbant apie tiesioginius žmonių miego matavimus, DSIP turi aiškiausius įrodymus iš visų šių junginių, nes kontroliuojamuose tyrimuose buvo vertinamas miego latentinis laikas, miego efektyvumas, NREM miegas ir susiję rodikliai po DSIP vartojimo. [3–5]

Tačiau šioje kontekste termino „stipriausi” nereikėtų tapatinti su terminu „stiprūs”. Tyrimai buvo nedideli ir seniai atlikti, o vėlesnės analizės parodė, kad stebėti klinikiniai poveikiai buvo silpni arba turėjo ribotą terapinę reikšmę.

Epitalonas turi daugiau įrodymų, susijusių su melatoninu ir endokrininės paros ritmo fiziologija, tačiau mažiau tiesioginių duomenų apie žmonių miego kokybę.

Melatoninas ir epifizės senėjimas

Apie „Epitalon“ yra daugiau atitinkamos eksperimentinės literatūros, ypač susijusios su vyresnio amžiaus beždžionėmis ir epifizės ląstelių tyrimais. [14–16] Kai kuriuose senesniuose tyrimuose su žmonėmis taip pat buvo pranešta apie naktinio melatonino lygio pokyčius vyresnio amžiaus žmonėse, nors santraukose pateikiama metodologinė informacija yra ribota.

DSIP neturėtų būti automatiškai priskiriamas prie melatonino peptidų vien dėl to, kad jis susijęs su miegu.

Telomerazė ir telomerų išsaugojimas

„Epitalon“ turi tvirčiausius tiesioginius įrodymus šioje grupėje, tačiau svarbu pažymėti, kad tvirčiausi rezultatai gauti iš in vitro tyrimų su žmogaus ląstelėmis, o ne iš kontroliuojamų gydymo tyrimų su žmonėmis.

2003 m. eksperimente su fibroblastais buvo užfiksuota telomerazės aktyvacija ir telomerų pailgėjimas, o 2025 m. Al-Dulaimi tyrime, naudojant šiuolaikiškesnius molekulinius metodus, buvo atkurti su telomerais susiję reiškiniai normaliose ir vėžinėse žmogaus ląstelių linijose. [10,11]

Vis dar nėra patikimų klinikinių įrodymų, kad vartojant „Epitalon“ žmonėms telomerai žymiai pailgėtų.

Mitochondrinė bioenergetika

Elamipretidas/SS-31 turi neabejotinai stipriausius tiesioginius įrodymus, gautus atliekant tyrimus su žmonėmis.

Tyrimuose su žmonėmis buvo vertinamas gebėjimas mitochondrijose gaminti ATP, fizinis ištvermės lygis, kardiologiniai rodikliai ir klinikiniai galutiniai rodikliai, susiję su pirminėmis mitochondrijų ligomis. [19–23]

Svarbiausia, kad 2025 m. elamipretidas tapo vaistu, kurį FDA patvirtino pagal pagreitintą procedūrą tam tikrai Bartho sindromu sergančių pacientų pogrupei.

Šis patvirtinimas yra susijęs tik su konkrečia liga. Jis nepatvirtina šio preparato vaidmens sveikame senėjime, bendrame mitochondrijų funkcionavimo stiprinime ar gyvenimo trukmės pailginime.

NAD metabolizmas

NAD orientuoti metodai turi tvirčiausius įrodymus, susijusius su tiesioginiais NAD susijusių biologinių žymenų pokyčiais žmonėse.

Daugybė NR ir NMN tyrimų su žmonėmis rodo poveikį biocheminiam tikslui, ypač su NAD susijusių metabolitų kiekio padidėjimą kraujyje. [24–27]

Tačiau vis dar egzistuoja atotrūkis tarp biomarkerio pokyčių ir sveikatos trukmės pailgėjimo. Funkciniai rezultatai tebėra prieštaringi, todėl naujausiose apžvalgose žmogaus organizmo senėjimo stabdymo veiksmingumas vis dar vertinamas kaip neįrodytas.

Žmonių ilgaamžiškumas

Kalbant apie realų žmogaus gyvenimo trukmės pailgėjimą, nė vienas iš šių junginių neturi įtikinamų įrodymų.

„Epitalon“ buvo tiriamas gyvūnų ilgaamžiškumo tyrimų metu, tačiau kai kuriuose modeliuose poveikis buvo susijęs daugiausia su maksimaliu išgyvenamumu arba išgyvenamumu vėlyvame gyvenimo etape, o ne su vidutine gyvenimo trukme, tuo tarpu kituose modeliuose poveikis buvo ribotas.

NAD pirmtakai turi išsamią gerontologinių tyrimų su gyvūnais duomenų bazę, tačiau žmogaus gyvenimo trukmės pailgėjimas nebuvo įrodytas.

Elamipretidas turi pažangią, konkrečioms ligoms pritaikytą klinikinio vystymo programą, tačiau nebuvo atliktas ilgaamžiškumo tyrimas, kuris įrodytų, kad sveiki žmonės gyvena ilgiau.

DSIP turi miego tyrimų istoriją, o ne duomenų apie gyvenimo trukmę.

„Endoluten“ neturi pakankamai aiškiai įvertintų mokslinių įrodymų, kad būtų galima patvirtinti jo poveikį žmonių ilgaamžiškumui.

Įrodymų palyginimas trumpai

Lentelė rodo, kodėl šių junginių klasifikavimas taip, tarsi jie varžytųsi dėl to paties rezultato, gali lemti klaidingas išvadas.

Kuris ryšys apskritai yra labiausiai pagrįstas žmonių atveju?

Jei „stipriausi įrodymai žmonėse” reiškia pažangiausią įprastinę klinikinio vystymo programą, elamipretidas aiškiai išsiskiria. Jis praėjo 2 ir 2/3 fazių tyrimus, turi ilgalaikių stebėjimo duomenų apie žmones, sergančius reta mitochondrinė liga, o 2025 m. gavo FDA pagreitintą patvirtinimą Barto sindromo atveju. [19–23]

Tai nereiškia, kad tai yra veiksmingiausia priemonė, susijusi su ilgaamžiškumu. Tvirčiausi jos įrodymai susiję su konkrečia mitochondrinė liga, o ne su normalaus senėjimo sulėtinimu.

Jei klausimas susijęs su metabolinių biomarkerių įrodymais žmonėse, NAD pirmtakai, tokie kaip NR ir NMN, šiuo metu turi didžiausią klinikinių tyrimų duomenų bazę. Apžvalgose šiuo metu aptariamos dešimtys intervencijų su žmonėmis, o pakartotiniai įrodymai rodo, kad su NAD susijusius biomarkerius galima padidinti. [24–27] Neaišku, ar šių biomarkerių pokyčiai nuosekliai lemia reikšmingą sveikatos trukmės pailgėjimą.

Kalbant apie miegą, DSIP turi daugiau tiesioginių tyrimų su žmonėmis nei „Epitalon“, nors pagal šiuolaikinius klinikinius standartus šie įrodymai yra žymiai silpnesni. [3–5]

Šis tariamas pranašumas susijęs su matavimų tiesiogumu, o ne su veiksmingumo įrodymu. DSIP tyrimai vertino patį miegą, tačiau buvo nedideli, juose buvo naudojami senieji intraveniniai protokolai, o objektyvūs ir subjektyvūs rezultatai buvo prieštaringi. Jie nenustato patikimo poveikio pradžios laiko, nepatvirtina šiuolaikinio nosinio ar poodinio preparato veiksmingumo ir nepagrindžia ilgalaikio vartojimo nemigos atveju.

Kalbant apie telomerų biologiją, „Epitalon“ turi tiesioginių eksperimentinių įrodymų, tačiau svarbiausi rezultatai vis dar yra susiję su ląstelėmis, o ne su klinikiniais tyrimais. [10,11]

Endoluteno atveju pagrindinė problema yra įrodymų priskyrimas. Nesant aiškiai indeksuoto „Endoluten“ tyrimams skirto recenzuojamų klinikinių tyrimų rinkinio ir išsamios molekulinės charakteristikos, teiginiai, pagrįsti „Epitalon“ ar „Epithalamin“ tyrimais, neturėtų būti laikomi tiesioginiais įrodymais, susijusiais su „Endoluten“.

Ar tvirtesni mechanistiniai įrodymai reiškia geresnius įrodymus dėl ilgaamžiškumo?

Ne. Ryšys gali turėti aiškiai įrodytą biologinį mechanizmą, tačiau tuo pačiu metu nedaryti jokio poveikio žmogaus senėjimui ar gyvenimo trukmei. Telomerų ilgis, mitochondrijų gaminamas ATP, NAD koncentracija, melatonino ritmai ir miego struktūra yra įvairūs netiesioginiai rodikliai, o vieno biomarkerio pokytis automatiškai nereiškia, kad žmogaus gyvenimas pailgės ar senėjimas sulėtės.

Šis principas yra esminis lyginant veiksnius, susijusius su ilgaamžiškumu.

Elamipretidas yra ryškus pavyzdys. Šis peptidas turi gerai išvystytą mitochondrinį mechanizmą, apimantį kardiolipiną, ir parodė išmatuojamą poveikį žmonių mitochondrinėms bioenergetinėms funkcijoms. [18,22] Jo klinikiniai tyrimai taip pat pažengė tiek toli, kad jis gavo reguliavimo institucijų patvirtinimą konkrečiai ligai gydyti. Nė vienas iš šių faktų neįrodo, kad jis prailgina sveikų suaugusiųjų gyvenimą.

NAD tyrimai rodo tą patį skirtumą. NR ir NMN gali nuosekliai keisti su NAD susijusius metabolitus žmonėse, o gliukozės metabolizmo, raumenų funkcijos, kraujagyslių rodiklių ir kitų su sveikatos trukme susijusių parametrų pagerėjimas išlieka nenuoseklus. [24–27]

„Epitalon“ leidžia pažvelgti į transliacinę problemą iš kitos perspektyvos. Šis peptidas gali daryti įtaką telomerų išsaugojimo procesams kultivuojamose ląstelėse, tačiau tarp telomerų tyrimo fibroblastuose ir žmogaus gyvenimo trukmės pailgėjimo vis dar yra didelis atotrūkis.

DSIP taip pat rodo, kad net tiesioginis poveikis su miegu susijusiai fiziologijai nebūtinai reiškia, kad tai bus kliniškai naudingas miego sutrikimų gydymo metodas.

Taigi, moksliškai labiausiai pagrįstas ilgai gyvenimo veiksnių palyginimas išskiria:

mechanistinis poveikis tikslui

nuo

fiziologinio pagerėjimo

nuo

klinikinė nauda

nuo

sveiko gyvenimo trukmės pailginimo

nuo

gyvenimo trukmės pailginimas.

Šie rezultatai nėra tarpusavyje keičiami.

Dažniausiai užduodami klausimai apie „Epitalon“, DSIP, SS-31 ir NAD+

Ar DSIP yra geresnis už „Epitaloną“ miegui?

DSIP turi daugiau tiesioginių tyrimų, susijusių su žmonių miegu, nes kontroliuojamuose tyrimuose buvo matuojamas užmigimo laikas, miego efektyvumas ir atskirų miego stadijų parametrai po DSIP vartojimo. [3–5] Tačiau tyrimai buvo nedideli, o vėlesni darbai parodė, kad klinikinė nauda buvo menka arba turėjo ribotą reikšmę. Tyrimai apie „Epitaloną“ yra labiau netiesioginiai ir daugiausia sutelkti į melatoniną bei paros ritmo reguliavimą, o ne į kontroliuojamus rezultatus, susijusius su nemiga.

Taigi palyginimas priklauso nuo žodžio „geresnis” reikšmės. DSIP turi ilgesnę tiesioginę miego tyrimų istoriją, tačiau nė vienas iš šių peptidų nebuvo pripažintas šiuolaikiniu patvirtintu nemigos gydymo būdu. Be to, DSIP neturi patvirtinto receptoriaus, patvirtinto veikimo pradžios laiko žmonėms, taip pat nėra įrodyta lygiavertiškumas tarp istoriškai taikyto į veną švirkščiamo vartojimo būdo ir produktų, kuriuos rekomenduojama vartoti kitais būdais.

Ar DSIP tikrai padeda gilinti miegą?

Nėra nuoseklių įrodymų, kad natūralus DSIP žmonėms patikimai padidintų gilųjį arba lėtųjų bangų miegą. Kai kuriuose tyrimuose buvo pranešta apie bendros miego trukmės arba NREM miego trukmės pokyčius, tačiau viename kontroliuojamame tyrime nustatyta, kad padidėjimas daugiausia buvo susijęs su 2 stadija, o ne su 3 ir 4 stadijomis. Tyrimų su žiurkėmis, susijusių su fosforiluotu DSIP, rezultatai yra susiję su chemiškai modifikuotu analogu ir negali patvirtinti natūralaus DSIP poveikio žmonėms. [3–5]

Ar DSIP mažina kortizolio lygį?

Remiantis turimais duomenimis, tai nėra nuspėjama. Tyrimai su žmonėmis ir gyvūnais rodo, kad DSIP gali daryti įtaką ACTH, kortizolio ar kortikosterono reguliavimą tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis, tačiau nepatvirtina patikimo kortizolio mažinančio poveikio ar kliniškai patvirtinto streso gydymo mechanizmo. [17]

Koks yra DSIP pusinės eliminacijos laikas?

Žmonėms nebuvo nustatytas patvirtintas pusinės eliminacijos laikas plazmoje. Dažnai cituojama vertė – apie 15 minučių – yra gauta remiantis peptido skilimu, stebėtu in vitro su smegenų audiniu, o ne iš farmakokinetinio tyrimo su žmonėmis. Jos negalima laikyti klinikiniu principu, kuriuo remiantis nustatomas vaisto vartojimo laikas ar dažnumas.

Ar fosfo-DSIP yra tas pats, kas DSIP?

Ne. Fosfo-DSIP yra DSIP, modifikuotas fosforiliavimu Ser7 pozicijoje. Kai kuriuose tyrimuose su žiurkėmis jis sukėlė su miego susijusius poveikius, tačiau natūralus DSIP ir fosfo-DSIP yra atskiri tyrimų objektai. Įrodymų, susijusių su viena forma, neturėtų būti automatiškai taikomi kitai.

Ar galima vartoti „Epitalon“ ir DSIP kartu?

Nerasta patikimų recenzuotų tyrimų, kuriuose būtų vertinamas „Epitalono“ ir DSIP derinys. Atskiri šių preparatų tyrimų duomenys gali teikti teorinį pagrindą tokio derinio tyrimams, tačiau nėra patikimų įrodymų apie sinergiją, optimalų santykį, geresnius miego rodiklius, farmakokinetinį suderinamumą ar ilgalaikį šio derinio saugumą.

Ar DSIP prailgina gyvenimą?

Nėra įrodymų, kad DSIP vartojimas prailgintų žmogaus gyvenimą. Pagrindiniai jo istoriniai tyrimai susiję su miegu, elektrofiziologija, neuroendokrinine signalizacija ir susijusiomis fiziologinėmis funkcijomis, o ne su kontroliuojamais ilgaamžiškumo rezultatais. Todėl jo paminėjimas šiuolaikinėse diskusijose apie „ilgaamžiškumo peptidus” neturėtų būti interpretuojamas kaip įrodymas, kad jis prailgina žmogaus gyvenimą.

Ar SS-31 yra tas pats, kas elamipretidas?

Taip. SS-31 – tai plėtros pavadinimas, paprastai siejamas su į mitochondrijas nukreiptu peptidu, šiuo metu žinomu kaip elamipretidas. Geriausiai žinomas jo veikimo mechanizmas apima kardiolipiną ir mitochondrijų bioenergetiką, o 2025 m. FDA suteikė elamipretidui pagreitintą patvirtinimą konkrečiai indikacijai, susijusiai su Bartho sindromu. [18,23]

Ar SS-31 turi įrodyto anti-senėjimo poveikio?

Ne. Elamipretidas turi išsamią žmogaus mitochondrijų tyrimų bazę ir patvirtintą indikaciją Bartho sindromui gydyti, tačiau jis nebuvo pripažintas kaip senėjimo stabdymo terapija ar žmogaus gyvenimo trukmę prailginantis metodas. Tyrime, kuriame dalyvavo vyresnio amžiaus žmonės, buvo užfiksuotas ryškus skeleto raumenų mitochondrijų energetinio pajėgumo pagerėjimas, o tai yra mechanistinis fiziologinis rodiklis, o ne įrodymas, kad senėjimas sulėtėja ar gyvenimas pailgėja. [22]

Ar NAD+ yra peptidas?

Ne. NAD+ yra nikotinoamidoadenino dinukleotidas – dinukleotidinė kofaktorius, dalyvaujantis ląstelių redokso apykaitoje ir signalizacijoje. Chemiškai ir biologiškai jis skiriasi nuo Epitalono, DSIP ir elamipretido. Dauguma šiuolaikinių tyrimų su žmonėmis, susijusių su „NAD didinimu”, vertino tokius pirmtakus kaip NR ir NMN, o ne peptidinius junginius.

Ar NAD+ turi daugiau mokslinių tyrimų duomenų nei „Epitalon“?

NAD, ypač NR ir NMN, orientuoti metodai turi daugiau naujausios klinikinės literatūros apie žmones ir tvirtesnius įrodymus, susijusius su NAD susijusių biologinių žymenų pokyčiais. Epitalonas turi specifinių ląstelių lygio įrodymų, susijusių su telomeraze ir telomerais, tačiau žymiai mažiau naujausių klinikinių tyrimų. Nė viena iš šių įrodymų bazių nepatvirtina žmogaus gyvenimo trukmės pailgėjimo ar kliniškai įrodyto bendrojo anti-senėjimo poveikio.

Ar „Endoluten“ yra tas pats vaistas kaip „Epitalon“?

Ne. „Epitalon“ yra chemiškai apibrėžtas tetrapeptidas AEDG. „Endoluten“ paprastai apibūdinamas kaip iš epifizės kilęs mažos molekulinės masės peptidų kompleksas, o ne kaip atskiras apibrėžtas peptidas. Įrodymai, gauti naudojant „Epitalon“ arba senesnį epifizės preparatą „Epithalamin“, neturėtų būti automatiškai laikomi tiesioginiais įrodymais, susijusiais su „Endoluten“.

Kuris iš ilgaamžiškumą skatinančių peptidų yra stipriausias?

Nė vienas iš čia aptariamų peptidų neparodė, kad apskritai prailgina žmogaus gyvenimą. Elamipretidas turi tvirčiausius įprastinius klinikinių tyrimų įrodymus, tačiau jie susiję su mitochondrinėmis ligomis, o ne su ilgaamžiškumu. Epitalonas pasižymi būdingais ląstelių tyrimais, susijusiais su telomerais, o DSIP turi tiesioginių, tačiau silpnų istorinių įrodymų, susijusių su žmonių miegu. Taigi sąvokos „stipriausias” reikšmė priklauso nuo to, su kuo lyginamas rezultatas.

Ar „Epitalon“, DSIP, SS-31 ir NAD+ veikia geriau kartu?

Tai nebuvo nustatyta. Šios medžiagos veikia įvairias biologines sistemas, tačiau teorinis papildomumas neįrodo sinergijos. Norint patvirtinti geresnį kombinuoto gydymo poveikį, kontroliuojamuose tyrimuose reikėtų palyginti kiekvieną gydymo būdą su kombinuotu gydymu, kartu vertinant farmakokinetiką, saugumą ir iš anksto nustatytus rezultatus.

Su ilgaamžiškumu susijusių peptidų palyginimų apribojimai

Pirmasis apribojimas yra pati kategorija. „Epitalon”, DSIP ir elamipretidas yra peptidai, tačiau NAD+ juo nėra, o „Endoluten“ geriau apibūdinti kaip peptidų kompleksą, o ne kaip atskirą molekulę su apibrėžta seka. Jų sugrupavimas po vienu pavadinimu „ilgaamžiškumo peptidai“ labiau atspindi šiuolaikinius paieškos sistemų naudotojų elgesio ypatumus nei cheminę klasifikaciją.

Antrasis apribojimas – galinių taškų nesuderinamumas. „Epitalon“ tyrimai sutelkti į telomerus ir epifizės biologiją; DSIP tyrimai – į miegą; elamipretidas tiesiogiai veikia mitochondrijų bioenergetiką; o NAD pirmtakų tyrimai matuoja metabolinius ir su NAD susijusius rodiklius. Šių junginių lyginimas vien tik remiantis publikacijų skaičiumi, neatsižvelgiant į tai, kas iš tikrųjų buvo matuojama, gali lemti klaidingas išvadas.

Trečiasis apribojimas – skirtumas tarp biologinių žymenų ir klinikinės reikšmės rezultatų. Epitalonas gali paveikti telomerus kultivuojamose ląstelėse, NR ir NMN gali padidinti su NAD susijusių metabolitų lygį, elamipretidas gali paveikti mitochondrijų funkciją, o DSIP gali pakeisti kai kuriuos miego parametrus. Nė vienas iš šių rezultatų savaime neįrodo lėtesnio biologinio senėjimo.

Ketvirtasis apribojimas susijęs su įrodymų senumu ir kokybe. DSIP yra neįprastas atvejis, nes egzistuoja tiesioginiai klinikiniai tyrimai su žmonėmis, tačiau daugelis jų buvo atlikti XX a. 80-aisiais metais su labai mažomis tiriamųjų grupėmis. Literatūra apie „Epitaloną“ apima daug senesnių tyrimų ir didelę dalį darbų, atliktų Khavinsono tyrimų tinklo. „Elamipretidas“ turi šiuolaikiškesnę atsitiktinės atrankos klinikinių tyrimų programą, o tyrimai apie NAD pirmtakus yra išsamūs, tačiau nevienalytiniai.

DSIP atveju vartojimo būdas, preparato sudėtis ir molekulinė forma dar labiau riboja interpretaciją. Istoriniai intraveniniai tyrimai negali patvirtinti šiuolaikinių nazalinių, per burną vartojamų ar poodinių preparatų, o rezultatai, susiję su fosfo-DSIP ar modifikuotais analogais, negali būti laikomi įrodymais apie natūralų DSIP. Dėl šiuolaikinių farmakokinetinių tyrimų, formulių tyrimų, dozavimo intervalo tyrimų ir ilgalaikio saugumo tyrimų trūkumo lieka didelė neaiškumas net ir tais atvejais, kai yra užfiksuoti senesni biologinio aktyvumo įrodymai.

Penktasis apribojimas yra indikacijos specifiškumas. FDA patvirtinimas elamipretidui gydyti Barto sindromą yra svarbus etapas įrodymų atžvilgiu, tačiau jo negalima apibendrinti sveikiems asmenims, siekiantiems mitochondrinio poveikio ar su ilgaamžiškumu susijusių rezultatų. Panašiai, tyrimai apie NR ar NMN, rodantys poveikį biocheminiam tikslui, negali būti traktuojami kaip įrodymas, kad tiesioginis NAD+ įvedimas prailgina gyvenimą.

Šeštasis apribojimas susijęs su „Endolutenu“. Paieškos terminologijoje ir produktų aprašymuose jis dažnai siejamas su „Epithalaminu“ ir „Epitalonu“, nepaisant esminių skirtumų cheminėje struktūroje ir priskiriamuose įrodymuose. Kol recenzuojami „Endoluten“ tyrimai aiškiai neapibūdins medžiagos ir neprivalys jos nepriklausomai, teiginiai, perimti iš kitų preparatų, reikalauja atsargumo.

Galiausiai, įrodymų apie šių medžiagų derinius praktiškai nėra. Paieškos frazės, apimančios „Epithalon + DSIP“ arba su ilgaamžiškumu susijusius daugiakomponenčius derinius, atspindi vartotojų susidomėjimą, o ne nustatytus protokolus. Mechanizmų įvairovė gali pateisinti derinių tyrimą, tačiau negali pakeisti tiesioginių šių derinių tyrimų.

Išvados

Epitalonas, DSIP, SS-31/elamipretidas, NAD+ ir Endolutenas užima labai skirtingas pozicijas senėjimo ir ilgaamžiškumo tyrimuose. Būdingi Epitalono tyrimų duomenys apima telomerazę, telomerus, epifizės biologiją ir eksperimentinius senėjimo tyrimus. DSIP buvo tiesiogiai tiriamas žmonių miego tyrimų metu, tačiau pranešami privalumai buvo nenuoseklūs ir dažnai laikomi klinikiškai nereikšmingais. Elamipretidas turi stipriausią tradicinę klinikinio vystymo programą ir šiuo metu turi FDA patvirtintą indikaciją, tačiau ji konkrečiai susijusi su Bartho sindromu, o ne su senėjimu. NAD, ypač NR ir NMN, veikiančios intervencijos turi plačiausią šiuolaikinę literatūrą apie žmogaus biologinius žymeklius, o klinikiškai reikšmingi anti-senėjimo efektai vis dar lieka neaiškūs. „Endoluten“ turi žymiai mažiau vienareikšmiškai priskirtinų recenzuotų įrodymų nei chemiškai apibrėžtas „Epitalon“.

Išsami DSIP tyrimų duomenų bazė leidžia daryti tą pačią išvadą. Ankstesni tyrimai rodo biologinį aktyvumą ir sąsają su miegu tam tikromis sąlygomis, tačiau nepatvirtina pakartotino veiksmingumo gydant nemigą, patvirtinto receptorių veikimo mechanizmo, patvirtinto pusinės eliminacijos laikotarpio žmonėms, nuspėjamo kortizolio sumažėjimo ar žmogaus gyvenimo trukmės pailgėjimo. Aiškinant literatūrą, rezultatai, susiję su į veną švirkščiamu DSIP, fosfo-DSIP ir šiuolaikiniais nepatvirtintais preparatais, turėtų būti vertinami atskirai.

Svarbiausia, kad nė vienas iš šių junginių neparodė, jog prailgina įprastą žmogaus gyvenimo trukmę. Tvirčiausi įrodymai susiję su siauresniais rezultatais – miego matavimais DSIP atveju, mitochondrinėmis ligomis ir bioenergetika elamipretido atveju, su NAD susijusiais biomarkeriais NR/NMN atveju bei ląsteliniais telomerų mechanizmais Epitalono atveju.

Dėl šios priežasties moksliškai naudingesnis klausimas yra ne „Koks su ilgaamžiškumu susijęs peptidas yra geriausias?”, o „Koks junginys turi tiesioginių įrodymų, susijusių su konkrečiu aptariamu biologiniu ar klinikiniu rezultatu?”.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis yra tik šviečiamojo ir mokslinio-informacinio pobūdžio ir nėra medicininė konsultacija, dozavimo nurodymai, terapiniai patarimai, patarimai dėl produkto pasirinkimo ar rekomendacijos vartoti „Epitalon“, DSIP, SS-31/elamipretidą, NAD+, „Endoluten“ ar bet kokio šių junginių derinio vartojimo. Jų įrodymų bazės labai skiriasi, o ikiklinikinių, ląstelių ar biomarkerių tyrimų rezultatų neturėtų būti aiškinami kaip įrodymas, kad šios medžiagos turi anti-senėjimo ar gyvenimo trukmę prailginančio poveikio žmonėms. Elamipretidui yra konkreti FDA patvirtinta indikacija tam tikriems pacientams, sergantiems Bartho sindromu, ir jos neturėtų būti apibendrinamos kaip sveiko senėjimo ar ilgaamžiškumo priemonė. Cituojamoje literatūroje aprašytos eksperimentinės dozės ir vartojimo būdai yra tyrimų detalės, o ne savarankiško vartojimo instrukcijos.

Nuorodos

[1] Araj, S. K., Brzezik, J., Mądra-Gackowska, K., ir Szeleszczuk, Ł. (2025). „Epitalono apžvalga – labai biologiškai aktyvus epifizės tetrapeptidas, pasižymintis perspektyviomis savybėmis“. „International Journal of Molecular Sciences“, 26(6), 2691.
https://doi.org/10.3390/ijms26062691

[2] Schoenenberger, G. A., Maier, P. F., Tobler, H. J., Wilson, K., ir Monnier, M. (1978). Delta EEG (miego) indukcinis peptidas (DSIP). XI. Nonapeptido aminorūgščių analizė, seka, sintezė ir aktyvumas. Pflügerio archyvas, 376(2), 119–129.
https://doi.org/10.1007/BF00581575

[3] Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. ir Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP (delta miego indukuojančio peptido) ūminis ir uždelstas poveikis žmogaus miego elgsenai. „International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology“, 19(8), 341–345.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/

[4] Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ir Van Boxtel, C. (1992). Delta miego indukcinio peptido poveikis lėtiniu nemigumu sergančių pacientų miegui: dvigubai aklas tyrimas. „Neuropsychobiology“, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919

[5] Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., ir Monti, D. (1987). Tyrimas apie delta miego indukcijos peptido veiksmingumą gerinant miegą, jį trumpalaikiai skiriant lėtinio nemigos kenčiantiems pacientams. „International Journal of Clinical Pharmacology Research“, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/

[6] Schoenenberger, G. A. (1984). Delta miego indukuojančio peptido (DSIP) charakteristika, savybės ir daugiamačios funkcijos. „European Neurology“, 23(5), 321–345. https://doi.org/10.1159/000115711

[7] Vinten, K. T., Trętowicz, M. M., Coskun, E., van Weeghel, M., Cantó, C., Zapata-Pérez, R., Janssens, G. E., & Houtkooper, R. H. (2025). NAD+ pirmtakų papildų vartojimas senėjant: klinikiniai įrodymai ir iššūkiai. „Nature Metabolism“, 7(10), 1974–1990.
https://doi.org/10.1038/s42255-025-01387-7

[8] Khavinson, V. K., Kopylov, A. T., Vaskovsky, B. V., Ryzhak, G. A., ir Linkova, N. S. (2017). Peptido AEDG identifikavimas epifizės liaukos polipeptidiniame komplekse. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 164(1), 41–43.
https://doi.org/10.1007/s10517-017-3922-8

[9] Nacionalinis biotechnologijos informacijos centras. Delta miegą skatinantis peptidas. PubChem CID 68816.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816

[10] Khavinson, V. K., Bondarev, I. E., ir Butyugov, A. A. (2003). Epitalono peptidas skatina telomerazės aktyvumą ir telomerų pailgėjimą žmogaus somatinėse ląstelėse. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 135(6), 590–592.
https://doi.org/10.1023/A:1025493705728

[11] Al-Dulaimi, S., Thomas, R., Matta, S., ir Roberts, T. (2025). Epitalonas pailgina telomerų ilgį žmogaus ląstelių linijose, didindamas telomerazės aktyvumą arba ALT aktyvumą. „Biogerontology“, 26(5), 178 straipsnis. https://doi.org/10.1007/s10522-025-10315-x

[11a] Al-Dulaimi, S., Thomas, R., Matta, S., & Roberts, T. (2026). Pataisa: „Epitalon“ pailgina telomerų ilgį žmogaus ląstelių linijose, didindamas telomerazės ekspresiją arba ALT aktyvumą. „Biogerontology“, 27(1), 1 straipsnis. https://doi.org/10.1007/s10522-025-10326-8

[12] Khavinson, V. K., Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., ir Smirnova, T. D. (2004). Peptidas skatina žmogaus somatinių ląstelių dalijimosi ribos įveikimą. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 137(5), 503–506. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000038164.49947.8C

[13] Khavinson, V. K., Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Jokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., ir Trofimova, S. V. (2003). Peptidas „Epitalon“ aktyvuoja chromatiną senatvėje. „Neuro Endocrinology Letters“, 24(5), 329–333.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/

[14] Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., ir Lapin, B. A. (2001). Epitalono reguliuojantis poveikis melatonino ir kortizolio gamybai senų beždžionių organizme. „Experimental Biology and Medicine“ biuletenis, 131(4), 394–396.
https://doi.org/10.1023/A:1017928925177

[15] Khavinson, V. K., Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Poljakova, V. O., ir Korf, H.-W. (2012). Melatonino sintezės reguliavimo peptidais molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai epifizės ląstelių kultūroje. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 153(2), 255–258.
https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5

[16] Djeridane, Y., Khavinson, V. K., Anisimov, V. N., ir Touitou, Y. (2003). Sintetinio epifizės tetrapeptido (Ala-Glu-Asp-Gly) poveikis melatonino išsiskyrimui iš jaunų ir senų žiurkių epifizės liaukos. „Journal of Endocrinological Investigation“, 26(3), 211–215.
https://doi.org/10.1007/BF03345159

[17] Scherschlicht, R., Aeppli, L., Polc, P., ir Haefely, W. (1984). Kai kurie delta miego indukcinio peptido (DSIP) farmakologiniai poveikiai. „European Neurology“, 23(5), 346–352.
https://doi.org/10.1159/000115712

[18] Birk, A. V., Liu, S., Soong, Y., Mills, W., Singh, P., Warren, J. D., Seshan, S. V., Pardee, J. D., ir Szeto, H. H. (2013). Į mitochondrijas nukreiptas junginys SS-31 atgaivina išemines mitochondrijas, sąveikaujant su kardiolipinu. „Journal of the American Society of Nephrology“, 24(8), 1250–1261. https://doi.org/10.1681/ASN.2012121216

[18a] Birk, A. V., Chao, W. M., Bracken, C., Warren, J. D., ir Szeto, H. H. (2014). Mitochondrijų kardiolipino ir citochromo c/kardiolipino komplekso taikymas elektronų transportui skatinti ir mitochondrijų ATP sintezei optimizuoti. „British Journal of Pharmacology“, 171(8), 2017–2028. https://doi.org/10.1111/bph.12468

[19] Karaa, A., Haas, R., Goldstein, A., Vockley, J., Weaver, W. D., & Cohen, B. H. (2018). Atliktas atsitiktinių imčių tyrimas, kurio metu buvo didinama elamipretido dozė suaugusiems, sergantiems pirminiu mitochondrinės miopatija. „Neurology“, 90(14), e1212–e1221. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005255

[20] Karaa, A., Haas, R., Goldstein, A., Vockley, J. ir Cohen, B. H. (2020). Atsitiktinių imčių kryžminis tyrimas, kuriame buvo tiriamas elamipretido poveikis suaugusiesiems, sergantiems pirminiu mitochondrinės miopatija. „Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle“, 11(4), 909–918.
https://doi.org/10.1002/jcsm.12559

[21] Butler, J., Khan, M. S., Anker, S. D., Fonarow, G. C., Kim, R. J., Nodari, S., O’Connor, C. M., Pieske, B., Pieske-Kraigher, E., Sabbah, H. N., Senni, M., Voors, A. A., Udelson, J. E., Carr, J., Gheorghiade, M., & Filippatos, G. (2020). Elamipretido poveikis kairiojo skilvelio funkcijai pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu su sumažėjusiu išstūmimo frakcijos rodikliu: 2-osios fazės tyrimas „PROGRESS-HF“. „Journal of Cardiac Failure“, 26(5), 429–437.
https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2020.02.001

[22] Roshanravan, B., Liu, S. Z., Ali, A. S., Shankland, E. G., Goss, C., Amory, J. K., Robertson, H. T., Marcinek, D. J., & Conley, K. E. (2021). Atlikus atsitiktinės atrankos tyrimą, nustatyta, kad vyresnio amžiaus suaugusiųjų skeleto raumenyse pagerėja mitochondrijų ATP gamyba in vivo po vienos elamipretido dozės. PLOS ONE, 16(7), e0253849. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253849

[23] Thompson, W. R., Hornby, B., Manuel, R., Bradley, E., Laux, J., Carr, J., & Vernon, H. J. (2021). 2/3 fazės atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas, po kurio buvo vykdomas atviras pratęsimas, siekiant įvertinti elamipretido veiksmingumą gydant Barto sindromą – genetinį mitochondrijų kardiolipino metabolizmo sutrikimą. „Genetics in Medicine“, 23(3), 471–478.
https://doi.org/10.1038/s41436-020-01006-8

[24] Zhang, J., Wang, H.-L., Lautrup, S., Nilsen, H. L., Treebak, J. T., Watne, L. O., Selbæk, G., Wu, L. E., Omland, T., Pirinen, E., ir kt. (2025). Naujos strategijos, taikymo sritys ir iššūkiai, susiję su NAD+ naudojimu klinikinėje praktikoje. „Nature Aging“, 5(9), 1704–1731. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00947-6

[25] Gallagher, C., ir Emmanuel, O. O. (2026). NAD+ papildai senėjimo prevencijai ir gerovei: PRISMA gairėmis pagrįsta sisteminė ikiklinikinių ir klinikinių įrodymų apžvalga. „Ageing Research Reviews“, 116, 103057. https://doi.org/10.1016/j.arr.2026.103057

[26] Freeberg, K. A., Udovich, C. A. C., Martens, C. R., Seals, D. R., ir Craighead, D. H. (2023). NAD+ kiekį didinančių junginių vartojimas maisto papilduose žmonėms: dabartinės žinios ir ateities kryptys. „The Journals of Gerontology: Series A“, 78(12), 2435–2448. https://doi.org/10.1093/gerona/glad106

[27] Bhasin, S., Seals, D., Migaud, M., Musi, N., & Baur, J. A. (2023). Nikotinamido adenino dinukleotidas senėjimo biologijoje: galimi pritaikymai ir daugybė nežinomųjų. „Endocrine Reviews“, 44(6), 1047–1073. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

[27a] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., ir Verdin, E. (2021). NAD+ metabolizmas ir jo vaidmuo ląstelių procesuose senėjimo metu. „Nature Reviews: Molecular Cell Biology“, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x

[28] Khavinson, V. K., Linkova, N. S., ir Tarnovskaya, S. I. (2016). Trumpi peptidai reguliuoja genų ekspresiją. „Experimental Biology and Medicine“ biuletenis, 162(2), 288–292.
https://doi.org/10.1007/s10517-016-3596-7