Epitalon pret DSIP, SS-31, NAD+ un Endoluten saistībā ar ilgmūžību

Epitalons, DSIP, SS-31, NAD+ un Endoluten bieži tiek grupēti kopā zem tādiem apzīmējumiem kā „ilgdzīvošana” vai „biohakinga”, taču tie nav līdzvērtīgi savienojumi un neatbilst uz vieniem un tiem pašiem pētniecības jautājumiem. Epitalons ir pētīts galvenokārt telomēru bioloģijas un čiekurveidīgā dziedzera kontekstā, DSIP – miega pētījumos, SS-31/elamipretīds – mitohondriju funkciju kontekstā, NAD+ – šūnu metabolisma kontekstā, bet Endoluten ir no čiekurveidīgā dziedzera iegūts peptīdu komplekss, kura pierādījumu bāze ir daudz mazāk viennozīmīgi indeksēta. [1–8]

Plašā „ilgdzīvošanas savienojumu” kategorija var slēpt būtiskas atšķirības ķīmiskajā sastāvā, darbības mehānismā, pierādījumu kvalitātē un klīniskās attītsības pakāpē. Epitalons ir definēts tetrapeptīds Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG). DSIP jeb delta miegu izraisošais peptīds ir neiropeptīds, kas sastāv no deviņām aminoskābēm ar secību Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. SS-31, klīniski biežāk dēvēts par elamipretīdu, ir uz mitohondrijiem vērsts tetrapeptīds, kas mijiedarbojas ar kardiolipīnu mitohondriju iekšējā membrānā. NAD+ nav peptīds: nikotīnamīda adenīna dinukleotīds ir būtisks metabolisks kofaktors, kas piedalās redoksreakcijās, enerģijas metabolismā un signalizācijā. Endolutens Khavinsona produktu tradīcijā parasti tiek raksturots kā no čiekurdziedzera iegūts maza molekulmasas peptīdu komplekss, nevis kā viens, ķīmiski definēts peptīds. [1,6–9]

Šīm atšķirībām ir būtiska nozīme pierādījumu interpretācijā. Miega pētījumu, kurā piedalās DSIP, nevar izmantot Epitalona iedarbības apstiprināšanai. Elamipretīda pētījumus mitohondriju slimību gadījumā nevar uzskatīt par pierādījumu vispārēja „mitohondriju peptīdu kaudzes” efektivitātei. Pētījumi ar cilvēkiem, kas parāda, ka nikotīnamīda ribozīds vai nikotīnamīda mononukleotīds var paaugstināt ar NAD saistīto metabolītu līmeni, nepierāda, ka intravenozs NAD+ pagarinātu dzīves ilgumu. Līdzīgi rezultātus, kas attiecas uz Epitalonu vai vecāku čiekurveida dziedzera ekstraktu Epitalamīnu, nevajadzētu automātiski piedēvēt Endolutenam tikai tāpēc, ka visi trīs parādās saistītās diskusijās par čiekurveida dziedzera peptīdiem.

Tāpēc visnoderīgākais salīdzinājums nav jautājums par to, kurš savienojums ir „labākais ilgmūžības peptīds”, bet gan tas, kādu bioloģisko jautājumu katra savienojuma gadījumā patiesībā pētīja, kāds pierādījumu līmenis pastāv un vai šie rezultāti ir pārvērtušies klīniski nozīmīgos efektos cilvēkiem.

Kā Epitalon izskatās salīdzinājumā ar DSIP?

Epitalons un DSIP ir strukturāli un zinātniski atšķirīgi peptīdi. Epitalons ir tetrapeptīds AEDG, kuru pēta galvenokārt telomēru bioloģijas, čiekurveida dziedzera funkcijas, melatonīna, ahromatīna un novecošanās modeļu kontekstā, savukārt DSIP ir nonapeptīds WAGGDASGE, kuru pēta galvenokārt saistībā ar miega fizioloģiju un neiroendokrīnajiem efektiem. DSIP ir bijis tiešu miega pētījumu objekts cilvēkiem, lai gan to rezultāti bija ierobežoti un nekonsekventi. [1–5]

Epitalons sastāv no četrām aminoskābēm — Ala-Glu-Asp-Gly — un ir cēlies no Havinsona pētījumu programmas par čiekurveidīgā dziedzera peptīdiem. Tā vispazīstamākie pierādījumi ietver telomerāzes un telomēru pētījumus kultivētās cilvēka šūnās, ar vecumu saistītu melatonīna regulāciju pētījumos ar dzīvniekiem un ierobežotos pētījumos ar cilvēkiem, ietekmi uz ahromatīnu kultivētos limfocītos, kā arī dzīvilgumu vai ar audzējiem saistītus rezultātus dzīvnieku modeļos. [1,10–13] Preklīniskā literatūra ir samērā plaša, taču mūsdienu kontrolētie dati par efektivitāti cilvēkiem joprojām ir ierobežoti.

DSIP ir pilnīgi cita struktūra un pētījumu vēsture. Šēnenbergers (Schoenenberger) un līdzstrādnieki to identificēja kā nonapeptīdu Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, saīsināti WAGGDASGE, pētījumos par ar miegu saistītu faktoru trušiem. [2] Termins „delta miegu izraisošais peptīds” radās agrīnu elektrofizioloģisku eksperimentu rezultātā, kuros šī viela tika saistīta ar lēno viļņu jeb deltas EEG aktivitāti.

Atšķirībā no daudziem pētnieciskajiem peptīdiem, kas pašlaik tiek apspriesti ilgmūžības kopienās, DSIP tika tieši testēts uz cilvēkiem miega nolūkos jau pirms vairākām desmitgadēm. 1981. gada dubultmaskētā krusteniskajā pētījumā, kurā piedalījās seši veseli brīvprātīgie, intravenoza DSIP ievadīšana bija saistīta ar miega daudzuma palielināšanos novērošanas periodā un ar dažām izmaiņām vēlākos nakts miega mērījumos. [3]

Tomēr vēlāki pētījumi padarīja klīnisko ainu daudz mazāk pārliecinošu. Dubultmaskēts pētījums, kurā piedalījās 16 cilvēki ar hronisku bezmiegu, uzrādīja nedaudz lielāku miega efektivitāti un īsāku miega latenci salīdzinājumā ar placebo, taču pētnieki uzsvēra, ka statistiski nozīmīgās izmaiņas bija nelielas, daļēji radās no izmaiņām placebo grupā un tām nebija pievienojies konsekvents citu objektīvu vai subjektīvu rezultātu uzlabojums. Autori secināja, ka īslaicīga DSIP lietošana, visticamāk, nenodrošina būtiskus terapeitiskus ieguvumus hroniska bezmiega gadījumā. [4]

Citā kontrolētā klīniskajā pētījumā arī tika ziņots par kopējā miega laika un NREM miega palielināšanos, taču tika konstatēts, ka novērotajam uzlabojumam bija mazs klīniskais nozīmīgums, daļēji tāpēc, ka būtiskas atšķirības starp grupām pastāvēja jau pētījuma sākumā. [5]

Detalizēti miega rezultāti ir sarežģītāki, nekā norāda peptīda nosaukums. Agrīnā bezmiega eksperimentā ar sešiem cilvēkiem šķietamais miegu veicinošais efekts parādījās galvenokārt otrajā stundā, nevis izraisīja tūlītēju un paredzamu sedāciju. Vēlāki kontrolēti pētījumi parādīja, ka NREM miega palielināšanās galvenokārt bija saistīta ar miega palielināšanos 2. stadijā, savukārt 3. un 4. lēnā viļņa miega stadijas un REM miegs konsekventi nepalielinājās. Bezmiega pētījumā ar 16 dalībniekiem mērenām objektīvām izmaiņām nepievienojās subjektīvās miega kvalitātes uzlabošanās. [3–5]

Šī atšķirība starp objektīviem un subjektīviem rezultātiem ir būtiska. Polisomnogrāfija var konstatēt miega latentuma, miega efektivitātes, pamošanās gadījumu un miega stadiju sadalījuma izmaiņas, taču statistiski izmērāmas izmaiņas nenozīmē, ka miegs tiek uztverts kā atjaunojošāks vai ka uzlabojas funkcionēšana dienas laikā. Vēsturiskā literatūra par DSIP nav uzrādījusi paliekošu mūsdienu klīnisko rezultātu, piemēram, bezmiega smaguma, modrības dienas laikā, dzīves kvalitātes vai ilgstošas remisijas, uzlabojum.

Darbības mehānisms arī paliek neskaidrs. Nav apstiprināta speciāla DSIP receptora vai viena signalizācijas ceļa esamība. Eksperimentālie pētījumi liecina par iespējamu GABA erģisko, glutamaterģisko, monoaminerģisko un hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass modulāciju, taču liela daļa šo pierādījumu iegūta no dzīvnieku audu, izolētu neironu vai specializētiem neiroendokrīnajiem eksperimentiem, nevis no viennozīmīgas receptoru farmakoloģijas cilvēkiem. [17]

Arī apgalvojumi par DSIP pussabrukšanas periodu prasa līdzīgu piesardzību. Bieži atkārtotā vērtība, kas ir aptuveni 15 minūtes, ir iegūta no in vitro degradācijas pētījumiem smadzeņu audos, nevis no validēta farmakokinētiskā pētījuma cilvēka plazmā. Tāpēc uz tās pamata nevar ticami paredzēt, cik ātri DSIP iedarbojas, cik ilgi saglabājas efekts vai cik bieži būtu nepieciešams to ievadīt.

Klīniskajos pētījumos izmantotais ievadīšanas ceļš ir vēl viens būtisks ierobežojums. Galvenajos cilvēku miega pētījumos tika izmantots DSIP, kas tika ievadīts intravenozi uzraudzībā. Šie pētījumi nenosaka mūsdienu zemādas injekciju, deguna aerosolu vai iekšķīgi lietojamu produktu biopieejamību, efektivitāti vai drošumu. Nepastāv tieši salīdzinoši pētījumi ar cilvēkiem, kas parādītu, ka intranazālā vai zemādas formulācija atkārto ekspozīciju vai miega efektus, kas novēroti pēc vēsturiskas intravenozas ievadīšanas.

Vietējais DSIP ir jāatšķir arī no foso-DSIP. Foso-DSIP ir modificēts analogs, kas ir fosforilēts serīna atlikumā 7. pozīcijā. Pētījumos ar žurkām pēc šī analoga lietošanas tika novērotas lēno viļņu miega un paradoksālā miega jeb REM miega izmaiņas, taču šos rezultātus nevar automātiski attiecināt uz nemodificētu DSIP vai tulkot kā klīnisko efektu uz cilvēkiem.

Tas rada neparastu salīdzinošu situāciju. DSIP ir vairāk tiešu cilvēka miega pētījumu nekā Epitalonam, taču šī literatūra ir veca, balstās uz nelielām izlasēm un sniedz nekonsekventus rezultātus. Ar miegu saistītie Epitalona pierādījumi ir mazāk tieši un vairāk koncentrējas uz melatonīnu un diennakts ritma regulēšanu, nevis uz polisomnogrāfiski mērītiem bezmiega rādītājiem.

Tāpēc nebūtu pareizi aprakstīt Epitalonu un DSIP kā divas viena un tā paša „miegošanās peptīda” versijas. To kopīgās iezīmes ir ierobežotas un galvenokārt attiecas uz plašāku neiroendokrinoloģijas un diennakts ritma pētījumu lauku.

Vai Epitalons un DSIP attiecas uz vieniem un tiem pašiem pētnieciskajiem jautājumiem?

Tikai ierobežotā apmērā. DSIP pētījumi vairāk attiecas uz tiešākiem jautājumiem saistībā ar miega arhitektūru, miega latenci, EEG aktivitāti un neirofizioloģisko regulāciju, savukārt Epitalona pētījumi vairāk koncentrējas uz čiekurveidīgā dziedzera funkciju, melatonīna ritmiem, telomerāzi, gēnu regulāciju un novecošanās bioloģiju. Abas jomas krustojas ar diennakts ritma fizioloģiju, taču to galvenie eksperimentālie mērķi un pierādījumu bāze būtiski atšķiras. [1,3–5,14–16]

Visizteiktākā kopīgā joma ir miega un diennakts ritma bioloģija, lai gan pat šeit mērītie rezultāti atšķiras.

DSIP pētījumos bieži tika vērtēti faktiskie miega parametri. Pētījumos ar cilvēkiem tika izmantoti objektīvi vai daļēji objektīvi galapunkti, piemēram, kopējais miega ilgums, miega efektivitāte, miega latence, NREM miegs un citi polisomnogrāfiskie parametri. [3–5] Agrīnos pētījumos ar dzīvniekiem tika vērtēta arī EEG aktivitāte un atsevišķas miega stadijas. Šī iemesla dēļ DSIP var pamatoti raksturot kā peptīdu ar tiešu miega pētījumu vēsturi, lai gan klīniskie pierādījumi nav apstiprinājuši tā efektivitāti kā modernas bezmiega ārstēšanas metodes.

Šajos pētījumos DSIP neizraisīja vienotu, saskaņotu miega arhitektūras izmaiņu modeli. Daži agrīnie eksperimenti norādīja uz garāku vai mazāk pārtrauktu miegu, savukārt vēlāki kontrolēti pētījumi uzrādīja vājus vai statistiski nenozīmīgus efektus. Novērojot NREM miega pieaugumu, izmaiņas konsekventi neietvēra dziļāku lēno viļņu miegu. Arī rezultāti attiecībā uz REM miegu bija nekonsekventi. Līdz ar to DSIP nevar precīzi raksturot kā savienumu, kuram būtu pierādīta „dziļā miega” palielināšana, konkrētas miega fāzes atjaunošana vai parastam miega līdzeklim līdzīga iedarbība. [3–5]

Epitalona pētījumi parasti pieiet miega jautājumam agrākā regulācijas līmenī. Pētījumos ar vecākiem rēzus pērtiķiem pēc pakļaušanas Epitalona iedarbībai tika novērotas izmaiņas nakts vai vakara melatonīna līmenī un dažos diennakts kortizola ritma aspectos. [14] Pētījumā ar žurku pinealocītiem tika konstatēta palielināta melatonīna sintēzē iesaistīto molekulāro elementu ekspresija vai aktivācija kopā ar palielinātu melatonīna ražošanu kultūrā. [15]

Tomēr literatūra par Epitalonu satur arī pretrunīgus rezultātus. Džeridāns (Djeridane) un līdzstrādnieki pētīja jaunu un vecu žurku izolētus čiekurveidīgos dziedzerus un pēc ekspozīcijas pret AEDG nekonstatēja būtisku bāzes vai stimulētās melatonīna sekrēcijas palielināšanos. [16] Šī iemesla dēļ nav pareizi raksturot Epitalonu vienkārši kā drošu melatonīna līmeņa paaugstinātāju.

Kas vēl svarīgāk, melatonīna koncentrācija nav tas pats rezultāts, kas miega kvalitāte. Literatūra par epitalonu neapstiprina būtiskus uzlabojumus cilvēkiem attiecībā uz:

miega efektivitātes;

bezmiega pastiprināšanās;

snu REM;

dziļā vai lēno viļņu miega;

kopējā miega laika;

nakts pamošanās; ne

dienas funkcionēšanas, kas izriet no miega uzlabošanās.

Salīdzinājumam, DSIP pētījumos daži no šiem miega parametriem tika mērīti tieši, lai gan rezultāti nebija konsekventi klīniski nozīmīgi.

To plašākie pētnieciskie profīli atšķiras vēl vairāk. Epitalons ir bijis pētījumu objekts uz cilvēka šūnām saistībā ar telomerāzi un telomēru garumu, savukārt telomēru uzturēšana nav DSIP raksturīgā pētniecības joma. DSIP ir plašāka vēsturiskā neirofizioloģiskā literatūra par neirotransmisiju, stresa reakciju, hormonu regulāciju un modeļiem, kas saistīti ar abstinences sindromu, taču šie rezultāti nepamato tā kā geroprotektīva savienojuma darbību. [17]

Neiroendokrīnā literatura ietver eksperimentus par ACTH, kortizolu, kortikosteronu un atbildes reakciju uz ar stresu saistītiem stimuliem. Šie rezultāti liecina, ka DSIP var ietekmēt pagarinātās smadzenes-hipofīzes-virs nieru asi noteiktos eksperimentālos apstākļos, taču tie nepierāda, ka tas droši pazemina kortizola līmeni cilvēkiem. Līdzīgi ierosinātie efekti, kas saistīti ar GABA, glutamātu, NMDA signalizāciju, serotonīnu vai ar opioīdiem saistītām sistēmām, joprojām ir mehāniski novērojumi, nevis pierādījums vienam, vienotam terapeitiskajam mehānismam. [17]

Drošības pierādījumi ir arī pārāk ierobežoti, lai pamatotu apgalvojumus par lietošanu ilgmūžībai. Vēsturiskā iedarbība uz cilvēkiem ir bijusi īslaicīga un galvenokārt ietvērusi intravenozu ievadīšanu. Dažos klīniskos apstākļos ir ziņots par pārejošām galvass Sāpēm, sliktu dūšu, reiboni, svīšanu un hipotensiju, savukārt vairākos nelielos miega pētījumos par blakusparādībām ziņots maz vai nav ziņots vispār. Šie rezultāti neapstiprina ilgtermiņa drošību un neņem vērā papildu riskus, kas saistīti ar neapstiprinātu pētniecisko produktu identitāti, tīrību, sterilitāti, endotoksīniem un piesārņotājiem.

Tāpēc Epitalonu var precīzāk raksturot kā pētnieciskajam darbam paredzētu peptīdu, kas saistīts ar novecošanu, čiekurveida dziedzeri un telomēriem, daļēji pārklājoties ar diennakts ritma pētījumiem, savukārt DSIP galvenokārt ir pētnieciskais peptīds, kas saistīts ar miegu un neiroregulāciju, un vēlāk tika iekļauts diskusijās par ilgmūžību.

Detalizētāku Epitalona un diennakts ritma bioloģijas apskatu var atrast rakstā "Epitalon Sleep Research: Melatonin, Circadian Rhythm and Timing".

Kā Epitalon izskatās salīdzinājumā ar SS-31?

Epitalons un SS-31 attiecas uz būtiski atšķirīgām bioloģijas jomām. Epitalons galvenokārt tiek pētīts telomēru, čiekurveidīgā dziedzera un ar novecošanu saistīto ceļu kontekstā, savukārt SS-31 — elamipretīds — ir mitohondrijiem orientēts tetrapeptīds, kas mijiedarbojas ar kardiolipīnu un ir izgājis daudzus klīniskos pētījumus ar cilvēkiem. Elamipretīdam pašlaik ir FDA paātrināts apstiprinājums konkrētai mitohondriju slimībai, nevis vispārējai ilgmiesībai. [1,6,18–23]

SS-31 ir pazīstams arī kā elamipretīds, un agrāk to dēvēja par Bendavia vai MTP-131. Lai gan gan Epitalons, gan SS-31 ir tetrapeptīdi, to kopīgais aminoskābju skaits veido gandrīz visu to līdzības spektru.

Elamipretīds tika izstrādāts, pamatojoties uz mitohondriju bioloģiju. Mehāniskie pētījumi ir parādījuši mijiedarbību ar kardiolipīnu – fosfolipīdu, kas koncentrējas mitohondriju iekšējā membrānā. Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka SS-31 var ietekmēt citohroma c mijiedarbību ar kardiolipīnu, saglabāt elektronu pārneses funkciju un uzlabot mitohondriju ATP sintēzes efektivitāti atbilstošos eksperimentālos apstākļos. [18]

Epitalons dažkārt ir ticis apspriests oksidatīvā stresa un mitohondriju funkciju kontekstā, taču mitohondriju kardiolipīns nav tā galvenais mehāniskais mērķis. Tā pētnieciskā programma savukārt koncentrējas uz telomerāzi, ahromatīnu, melatonīnu, novecošanas fizioloģiju un ar transkripciju saistītajiem mehānismiem. [1]

Atšķirība klīniskajā attīstībā ir vēl lielāka.

Elamipretīds ir vērtēts randomizētos, kontrolētos pētījumos ar cilvēkiem vairākās dažādās slimībās. Pētījums ar devas palielināšanu pieaugušajiem ar primāru mitohondriālu miopātiju uzrādīja no devas atkarīgu sešu minūšu iešanas testa distances uzlabošanos pēc īslaicīgas ārstēšanas, lai gan vairāki citi rezultāti būtiski neatšķirās, un autori secināja, ka ir nepieciešami apjomīgāki pētījumi. [19]

Vēlāks randomizēts krusteniskais pētījums primāras mitohondriālas miopātijas gadījumā neuzrādīja konsekventus Ieguvumus plašākā klīniskajā programmā, parādot, ka pat konkrētam mehānismam paredzētas mitohondriālās zāles var dot dažādus klīniskos rezultātus. [20]

Starp personām ar sirds mazspēju ar samazinātu izsviedes frakciju 2. fāzes pētījumā PROGRESS-HF 71 dalībnieks tika randomizēts saņemt placebo vai vienu no divām elamipretīda devām uz 28 dienām. Elamipretīds tika labi tolerēts, taču tas būtiski neuzlaboja galveno kreisā kambara strukturālo galapunktu salīdzinājumā ar placebo. [21]

Citi pētījumi ar cilvēkiem ir devuši daudzsološākus mehanistiskus rezultātus. Starp 39 gados vecākiem cilvēkiem, kas atlasīti pazeminātas mitohondriju funkcijas dēļ, randomizētā, dubultā aklā pētījumā atklājās, ka viena elamipretīda deva, salīdzinot ar placebo, palielināja skeleta muskuļu mitohondriju spējas ražot ATP parametru. [22]

Būtiska regulatīvā attīstība notika 2025. gada septembrī, kad FDA piešķīra paātrināto apstiprinājumu preparātam Forzinity (elamipretīds) Barta sindroma ārstēšanai pacientiem, kuri sver vismaz 30 kg. Barta sindroms ir reta mitohondriāla slimība, kas saistīta ar neparastu kardiolipīna metabolismu. Apstiprinājums tika balstīts uz ļoti mazu klīnisko programmu un prasa apstiprinošus datus; to nevajadzētu interpretēt kā FDA apstiprinājumu elamipretīdam novecošanas vai ilgmūžības kontekstā.

SS-31/elamipretīdam ir daudz attīstītāks klīniskās izstrādes profils cilvēkiem nekā Epitalonam mitohondriālo slimību jomā. Tomēr tas nepierāda, ka elamipretīds ir zāles cilvēka mūža pagarināšanai.

Atšķirību var rezumēt šādi:

Epitalons → telomēru/čiekurveida dziedzera/novecošanās pētījumi

SS-31/elamipretīds → mitohondriju kardiolipīna un bioenerģētikas pētījumi

Neviena no šīm pierādījumu bazām neapstiprina vispārēju cilvēka dzīves ilguma pagarināšanos.

Kā Epitalon izskatās salīdzinājumā ar NAD+?

Epitalons un NAD+ būtībā ir dažādi savienojumi: Epitalons ir sintētisks tetrapeptīds, ko eksperimentāli pēta telomēru un čiekurveidīgā dziedzera bioloģijā, savukārt NAD+ ir endogēns dinukleotīds, kas ir būtisks šūnu redoksa reakcijām, enerģijas metabolismam un signālu pārnesei. Stratēģijām, kas vērstas uz NAD, ir daudz plašāka mūsdienu pētījumu literatūra par cilvēkiem, īpaši attiecībā uz NR un NMN, taču pierādītie pretnovecošanās ieguvumi joprojām ir ierobežoti. [1,7,24–27]

Pirmā nozīmīgā atšķirība ir ķīmiskā uzbūve: NAD+ nav peptīds.

Nikotīnamīdadenīndinukleotīds ir šūnu koenzīms, kas piedalās elektronu transportēšanā un enerģijas metabolismā. Tas kalpo arī kā substrāts tādiem enzīmiem kā sirtuīni, PARP un ar CD38 saistītiem procesiem, savienojot NAD metabolismu ar DNS reparaciju, stresa atbildes reakcijām, metabolismu un novecošanās bioloģiju.

Tas rada zināmu konceptuālu līdzību ar Epitalonu, jo abi savienojumi tiek apspriesti saistībā ar šūnu novecošanos, taču to pamatmehānismi ir ļoti atšķirīgi.

Vispazīstamākie epitalona mehāniskie rezultāti ietver telomerāzes aktivāciju vai telomēru pagarināšanu cilvēka šūnās, ar melatonīnu saistītus novērojumus, ahromatīna izmaiņas un gēnu regulēšanas hipotezes. [10–13]

Pētījumi par novecošanu, kas vērsti uz NAD+, vairāk koncentrējas uz šūnu enerģijas metabolismu un metabolisko signalizāciju. Preklīniskie pētījumi ir vairākkārt parādījuši, ka NAD pieejamība var ietekmēt mitohondriju darbību, glikozes un lipīdu metabolismu, iekaisuma signalizāciju un ar novecošanu saistīto fizioloģiju. Tomēr šo rezultātu pārnešana uz ietekmi uz cilvēkiem ir bijusi daudz mazāk iespaidīga. [24–27]

Galvenais pārpratumu avots ir fakts, ka NAD+, NR un NMN paši par sevi nav savstarpēji aizvietojami līdzekļi.

Lielākā daļa mūsdienu klīnisko datu par cilvēkiem attiecas uz prekursoriem – nikotīnamīda ribozīdu un nikotīnamīda mononukleotīdu –, nevis uz pašu intravenozi ievadītu NAD+. Pētījumos ar cilvēkiem vairākkārt ir pierādīts, ka perorāli lietots NR vai NMN var paaugstināt ar NAD saistīto metabolītu līmeni asinīs un noteiktos audos, apstiprinot nepārprotamu ietekmi uz bioķīmisko mērķi. [24–27]

Pierādījumi par nozīmīgiem funkcionāliem efektiem ir daudz mazāk konsekventi.

Pārskats, kas publicēts 2025. gadā žurnālā Nature Metabolism, secināja, ka, lai gan NAD prekursoru uztura bagātinātājiem ir spēcīgs pamatojums preklīniskajos pētījumos, klīniskā efektivitāte veselīgas novecošanas jomā pagaidām joprojām ir ierobežota, un rezultāti cilvēkiem ir nedaudzi un atkarīgi no audu veida. [24]

2026. gada sistemātiskajā pārskatā tika izvērtēti 113 pētījumi, tostarp 33 iejaukšanās pētījumi ar cilvēkiem. Tajā secināts, ka perorāla NR un NMN lietošana parasti palielināja ar NAD saistītos biomarkerus un bija salīdzinoši labi panesama īstermiņā un vidējā termiņā, taču ietekme uz funkcionālajiem, asinsvadu, vielmaiņas un citiem rādītājiem, kas saistīti ar veselīgas dzīves ilgumu, bija nevienmērīga un bieži vien nulle vai aprobežojās ar konkrētiem galapunktiem. Pārskatā netika identificēti piemēroti pētījumi par paša intravenozi vai intramuskulāri ievadīta NAD+ rezultātiem pretnovecošanās vai labsajūtas nolūkos. [25]

Tāpēc apgalvojums, ka „NAD+ ir spēcīgāki pierādījumi cilvēkiem nekā Epitalonam”, ir jāprecizē.

Var pamatoti apgalvot, ka uz NAD vērsta bioloģija, īpaši NR un NMN papildināšana, ir pētīta lielākā skaitā mūsdienu randomizētu pētījumu ar cilvēkiem.

Tomēr nav pareizi apgalvot, ka ir pierādīts, ka NAD+ palēnina novecošanos vai pagarina cilvēka dzīvi.

Abi savienojumi koncentrējas arī uz dažādiem galapunktiem. Epitalonam ir vairāk tiešu eksperimentālu pierādījumu par telomēru uzturēšanu, savukārt NAD+ prekursoriem ir vairāk cilvēku biomarķieru pētījumu, kas saistīti ar metabolismu un NAD. Neviens no tiem nav pierādījis cilvēka dzīves ilguma pagarināšanos.

Detalizētāks ar NAD saistīto savienojumu un uz peptīdiem balstītu pieeju salīdzinājums ir atrodams tieši saistītajā rakstā NAD+ vs Other Longevity Compounds.

Kā Epitalon izskatās salīdzinājumā ar Endoluten?

Epitalons ir ķīmiski definēts sintētisks tetrapeptīds AEDG ar identificējamu recenzētu literatūru, savukārt Endoluten parasti tiek raksturots kā no čiekurveida dziedzera iegūts zemas molekulmasas peptīdu komplekss, nevis viena definēta molekula. Tieši recenzēti pierādījumi, kas indeksēti īpaši ar nosaukumu Endoluten, ir ierobežoti, tāpēc Epitalona vai Epitalamīna rezultātus nevajadzētu automātiski attiecināt uz Endoluten.

Šis salīdzinājums prasa īpašu piesardzību, jo internetā pieejamajos materiālos Endoluten, Epitalon un Epithalamin bieži tiek pielīdzināti viens otram.

Epitalons ir ķīmiski viennozīmīgs. Tā ir Ala-Glu-Asp-Gly jeb AEDG, un tā identitāti var noteikt, pamatojoties uz secību un molekulāro analīzi. AEDG tika izstrādāts, pamatojoties uz pētījumiem, kuros izmantots vecāks epifīzes preparāts Epithalamin, un pēc tam tas tika identificēts epifīzes polipeptīdu kompleksā. [1,28]

Epitalamīns ir kas cits. Tas ir sarežģīts peptīdu preparāts, kas iegūts no liellopu čiekurveida dziedziena, nevis viena noteikta molekula, kas sastāv din četrām aminoskābēm. Daudzi vecāki gerontoloģijas un endokrinoloģijas pētījumu rezultāti cilvēkiem, kas plaši saistīti ar „čiekurveida dziedziena peptīdiem”, patiesībā attiecas uz epitalamīnu, nevis epitalonu.

Endoluten rada papildu nenoteiktības līmeni. Tirdzniecības nosaukums tiek lietots attiecībā uz no čiekurveidīgā dziedzera iegūtu peptīdu kompleksu, taču mērķtiecīga meklēšana PubMed datubāzē nav identificējusi salīdzināmu indeksētu, recenzētu oriģinālo publikāciju bāzi, kurā specifiski būtu pētīts „Endoluten” kā atsevišķi raksturota intervence.

Šis nošķirums ir svarīgs, jo trīs atsevišķi apgalvojumi bieži tiek uzskatīti par līdzvērtīgiem:

Epitalamīns ietekmēja X rezultātu.

AEDG/Epitalon ietekmēja X rezultātu.

Tāpēc Endoluten ir jāietekmē X rezultāts.

Šāds secinājums nav zinātniski pamatots, ja pats preparāts Endoluten nav raksturots un tieši pētīts.

Tas pats jautājums attiecas uz apgalvojumiem, kas saistīti ar melatonīnu. Epitalonam ir pētījumi par melatonīnu uz dzīvniekiem, primātiem un ierobežoti dati, kas saistīti ar cilvēkiem. Epitalamīnam ir sava vēsturiskā endokrinoloģiskā literatūra. Tas nepierāda, ka komerciālais preparāts Endoluten nodrošina līdzvērtīgu peptīdu ekspozīciju, sasniedz tos pašus audus vai atkārto to pašu bioloģisko efektu.

Uzticamai Endolutena pierādījumu bāzei ideālā gadījumā vajadzētu noteikt:

preparāta peptīdu sastāvs;

partiju savstarpējā atkārtojamība;

atsevišķo aktīvo peptīdu identitāte un daudzums;

farmakokinētiku, kas raksturīga lietošanai iekšķīgi vai citiem ievadīšanas ceļiem;

vai neskarti peptīdi nonāk sistēmiskajā cirkulācijā;

kontrolētu klīnisko pētījumu rezultāti ar cilvēkiem; un

ilgtermiņa drošība.

Bez šiem datiem Endoluten vislabāk var raksturot kā saistītu čiekurveida dziedzera peptīdu kompleksu ar ievērojami mazāku tieši piedēvējamu recenzētu pierādījumu daudzumu nekā ķīmiski definētajam AEDG Epitalon.

Vai kāds no šiem savienojumiem ir ticis pētīts tieši?

Nav identificēti stabili recenzēti pierādījumi par Epitalona fiksētajām kombinācijām ar DSIP, SS-31, NAD+ vai Endolutenu. Katrs no šiem savienojumiem lielā mērā ir pētīts savas pētniecības programmas ietvaros, tāpēc apgalvojumus, ka kombinācijas ir sinerģiskas, drošākas, efektīvākas vai labākas ilgmībai, nevar apstiprināt, vienkārši summējot atsevišķu savienojumu ierosinātos mehānismus.

Tas ir īpaši svarīgi, meklējot tādus frāzes kā „Epithalon + DSIP”, „Epitalon DSIP stack”, „Epitalon and SS-31” vai kombinācijas, kas ietver peptīdus un NAD+.

Meklēšanas vaicājums var norādīt uz tirgus vai lietotāju interesi, taču tas nepierāda, ka pati kombinācija jebkad ir tikusi zinātniski izvērtēta.

Epitalona un DSIP gadījumā teorētiskais pamatojums parasti izriet no to pārklāšanās diennakts ritma bioloģijas jomā. Epitalons ir saistīts ar čiekurveidīgā dziedzera un melatonīna pētījumiem, savukārt DSIP ir tieši saistīts ar vēsturiskiem miega pētījumiem. Tas nepierāda, ka to kombinācija uzlabo miegu vairāk nekā katrs no šiem savienojumiem, lietojot atsevišķi.

Nepastāv noteikta pārbaude, kas rāda:

Epitalon atsevišķi salīdzinājumā ar DSIP atsevišķi;

abi peptīdi, ko lieto kopā;

atbilstoši pielāgotu placebo kontroli;

polisomnogrāfijas rezultāti;

farmakokinētiskā mijiedarbība; ne arī

savienojuma drovība.

Līdzīgi Epitalona un SS-31 kombinācija var šķist konceptuāli pievilcīga, jo viens savienojums tiek virzīts plašākā novecošanās bioloģijas kontekstā, kamēr otram ir tiešs mitohondriāls mehānisms. Tomēr nepastāv tieši pierādījumi, kas liecinātu, ka AEDG pastiprina elamipretīda mitohondriālos efektus vai ka elamipretīds pastiprina ar telomēriem saistītos efektus, kādi novēroti Epitalona gadījumā.

Tas pats princips attiecas uz NAD+.

Mitohondriji, NAD metabolisms un telomēru uzturēšana piedalās novecošanās bioloģijā, taču bioloģiskie ceļi ir savstarpēji saistīti tādā veidā, kas var būt aditīvs, redundants, kompensatorisks vai antagonistisks. Mehānistiskā komplementaritāte ir hipotēze, nevis sinerģijas pierādījums.

Rūpīgs eksperiments ar kombinācijām prasītu katras intervences salīdzināšanu atsevišķi ar to kombināciju vienādos eksperimentālos apstākļos. Piemēram, Epitalona un DSIP pētījumā ideālā gadījumā būtu jāiekļauj kontroles grupa, tikai Epitalons, tikai DSIP un kombinētā terapija ar iepriekš noteiktiem rezultātiem attiecībā uz miegu vai diennakts ritmu. Līdzīgi faktorālie plāni būtu nepieciešami Epitalonam ar elamipretīdu vai Epitalonam ar NAD vērstu intervenci.

Endolutens rada papildu grūtības, jo tas pats par sevi ir sarežģīts maisījums, nevis viena pilnībā raksturota molekulāra vienība. Definēta peptīda apvienošana ar vāji raksturotu peptīdu kompleksu vēl vairāk apgrūtina bioloģisko efektu piedēvēšanu.

Līdz ar to tādi apgalvojumi kā „Epitalons un DSIP darbojas sinerģiski”, „SS-31 papildina Epitalona ilgmūžības steku” vai „NAD+ pievienošana pastiprina Epitalona pretnovecošanās iedarbību” prasa tiešus pierādījumus, kuru pašlaik trūkst.

Kuram savienojumam ir visspēcīgākie pierādījumi cilvēkiem attiecībā uz atsevišķiem rezultātiem?

Nevienam atsevišķam savienojumam nav spēcīgāko pierādījumu visos ar ilgmūžību saistītajos rādītājos. DSIP ir vistiešākie vēsturiskie eksperimenti ar cilvēka miegu, elamipretīdam ir spēcīgākie klīniskie pierādījumi mitohondriju slimību gadījumā, NAD prekursoriem ir lielākā mūsdienu literatūra par cilvēka biomarkerierm, un Epitalonam ir raksturīgi ar telomēriem saistīti pierādījumi no pētījumiem ar cilvēka šūnām. Neviens no tiem nav pierādījis cilvēka dzīves ilguma pagarināšanu.

Atbilde mainās atkarībā no izmērītā rezultāta.

Kopš

Cilvēku tiešu miega mērījumu gadījumā DSIP ir vispārliecinošākie pierādījumi starp šiem savienojumiem, jo kontrolētos pētījumos tika novērtēta miega latence, miega efektivitāte, NREM miegs un saistītie rādītāji pēc DSIP ievadīšanas. [3–5]

Tomēr termina „visspēcīgākie” šajā kontekstā nevajadzētu pielīdzināt vārdam „spēcīgi”. Pētījumi bija nelieli un vecuma ziņā seni, un vēlākas analīzes liecināja, ka novērotie klīniskie efekti bija vāji vai tiem bija ierobežota terapeitiskā nozīme.

Epitalonam ir vairāk pierādījumu, kas saistīti ar melatonīnu un diennakts ritma endokrīno fizioloģiju, taču mazāk tiešu datu par miega kvalitāti cilvēkiem.

Melatonīns un čiekurveidīgā dziedzera novecošanās

Epitalonam ir piemērotāka eksperimentālā literatura, īpaši attiecībā uz vecākiem pērtiķiem un čiekurveidīgā dziedzera šūnu pētījumiem. [14–16] Dažos vecākos pētījumos ar cilvēkiem tika ziņots arī par nakts melatonīna līmeņa izmaiņām gados vecākiem cilvēkiem, lai gan metodoloģiskā informācija, kas pieejama kopsavilkumos, ir ierobežota.

DSIP nevajadzētu automātiski klasificēt kā melatonīna peptīdu tikai tā saistības ar miegu dēļ.

Telomerāze un telomēru uzturēšana

Epitalonam ir visspēcīgākie tiešie pierādījumi šajā grupā ar būtisku atrunu, ka spēcīgākie rezultāti ir iegūti no in vitro pētījumiem ar cilvēka šūnām, nevis no kontrolētiem ārstēšanas pētījumiem ar cilvēkiem.

2003. gada eksperimentā ar fibroblastiem tika novērota telomerāzes aktivācija un telomēru pagarināšanās, savukārt Al-Dulaimi 2025. gada pētījumā ar telomēriem saistītie efekti tika atveidoti normālās un vēža cilvēka šūnu līnijās, izmantojot mūsdienīgākas molekulārās metodes. [10,11]

Līdz šim nav kontrolētu klīnisko pierādījumu, kas liecinātu par būtisku telomēru pagarināšanos cilvēkiem pēc Epitalona lietošanas.

Mitohondriju bioenerģētika

Elamipretide/SS-31 ir noteikti visspēcīgākie tiešie pierādījumi cilvēkiem.

Pētījumos ar cilvēkiem tika mērīta mitohondriju ATP ražošanas spēja, fiziskās slodzes efektivitāte, kardioloģiskie rādītāji un klīniskie galapunkti primāro mitohondriju slimību gadījumā. [19–23]

Kas pats svarīgākais, 2025. gadā elamipretīds kļuva par FDA apstiprinātu zāļu līdzekli saskaņā ar paātrināto procedūru noteiktai Bārta sindroma pacientu apakšgrupai.

Šis apstiprinājums attiecas tikai uz konkrēto slimību. Tas neapstiprina tā nozīmi veselīgā novecošanā, vispārējā mitohondriju darbības uzlabošanā vai mūža pagarināšanā.

NAD metabolisms

Pieejas, kas vērstas uz NAD, uzrāda visstingrākos pierādījumus cilvēkiem par tiešu ar NAD saistīto biomarkeru izmaiņu.

Daudzi NR un NMN pētījumi cilvēkiem uzrāda ietekmi uz bioķīmisko mērķi, jo īpaši ar NAD saistīto metabolītu pieaugumu asinīs. [24–27]

Tomēr joprojām pastāv nepilnība starp biomarkera maiņu un veselīgas dzīves ilguma uzlabošanos. Funkcionālie rezultāti joprojām ir pretrunīgi, tāpēc jaunākie pārskati joprojām uzskata pretnovecošanās efektivitāti cilvēkiem par nepierādītu.

Cilvēku ilgmūžība

Attiecībā uz reālu cilvēka dzīves ilguma pagarināšanu nevienam no šiem savienojumiem nav pārliecinošu pierādījumu.

Epitalonam ir ilgmūžības pētījumi uz dzīvniekiem, taču dažos modeļos efekti attiecās galvenokārt uz maksimālo dzīvildzi vai dzīvildzi dzīves vēlīnā posmā, nevis uz vidējo dzīves ilgumu, savukārt citi modeļi uzrādīja ierobežotus efektus.

NAD prekursoriem ir plaša gerontoloģisko pētījumu bāze ar dzīvniekiem, taču nav pierādīts, ka tie pagarinātu cilvēka mūžu.

Elamipretīdam ir izvērsta, slimībai specifiska klīniskās izstrādes programma, taču nav veikts ilgmūžības pētījums, kas pierādītu veselu cilvēku ilgāku mūžu.

DSIP ir miega pētījumu vēsture, nevis pierādījumi par dzīves ilgumu.

Endoluten nav pietiekami skaidri indeksētas pierādījumu bāzes, lai apstiprinātu ietekmi uz cilvēku ilgmūžību.

Pierādījumu salīdzinājums īsumā

Tabula parāda, kāpēc šo savienojumu klasificēšana tā, ka tie konkurētu par to pašu rezultātu, var novest pie kļūdainiem secinājumiem.

Kuram savienojumam kopumā ir visspēcīgākie pierādījumi cilvēkiem?

Ja „spēcīgākie pierādījumi uz cilvēkiem” nozīmē vismodernāko konvencionālo klīniskās izstrādes programmu, elamipretīds skaidri izceļas. Tas ir izgājis 2. un 2./3. fāzes pētījumus, tam ir ilgtermiņa novērojumu dati par cilvēkiem ar retu mitohondriju slimību, un 2025. gadā tas saņēma FDA paātrināto apstiprinājumu Barta sindroma gadījumā. [19–23]

Tas nenozīmē, ka tā ir visspēcīgākā ar ilgmūžību saistītā intervence. Spēcīgākie pierādījumi attiecas uz konkrētu mitohondriju slimību, nevis uz normālas novecošanās palēnināšanu.

Ja jautājums attiecas uz pierādījumiem par metabolisko biomarkeriem cilvēkiem, NAD priekštečiem, piemēram, NR un NMN, ir lielākā mūsdienu klīnisko pētījumu bāze. Pārskati pašlaik aptver desmitiem iejaukšanos cilvēkiem, un atkārtoti pierādījumi rāda, ka ir iespējams palielināt ar NAD saistītos biomarkerus. [24–27] Neskaidrība ir saistīta ar to, vai šo biomarkerju izmaiņas konsekventi pārvēršas par būtisku veselīgas dzīves ilguma uzlabošanos.

Runājot par miegu, DSIP ir vairāk tiešu pētījumu ar cilvēkiem nekā Epitalonam, lai gan šie pierādījumi pēc mūsdienu klīniskajiem standartiem ir ievērojami vājāki. [3–5]

Šķietamā priekšrocība attiecas uz mērījumu tiešumu, nevis uz efektivitātes pierādījumu. DSIP pētījumos tika vērtēts pats miegs, taču tie bija neliela apjoma, tajos izmantoti vēsturiski intravenozie protokoli, un tie uzrādīja pretrunīgus objektīvus un subjektīvus rezultātus. Tie nenosaka ticamu iedarbības sākuma laiku, neapstiprina mūsdienu intranazālā vai zemādas produkta efektivitāti un neatbalsta ilgstošu lietošanu bezmiega gadījumā.

Runājot despre telomeru bioloģiju, Epitalonam ir tiešāki eksperimentālie pierādījumi, taču spēcīgākie nozīmīgie rezultāti joprojām ir šūnu, nevis klīniskie. [10,11]

Runājot par Endolutenu, galvenā problēma ir pierādījumu attiecināšana. Bez skaidri indeksētas recenzētu klīnisko pētījumu kopas, kas raksturīga tieši Endoluten, un detalizēta molekulārā raksturojuma, apgalvojumus, kas iegūti no pētījumiem par Epitalonu vai Epitalamīnu, nevajadzētu uzskatīt par tiešiem pierādījumiem attiecībā uz Endolutenu.

Vai spēcīgāki mehanistiskie pierādījumi nozīmē labākus pierādījumus attiecībā uz ilgmūžību?

Nē. Savienojumam var būt skaidri pierādīts bioloģiskais mehānisms, vienlaikus neuzrādot ietekmi uz cilvēka novecošanu vai dzīves ilgumu. Telomēru garums, mitohondriālā ATP ražošana, NAD koncentrācija, melatonīna ritmi un miega arhitektūra ir dažādi netieši galapunkti, un viena biomarkera maiņa automātiski nenozīmē cilvēka dzīves pagarināšanu vai novecošanas palēnināšanos.

Šis princīps ir ļoti svarīgs, salīdzinot ar ilgmūžību saistītus savienojumus.

Elamipretīds ir skaidrs piemērs. Peptīdam ir labi izstrādāts mitohondriālais mehānisms, kas ietver kardiolipīnu, un tas ir uzrādījis izmērāmu ietekmi uz mitohondriālo bioenerģētiku cilvēkiem. [18,22] Tā klīniskā attīstība ir gājusi arī tik tālu, ka tas ir saņēmis regulatīvu apstiprinājumu konkrētai slimībai. Neviens no šiem faktiem nepierāda veselīgu pieaugušo dzīves ilguma pagarināšanu.

NAD pētījumi uzrāda to pašu atšķirību. NR un NMN var konsekventi mainīt ar NAD saistītos metabolītus cilvēkiem, savukārt glikozes metabolisma, muskuļu funkciju, asinsvadu rādītāju un citu ar veselīgu mūža ilgumu saistīto parametru uzlabošanās joprojām ir nekonsekventa. [24–27]

Epitalons parāda translācijas problēmu no citas perspektīvas. Peptīds var ietekmēt telomēru uzturēšanas ceļus kultivētajās šūnās, taču starp telomēru testu fibroblastos un cilvēka dzīvildzes pagarināšanu joprojām pastāv liela aiza.

DSIP līdzīgi parāda, ka pat tieša ietekme uz ar miegu saistīto fizioloģiju ne vienmēr nozīmē klīniski noderīgu metodi miega traucējumu ārstēšanai.

Tāpēc viszinātniski pamatotākais ar ilgmūžību saistīto savienojumu salīdzinājums atdala:

ietekme uz mērķa mehānismu

vai

fizioloģiskie uzlabojumi

vai

klīniskā ieguvuma

vai

veselīgas dzīves ilguma uzlabošana

vai

mūža pagarināšanas.

Šie rezultāti nav savstarpēji aizvietojami.

Bieži uzdotie jautājumi par Epitalonu, DSIP, SS-31 un NAD+

Vai DSIP ir labāks par Epitalonu miegam?

DSIP ir vairāk tiešu pētījumu par miegu cilvēkiem, jo kontrolētos pētījumos tika mērīta miega latence, miega efektivitāte un atsevišķu miega stadiju parametri pēc DSIP ievadīšanas. [3–5] Tomēr pētījumi bija nelieli, un vāki darbi parādīja, ka klīniskais ieguvums bija vājš vai tam bija ierobežota nozīme. Epitalona pētījumi ir netiešāki un galvenokārt koncentrējas uz melatonīnu un diennakts ritma regulēšanu, nevis uz kontrolētiem bezmiega rezultātiem.

Salīdzinājums tāpēc ir atkarīgs no vārda „labāks” nozīmes. DSIP ir tiešāka miega pētījumu vēsture, taču neviens no šiem peptīdiem nav atzīts par mūsdienās apstiprinātu bezmiega ārstēšanas metodi. DSIP nav arī apstiprināta receptora, validēta iedarbības sākuma laika cilvēkiem vai pierādītas ekvivalences starp vēsturiski izmantoto intravenozo ceļu un produktiem, kas tiek reklamēti lietošanai citos veidos.

Vai DSIP droši un uzticami palielina dziļā miega daudzumu?

Nav pārliecinošu pierādījumu cilvēkiem, kas liecinātu, ka native DSIP ticami pagarina dziļo jeb lēnu viļņu miegu. Dažos pētījumos tika ziņots par kopējā miega laika vai NREM miega izmaiņām, taču viens kontrolēts pētījums parādīja, ka pieaugums galvenokārt attiecās uz 2. stadiju, nevis 3. un 4. stadiju. Pētījumu rezultāti ar žurkām par fosforilētu DSIP attiecas uz ķīmiski modificētu analogu un nevar apstiprināt dabiskā DSIP iedarbību uz cilvēkiem. [3–5]

Vai DSIP samazina kortizola līmeni?

Nav paredzamā veidā saskaņā ar pieejamiem pierādījumiem. Pētījumi ar cilvēkiem un dzīvniekiem liecina, ka DSIP noteiktos eksperimentālos apstākļos var ietekmēt ACTH, kortizola vai kortikosterona regulāciju, taču tie neapstiprina drošu kortizolu pazeminošu iedarbību vai klīniski apstiprinātu stresa ārstēšanas mehānismu. [17]

Kāds ir DSIP pussabrukšanas periods?

Cilvēkiem nav noteikts validēts eliminācijas pusperiods plazmā. Bieži citētā vērtība, kas ir aptuveni 15 minūtes, ir iegūta no peptīda degradācijas, kas novērota in vitro sistēmā ar smadzeņu audiem, nevis no farmakokinētiskā pētījuma cilvēkiem. To nevar izmantot kā klīnisku pamatprincipu attiecībā uz lietošanas ilgumu vai biežumu.

Vai fosfo-DSIP ir tas pats, kas DSIP?

Nē. Fosfo-DSIP ir DSIP, kas modificēts ar fosforilēšanu Ser7 pozīcijā. Atsevišķos pētījumos ar žurkām tas izraisīja ar miegu saistītus efektus, taču vietējais DSIP un fosfo-DSIP ir atsevišķi pētnieciskie pasākumi. Pierādījumus par vienu formu nedrīkst automātiski attiecināt uz otru.

Vai Epitalonu un DSIP var apvienot?

Nav identificēts neviens stabils, recenzēts pētījums, kurā būtu novērtēta Epitalona un DSIP kombinācija. To atsevišķie pētījumu profili var sniegt teorētisku pamatojumu šādas kombinācijas izpētei, taču nepastāv apstiprināti pierādījumi par sinerģiju, optimālu attiecību, labākiem miega rezultātiem, farmakokinētisko saderību vai kombinācijas ilgtermiņa drošumu.

Vai DSIP pagarināt dzīvi?

Nav pierādīts, ka DSIP pagarinātu cilvēka dzīvi. Tā galvenie vēsturiskie pētījumi attiecas uz miegu, elektrofizjoloģiju, neiroendokrīno signalizāciju un saistītajām fizioloģiskajām funkcijām, nevis uz kontrolētiem ilgmūžības rādītājiem. Tā klātbūtni mūsdienu diskusijās par „ilgmūžības peptīdiem” tāpēc nevajadzētu interpretēt kā pierādījumu tam, ka tas pagarina cilvēka dzīvi.

Vai SS-31 ir tas pats kas elamipretīds?

Jā. SS-31 ir izstrādes nosaukums, kas parasti saistīts ar mitohondrijiem orientētu peptīdu, kas tagad pazīstams kā elamipretīds. Tā vislabāk zināmais mehānisms ietver kardiolipīnu un mitohondriālo bioenerģētiku, un 2025. gadā FDA piešķīra elamipretīdam paātrinātu apstiprinājumu konkrētai indikācijai attiecībā uz Bārta sindromu. [18,23]

Vai SS-31 ir pierādīta pretnovecošanās iedarbība?

Nē. Elamipretīdam ir plaša cilvēku mitohondriju pētījumu bāze un apstiprināta indikācija Bārta sindroma gadījumā, taču tas nav atzīts par pretnovecošanās terapiju vai cilvēka dzīves ilguma pagarināšanas metodi. Pētījumā, kurā piedalījās gados vecāki cilvēki, tika reģistrēts straujš skeleta muskuļu mitohondriju enerģētiskās spējas uzlabojums, kas ir mehānisks fizioloģiskais galapunkts, nevis pierādījums lēnākai novecošanai vai dzīves ilguma pagarināšanai. [22]

Vai NAD+ ir peptīds?

Nē. NAD+ ir nikotīnamīdadenīndinukleotīds, dinukleotīda kofaktors, kas piedalās šūnu redox metabolismā un signalizācijā. Ķīmiski un bioloģiski tas atšķiras no Epitalona, DSIP un elamipretīda. Lielākajā daļā mūsdienu pētījumu ar cilvēkiem par „NAD palielināšanu” tika novērtēti tādi prekursori kā NR un NMN, nevis peptīdu savienojumi.

Vai NAD+ ir labāks pētnieciskais atbalsts nekā Epitalonam?

Uz NAD vērstām pieejām, jo īpaši NR un NMN, ir vairāk mūsdienu klīniskās literatūras par cilvēkiem un spēcīgāki pierādījumi par ar NAD saistīto biomarkeru izmaiņām. Epitalonam ir raksturīgi šūnu līmeņa pierādījumi attiecībā uz telomerāzi un telomēriem, bet ievērojami mazāk mūsdienu klīnisko pētījumu. Neviena no šīm pierādījumu bazēm neapstiprina cilvēka mūža pagarināšanu vai klīniski pierādītu vispārēju pretnovecošanās iedarbību.

Vai Endoluten ir tas pats, kas Epitalons?

Nē. Epitalons ir ķīmiski definēts tetrapeptīds AEDG. Endolutens parasti tiek raksturots kā no čiekurdziedzera iegūts zemas molekulmasas peptīdu komplekss, nevis kā viens noteikts peptīds. Pierādījumus, kas iegūti, izmantojot Epitalonu vai vecāku čiekurdziedzera preparātu Epitalamīnu, nevajadzētu automātiski uzskatīt par tiešiem pierādījumiem attiecībā uz Endolutenu.

Kurš ar ilgmūžību saistītais peptīds ir spēcīgākais?

Neviens no šeit apskatītajiem peptīdiem nav uzrādījis vispārēju cilvēka dzīves ilguma pagarināšanos. Elamipretīdam ir visspēcīgākie parastie klīniskās izstrādes pierādījumi, taču tie attiecas uz mitohondriju slimībām, nevis ilgmūžību. Epitalonam ir raksturīgi ar telomēriem saistīti šūnu pētījumi, savukārt DSIP ir tieši, bet vāji vēsturiski pierādījumi attiecībā uz cilvēka miegu. Termina „visspēcīgākais” nozīme tāpēc ir atkarīga no salīdzināmā rezultāta.

Vai Epitalons, DSIP, SS-31 un NAD+ darbojas labāk kopā?

Tas nav noskaidrots. Šie savienojumi ietekmē dažādas bioloģiskās sistēmas, taču teorētiskā komplementaritāte nepierāda sinerģiju. Lai apstiprinātu labāku kombinācijas efektu, kontrolētos pētījumos būtu jāsalīdzina katra intervence ar kombināciju, vienlaikus izvērtējot farmakokinētiku, drošumu un iepriekš noteiktos rezultātus.

Ar ilgmūžību saistīto peptīdu salīdzinājumu ierobežojumi

Pirmais ierobežojums ir pati kategorija. Epitalons, DSIP un elamipretīds ir peptīdi, bet NAD+ tāds nav, savukārt Endoluten labāk raksturot kā peptīdu kompleksu, nevis atsevišķu molekulu ar noteiktu secību. To grupēšana zem viena apzīmējuma „ilgdzīvošanas peptīdi” vairāk atspoguļo meklētājprogrammu lietotāju mūsdienu paradumus nekā ķīmisko klasifikāciju.

Otrais ierobežojums ir galapunktu nesakritība. Epitalona pētījumi koncentrējas uz telomēriem un čiekurveidīgā dziedzera bioloģiju; DSIP pētījumi koncentrējas uz miegu; elamipretīds tieši ietekmē mitohondriju bioenerģētiku; savukārt NAD prekursoru pētījumi mēra vielmaiņas un ar NAD saistītos rādītājus. Šo savienojumu salīdzināšana, pamatojoties tikai uz publikāciju skaitu, neņemot vērā to, kas patiesībā tika mērīts, var novest pie kļūdainiem secinājumiem.

Trešais ierobežojums ir atšķirība starp biomarķieriem un klīniski nozīmīgiem rezultātiem. Epitalons var ietekmēt telomērus kultivētās šūnās, NR un NMN var palielināt ar NAD saistīto metabolītu līmeni, elamipretīds var ietekmēt mitohondriju darbību, un DSIP var mainīt dažus miega parametrus. Neviens no šiem rezultātiem automātiski nepierāda lēnāku bioloģisko novecošanos.

Ceturtais ierobežojums attiecas uz pierādījumu vecumu un kvalitāti. DSIP ir neparasts, jo pastāv tieši klīniskie pētījumi ar cilvēkiem, taču daudzi no tiem tika veikti pagājušā gadsimta 80. gados ar ļoti mazām izlasēm. Literatūra par Epitalonu ietver daudzus vecākus pētījumus un ievērojamu darbu koncentrāciju no Khavinsona pētniecības tīkla. Elamipretīdam ir mūsdienīgāka randomizētu klīnisko pētījumu programma, savukārt NAD prekursoru pētījumi ir plaši, bet neviendabīgi.

DSIP gadījumā ievadīšanas ceļš, formulējums un molekulārā forma papildus ierobežo interpretāciju. Vēsturiskie intravenozie pētījumi nevar apstiprināt mūsdienu intranazālos, perorālos vai zemādas produktus, un rezultātus, kas attiecas uz fosfo-DSIP vai modificētiem analogiem, nevar uzskatīt par pierādījumiem attiecībā uz natīvo DSIP. Mūsdienu farmakokinētisko programmu, formulējuma pētījumu, devu diapazona un ilgtermiņa drošības pētījumu trūkums rada ievērojamu nenoteiktību pat tur, kur ir reģistrēti vecāki pierādījumi par bioloģisko aktivitāti.

Piektais ierobežojums ir norādes specifiskums. Elamipretīda apstiprināšana Bartha sindroma gadījumā FDA ir svarīgs pagrieziens pierādījumu ziņā, taču to nevar attiecināt uz veseliem cilvēkiem, kas meklē mitohondriālu vai ilgmūžības efektu. Tāpat NR vai NMN pētījumus, kas uzrāda ietekmi uz bioķīmisko mērķi, nevar pārvērst par pierādījumu tam, ka tieša NAD+ infūzija pagarina dzīvību.

Sestais ierobežojums attiecas uz Endolutenu. Meklēšanas un produktu terminoloģija bieži to saista ar Epitalamīnu un Epitalonu, neskatoties uz būtiskām atšķirībām ķīmiskajā definīcijā un pierādījumu piedēvēšanā. Kamēr recenzēti pētījumi, kas attiecas specifically uz Endolutenu, skaidri neraksturo materiālu un nevērtē to neatkarīgi, apgalvojumi, kas aizgūti no citiem preparātiem, prasa piesardzību.

Visbeidzot, pierādījumi par kombinācijām praktiski nav pieejami. Meklēšanas frāzes, kas ietver Epithalon + DSIP vai daudzkomponentu stakus saistībā ar ilgmūžību, atspoguļo lietotāju interesi, nevis nostiprinātus protokolus. Mehānismu daudzveidība var attaisnot kombināciju izpēti, taču tā nevar aizstāt tiešus šo savienojumu pētījumus.

Secinājumi

Epitalons, DSIP, SS-31/elamipretīds, NAD+ un Endolutens ieņem ļoti dažādas pozīcijas novecošanas un ilgmūžības pētījumos. Raksturīgi pierādījumi par Epitalonu ietver telomerāzi, telomērus, čiekurveidīgā dziedzera bioloģiju un eksperimentālos novecošanas pētījumus. DSIP ir bijis tiešu cilvēku miega pētījumu objekts, taču ziņotie ieguvumi bija pretrunīgi un bieži tika atzīti par klīniski nelieliem. Elamipretīdam ir spēcīgākā parastā klīniskās izstrādes programma un pašlaik FDA apstiprināta indikācija, taču tā attiecas konkrēti uz Bārta sindromu, nevis novecošanu. NAD vērstām intervencēm, jo īpaši NR un NMN, ir visplašākā mūsdienu literatūra par cilvēku biomarķieriem, savukārt klīniski nozīmīgi pretnovecošanas efekti joprojām nav droši pierādīti. Endolutenam ir ievērojami mazāk viennozīmīgi piedēvējama recenzētu pierādījumu bāze nekā ķīmiski definētajam Epitalonam.

Paplašinātā pierādījumu bāze attiecībā uz DSIP ved pie tā paša secinājuma. Vēsturiskie pētījumi uzrāda bioloģisko un ar miegu saistīto aktivitāti noteiktos apstākļos, taču tie neapstiprina atkārtojamu efektivitāti bezmiega ārstēšanā, apstiprinātu receptoru mehānismu, validētu pusizbeigšanās periodu cilvēkiem, paredzamu kortizola līmeņa pazemināšanos vai cilvēka dzīves ilguma pagarināšanu. Interpretējot literatūru, rezultāti attiecībā uz intravenozu DSIP, fosfo-DSIP un mūsdienu neapstiprinātiem produktiem ir jāskata atsevišķi.

Vissvarīgākais ir tas, ka neviens no šiem savienojumiem nav uzrādījis cilvēka normālā mūža ilguma pagarināšanos. Spēcīgāki pierādījumi attiecas uz šaurākiem rādītājiem – miega mērījumiem DSIP gadījumā, mitohondriju slimībām un bioenerģētiku elamipretīda gadījumā, ar NAD saistītiem biomarkeriem NR/NMN gadījumā, un šūnu telomēru mehānismiem Epitalona gadījumā.

Tāpēc zinātniski lietderīgāks jautājums nav: „Kurš ar ilgmūzību saistītais peptīds ir labākais?”, bet gan: „Kuram savienojumam ir tieši pierādījumi par konkrēto apspriežamo bioloģisko vai klīnisko rezultātu?”.

Atruna

Raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un zinātniski informatīviem mērķiem un nav uzskatāms par medicīnisku padomu, devu norādījumiem, terapeitiskiem ieteikumiem, padomu par produktu izvēli vai ieteikumu lietot Epitalonu, DSIP, SS-31/elamipretīdu, NAD+, Endolutenu vai jebkādu šo savienojumu kombināciju. To pierādījumu bāze būtiski atšķiras, un preklīniskos, šūnu vai biomarķieru rezultātus nevajadzētu interpretēt kā pretnovecošanās vai dzīves ilgumu pagarinošas iedarbības pierādījumu cilvēkiem. Elamipretīdam ir specifiska FDA apstiprināta indikācija noteiktiem Bārtas sindroma pacientiem, un to nevajadzētu vispārināt uz veselīgu novecošanu vai ilgmūžību. Citētajā literatūrā aprakstītās eksperimentālās devas un ievadīšanas ceļi ir pētījumu detaļas, nevis instrukcijas pašnovērtējumam vai lietošanai.

Atsauces

[1] Araj, S. K., Brzezik, J., Mądra-Gackowska, K., & Szeleszczuk, Ł. (2025). Pārskats par Epitalon — ļoti bioloģiski aktīvu epifīzes tetrapeptīdu ar daudzsološām īpašībām. International Journal of Molecular Sciences, 26(6), 2691.
https://doi.org/10.3390/ijms26062691

[2] Schoenenberger, G. A., Maier, P. F., Tobler, H. J., Wilson, K., & Monnier, M. (1978). The delta EEG (sleep)-inducing peptide (DSIP). XI. Amino-acid analysis, sequence, synthesis and activity of the nonapeptide. Pflügers Archiv, 376(2), 119–129.
https://doi.org/10.1007/BF00581575

[3] Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP (delta miegu inducējošā peptīda) akūtā un aizkavētā ietekme uz cilvēka miega uzvedību. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology, 19(8), 341–345.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/

[4] Bes, F., Hofman, W., Shūrs, J. un Van Bokstels, K. (1992). Delta miegu inducējošā peptīda ietekme uz hronisku bezmiega slimnieku miegu: dubultmaskēts pētījums. Neiropsihobioloģija, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919

[5] Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. Starptautiskais klīniskās farmakoloģijas pētījumu žurnāls, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/

[6] Šēnenbergs, G. A. (1984). Delta miegu izraisošā peptīda (DSIP) raksturojums, īpašības un multivariātās funkcijas. European Neurology, 23(5), 321–345. https://doi.org/10.1159/000115711

[7] Vinten, K. T., Trętowicz, M. M., Coskun, E., van Weeghel, M., Cantó, C., Zapata-Pérez, R., Janssens, G. E., & Houtkooper, R. H. (2025). NAD+ prekursoru lietošana uzturā cilvēka novecošanas procesā: Klīniskie pierādījumi un izaicinājumi. Nature Metabolism, 7(10), 1974–1990.
https://doi.org/10.1038/s42255-025-01387-7

[8] Khavinson, V. K., Kopylov, A. T., Vaskovsky, B. V., Ryzhak, G. A., & Linkova, N. S. (2017). Peptide AEDG identifikācija čiekurveida dziedzera polipeptīdu kompleksā. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālās vēstis, 164(1), 41–43.
https://doi.org/10.1007/s10517-017-3922-8

[9] Nacionālais Biotehnoloģijas informācijas centrs. Delta miegu izraisošais peptīds. PubChem CID 68816.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/68816

[10] Havinsons, V. K., Bondarevs, I. E., & Butjugovs, A. A. (2003). Epitālona peptīds ierosina telomerāzes aktivitāti un telomēru pagarināšanos cilvēka somatiskajās šūnās. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālās bioloģijas biļetens, 135(6), 590–592.
https://doi.org/10.1023/A:1025493705728

[11] Al-Dulaimi, S., Thomas, R., Matta, S., & Roberts, T. (2025). Epitalons palielina telomēru garumu cilvēka šūnu līnijās, paaugstinot telomerāzes ekspresiju vai ALT aktivitāti. Biogerontoloģija, 26(5), 178. pants. https://doi.org/10.1007/s10522-025-10315-x

[11a] Al-Dulaimi, S., Thomas, R., Matta, S., & Roberts, T. (2026). Labojums: Epitalons palielina telomēru garumu cilvēka šūnu līnijās, paaugstinot telomerāzes ekspresiju vai ALT aktivitāti. Biogerontoloģija, 27(1), 1. pants. https://doi.org/10.1007/s10522-025-10326-8

[12] Khavinson, V. K., Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Peptide promotes overcoming of the division limit in human somatic cell. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 137(5), 503–506. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000038164.49947.8C

[13] Khavinson, V. K., Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Jokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Peptide Epitalon activates chromatin at old age. Neuro Endocrinology Letters, 24(5), 329–333.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/

[14] Gončarova, N. D., Havinsons, V. K., & Lapins, B. A. (2001). Epitalona regulējošā ietekme uz melatonīna un kortizola veidošanos veciem pērtiķiem. Bioloģijas un medicīnas eksperimentu biļetens, 131(4), 394–396.
https://doi.org/10.1023/A:1017928925177

[15] Khavinson, V. K., Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H.-W. (2012). Molecular cellular mechanisms of peptide regulation of melatonin synthesis in pinealocyte culture. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 153(2), 255–258.
https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5

[16] Djeridane, Y., Khavinson, V. K., Anisimov, V. N., & Touitou, Y. (2003). Sintētiska četrpeptīda (Ala-Glu-Asp-Gly) ietekme uz melatonīna sekrēciju jaunu un vecru žurku čiekurveida dziedzerī. Endokrinoloģisko pētījumu žurnāls, 26(3), 211–215.
https://doi.org/10.1007/BF03345159

[17] Šeršlihts, R., Epli, L., Polcs, P. un Hefelijs V. (1984). Delta miegu inducējošā peptīda (DSIP) farmakoloģiskie efekti. European Neurology, 23(5), 346–352.
https://doi.org/10.1159/000115712

[18] Birk, A. V., Liu, S., Soong, Y., Mills, W., Singh, P., Warren, J. D., Seshan, S. V., Pardee, J. D., & Szeto, H. H. (2013). Ar mitohondrijiem mērķētais savienojums SS-31 atjauno išēmisko mitohondriju enerģiju, mijiedarbojoties ar kardiolipīnu. Journal of the American Society of Nephrology, 24(8), 1250–1261. https://doi.org/10.1681/ASN.2012121216

[18a] Birk, A. V., Chao, W. M., Bracken, C., Warren, J. D., & Szeto, H. H. (2014). Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesis. British Journal of Pharmacology, 171(8), 2017–2028. https://doi.org/10.1111/bph.12468

[19] Karaa, A., Haas, R., Goldstein, A., Vockley, J., Weaver, W. D., & Cohen, B. H. (2018). Randomizēts elamipretīda devas palielināšanas pētījums pieaugušajiem ar primāru mitohondriālu miopātiju. Neiroloģija, 90(14), e1212–e1221. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005255

[20] Karaa, A., Haas, R., Goldstein, A., Vockley, J., & Cohen, B. H. (2020). Randomizēts krusteniskais elamipretīda pētījums pieaugušajiem ar primāro mitohondriālo miopātiju. Žurnāls "Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle", 11(4), 909–918.
https://doi.org/10.1002/jcsm.12559

[21] Butler, J., Khan, M. S., Anker, S. D., Fonarow, G. C., Kim, R. J., Nodari, S., O’Connor, C. M., Pieske, B., Pieske-Kraigher, E., Sabbah, H. N., Senni, M., Voors, A. A., Udelson, J. E., Carr, J., Gheorghiade, M., & Filippatos, G. (2020). Elamipretīda ietekme uz kreisā kambara funkciju pacientiem ar sirds mazspēju un samazinātu izsviedes frakciju: PROGRESS-HF 2. fāzes klīniskais pētījums. Žurnāls "Journal of Cardiac Failure", 26(5), 429–437.
https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2020.02.001

[22] Roshanravan, B., Liu, S. Z., Ali, A. S., Shankland, E. G., Goss, C., Amory, J. K., Robertson, H. T., Marcinek, D. J., & Conley, K. E. (2021). In vivo mitohondriālā ATP ražošana tiek uzlabota gados vecāku cilvēku skeleta muskuļos pēc vienas elamipretīda devas randomisedētā pētījumā. PLOS ONE, 16(7), e0253849. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253849

[23] Thompson, W. R., Hornby, B., Manuel, R., Bradley, E., Laux, J., Carr, J., & Vernon, H. J. (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism. Genetics in Medicine, 23(3), 471–478.
https://doi.org/10.1038/s41436-020-01006-8

[24] Zhang, J., Wang, H.-L., Lautrup, S., Nilsen, H. L., Treebak, J. T., Watne, L. O., Selbæk, G., Wu, L. E., Omland, T., Pirinen, E., et al. (2025). Emerging strategies, applications and challenges of targeting NAD+ in the clinic. Nature Aging, 5(9), 1704–1731. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00947-6

[25] Gallagher, C., & Emmanuel, O. O. (2026). NAD+ piedevas pretnovecošanās un labsajūtas nodrošināšanai: PRISMA vadīts pirmsklīnisko un klīnisko pierādījumu sistemātisks pārskats. Ageing Research Reviews, 116, 103057. https://doi.org/10.1016/j.arr.2026.103057

[26] Freebergs, K. A., Udoviča, C. A. C., Martens, C. R., Sīls, D. R., un Kreigheds, D. H. (2023). Uztura bagātināšana ar NAD+ līmeni paaugstinošiem savienojumiem cilvēkiem: Pašreizējās zināšanas un nākotnes virzieni. The Journals of Gerontology: Series A, 78(12), 2435–2448. https://doi.org/10.1093/gerona/glad106

[27] Bhasin, S., Seals, D., Migaud, M., Musi, N., & Baur, J. A. (2023). Nicotinamide adenine dinucleotide in aging biology: Potential applications and many unknowns. Endocrine Reviews, 44(6), 1047–1073. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad019

[27a] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolisms un tā loma šūnu procesos novecošanās laikā. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x

[28] Khavinson, V. K., Linkova, N. S., & Tarnovskaya, S. I. (2016). Short peptides regulate gene expression. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 162(2), 288–292.
https://doi.org/10.1007/s10517-016-3596-7