NAD+ bieži tiek apspriests kopā ar savienojumiem, kas stimulē augšanas hormona izdalīšanos, piemēram, tesamorelīnu un sermorelīnu, kā arī ar pētniecības peptīdiem, piemēram, selanku. Šie savienojumi bieži tiek iedalīti tādās plašās kategorijās kā „ilgmūžība” vai „biohakingts”, taču no zinātniskā viedokļa tie būtiski atšķiras cits no cita.
To ķīmiskās struktūras, bioloģiskie mehānismi, klīnisko pierādījumu bāze un regulatīvais statuss nav savstarpēji aizvietojami. Tāpēc nopietnam salīdzinājumam vajadzētu balstīties uz publicētajiem pētījumiem par katru vielu, nevis uz mārketinga kategorijām, kurās tās bieži tiek grupētas.
Šajā rakstā mēs salīdzinām NAD+ ar uz peptīdiem balstītām pieejām, piemēram, Tesamorelin, pārbaudām, vai šie savienojumi ir pētīti kopā, un analizējam katru no šīm pieejām pamatojošo pierādījumu relatīvo spēku.
Kā NAD+ izskatās salīdzinājumā ar ar ilgmūžību saistītiem peptīdu savienojumiem, piemēram, tesamorelīnu?
Pirmā būtiskā atšķirība ir ķīmiskā uzbūve.
NAD+ ir dinukleotīds, kas sastāv no divām savienotām nukleotīdu vienībām: vienas, kas satur nikotīnamīdu, un otras, kas satur adenīnu, kuras savienotas ar fosfātu grupām [1]. Tas nav peptīds.
Tesamorelīns, sermorelīns, selanks un citi peptīdi ir aminoskābju ķēdes, kas savienotas ar peptīdsaitēm. Tād tie pieder pie būtiski citas molekulu kategorijas.
Tesamorelīns ir specifiski cilvēka augšanas hormonu atbrīvojošā hormona jeb GHRH sintētisks analogs, kas sastāv no 44 aminoskābēm.
Tā struktūrā N-galā ir trans-3-heksēnskābes modifikācija. Šī modifikācija palīdz aizsargāt molekulu no straujas enzīmu sadalīšanās un pagarina tās cirkulācijas laiku asinīs salīdzinājumā ar dabisko GHRH.
Tesamorelīns darbojas, izmantojot hormonālo mehānismu, kas ir atkarīgs no receptora.
Tas saistās ar GHRH receptoriem uz hipofīzes somatotropajām šūnām un aktivizē ar G olbaltumvielu saistīto signālceļu. Tas stimulē hipofīzi atbrīvot endogēno augšanas hormonu.
Tesamorelin tātad nepiegādā augšanas hormonu tieši. Tā vietā tas stimulē organisma paša augšanas hormona sekrēciju, saglabājot fizioloģiskāku, pulsējošāku sekrēcijas modeli nekā tieša eksogēnā augšanas hormona ievadīšana.
NAD+ darbojas, izmantojot pilnīgi citu bioloģisko sistēmu.
Tas pilda elektronus pārnesošā koenzīma funkciju šūnu enerģijas vielmaiņā, kā arī ir nepieciešams substrāts fermentiem, tostarp sirtuīniem un PARP [1,2].
Abi savienojumi tāpēc atšķiras ne tikai ar savu struktūru, bet arī ar pamatbioloģisko lomu: tesamorelīns darbojas, izmantojot hormonālo receptoru signālu pārraidi, savukārt NAD+ tieši piedalās šūnu metabolismā un enzīmu aktivitātē.
Arī to klīniskās attīstības vēsture būtiski atšķiras.
Tesamorelīns tika izstrādāts un pētīts saistībā ar konkrētu medicīnisku problēmu – HIV inficētām personām ar lipodistrofiju saistīto viscerālo taukaudu pārpalikumu.
Divi lieli, multicentriski, randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti 3. fāzes pētījumi kopumā ietvēra 806 ar HIV inficētas personas, kuras saņēma antiretrovīrusu terapiju un kurām bija vēdera dobuma viscerālo tauku pārpalikums. Dalībnieki tika randomizēti attiecībā 2:1 saņemt tesamorelīnu devā 2 mg dienā vai placebo [3].
Sākotnējā 26 nedēļu ilgā pētījumā, kurā piedalījās 412 dalībnieki, tika konstatēts, ka tesamorelīns salīdzinājumā ar placebo būtiski samazināja viscerālo tauku daudzumu. Tika novērots arī mērens triglicerīdu līmeņa un rumpja tauku daudzuma uzlabojums [3].
Galveno pētījumu kopsavilkuma analīze parādīja, ka viscerālā taukaudu samazināšanās varēja saglabāties līdz pat 52 nedēļām, turpinot ārstēšanu. Zemādas taukaudi uz vēdera saglabājās, un papildus tam novēroja uzlabojumus ķermeņa tēlā un lipīdu rādītājos bez klīniski nozīmīgām glikēmijas rādītāju izmaiņām [3,4].
NAD+ prekursori ir mērojuši daudz plašāku, bet pētnieciskāku ceļu.
Tā vietā, lai tās attīstītu vienas skaidri definētas indikācijas virzienā, NR, NMN un citas ar NAD+ saistītās lädzpieejas tika pētītas tādās jomās kā enerģijas metabolisms, lipīdu profils, asinsspiediens, fiziskā sagatavotība, Parkinsona slimība un perifēro artēriju slimība [5,6].
Tomēr šī plašākā pētījumu programma nenoveda pie FDA apstiprinātas indikācijas, kas būtu salīdzināma ar konkrēto tesamorelīna apstiprinājumu saistībā ar HIV izraisītu lipodistrofiju.
Vai NAD+ un GHRH analogu peptīdi dažkārt tiek kombinēti?
NAD+ un ar GHRH saistīti savienojumi, piemēram, tesamorelīns vai sermorelīns, ilgmūžības, labsajūtas vai peptīdu klīnikās dažkārt tiek piedāvāti kopā.
NAD+ var tikt ievadīts intravenozi vai injekciju veidā, savukārt peptīdu sastāvdaļa ir daļa a plašāka protokola, kas ietver vairākus savienojumus. Šādas kombinācijas bieži tiek pasniegtas šūnu veselības, biohakinga, ilgmūžības vai organisma optimizācijas kontekstā.
Tomēr klīniskā prakse un komercētā pieejamība ir jānošķir no kontrolētu klīnisko pētījumu pierādījumiem.
Nav identificēts neviens publicēts, kontrolēts klīniskais pētījums, kurā NAD+ kopā ar tesamorelīnu tiktu testēts kā viena konkrēta intervence.
Līdzīgi nav identificēts neviens specifisks pētījums par NAD+ kombināciju ar Sermorelīnu vai citu GHRH analogu.
Tāpēc apgalvojumi, ka šo savienojumu kombinācija nodrošina konkrētu sinerģisku efektu, pašlaik balstās nevis uz tiešiem pētījumu datiem par šādu kombināciju.
Abām savienojumu klasēm tiešām ir atšķirīgi darbības mehānismi.
GHRH analogi darbojas, izmantojot hormonu receptoru signālu pārraidi, kas ietver hipofīzi un augšanas hormona asi, savukārt NAD+ piedalās šūnu enerģijas metabolismā un no NAD+ atkarīgās enzīmu sistēmās.
Acīmredzamas mehānismu pārklāšanās trūkums nepierāda ne kaitīgu mijiedarbību, ne labvēlīgu sinerģiju.
Tas nozīmē tikai to, ka savienojumi iedarbojas caur dažādiem bioloģiskiem ceļiem, savukārt to vienlaicīgas lietošanas klīniskā ietekme joprojām ir nepietiekami izpētīta.
Šī situācija ir līdzīga citiem NAD+ savienojumiem ar tādām vielām kā NAC, berberīnu, resveratrolu vai omega-3 taukskābēm, kur pastāv atsevišķi bioloģiski pamatojumi, taču mērķtiecīgi pētījumi par kombinācijām ar cilvēku līdzdalību ir ierobežoti vai to trūkst.
Kurai pieejai pašlaik ir spēcāks pētnieciskais atbalsts?
Atbilde ir atkarīga no konkrētā vērtējamā rezultāta.
Saistībā ar FDA apstiprināto indikāciju tesamorelīnam ir ievērojami spēcīgāka pierādījumu bāze nekā NAD+.
Tesamorelīns saņēma FDA apstiprinājumu 2010. gadā tieši, lai samazinātu iekšējo taukaudu pārpalikumu pieaugušajiem ar HIV saistītu lipodistrofiju.
Apstiprinājums tika balstīts uz diviem lieliem, daudzcentru, randomised, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem 3. fāzes pētījumiem, kuros kopumā piedalījās 806 dalībnieki, kā arī uz drošuma datiem un datiem no pētījumiem, kas pagarināti līdz 52 nedēļām [3,4].
Papildu post hoc analīzes un novērošanas pētījumi novērtēja metabolisko un sirds un asinsvadu sistēmas stāvokli šajā pašā klīniskajā populācijā [7].
Tas ir nobriedis, FDA novērtēts klīnisko pierādījumu kopums vienai skaidri definētai indikācijai.
Neviens uztura bagātinātājs vai ar NAD+ saistīta terapija nav ieguvusi salīdzināmu pierādījumu kopumu, kas novestu līdz FDA apstiprinājumam attiecīgajai indikācijai.
Tomēr salīdzinājums ārpus apstiprinātās Tesamorelīna lietošanas indikācijas izskatās citādāk.
Tesamorelīns dažreiz tiek apspriests vai lietots ārpus HIV saistītās lipodistrofijas tādiem mērķiem kā vispārēja ķermeņa sastāva uzlabošana, pretnovecošanās iedarbība vai citi ar ilgmūžību saistīti mērķi.
Šādi lietojumi nav reģistrēti un tos nepamato tā pati pierādījumu bāze, kas nodrošināja zāļu apstiprināšanu oficiālajai indikācijai.
Sistemātisks pārskats, kurā tika izvērtētas terapijas, kas iedarbojas uz augšanas hormona asi ar HIV saistītā lipodistrofijā, parādīja, ka ar placebo kontrolēti dati par šīm intervencēm galvenokārt koncentrējas uz HIV lipodistrofijas populāciju, kurā tās tika pētītas [8].
Spēcīgus pierādījumus par tesamorelīnu šajā populācijā tāpēc nevajadzētu automātiski attiecināt uz vispārīgiem apgalvojumiem par novecošanās novēršanu vai ķermeņa sastāvu personām bez ar HIV saistītas lipodistrofijas.
NAD+ prekursoriem ir atšķirīgs pierādījumu profils.
Tas tika pētīts plašākā randomizētu, ar placebo kontrolētu pētījumu lokā, kas ietvēra vispārējas pieaugušo populācijas un vairākas specifiskas klīniskās grupas.
Piemēram, 60 dienu ilgs NMN pētījums ar dažādām devām, kurā piedalījās 80 veseli vidēja un vecā gadagājuma cilvēki, uzrādīja no devas atkarīgu NAD+ līmeņa paaugstināšanos un 6 minūšu iešanas testa rezultāta uzlabošanos [5].
40 pētījumu par cilvēkiem metaanalīze, kurā piedalījās 14 750 dalībnieki, parādīja, ka NAD+ prekursoru lietošana būtiski samazināja triglicerīdu, kopējā holesterīna un ZBL holesterīna līmeni [6].
Šie rezultāti nenosaka apstiprinātu medicīnisko indikāciju NAD+ priekštečiem, taču tie parāda, ka ar NAD+ saistītie pētījumi ietver plašāku vielmaiņas un fiziskās sagatavotības rezultātu spektru vispārējā populācijā nekā pierādījumi, kas apstiprina Tesamorelīna lietošanu ārpus reģiststrētajām indikācijām.
Tāpēc šī atšķirība ir svarīga.
Konkrētam apstiprinātam medicīniskajam lietojumam Tesamorelin ir daudz spēcīgāka pierādījumu bāze, taču tā attiecas tieši uz ar HIV saistītu lipodistrofiju.
Plašākos eksplorativos pētījumos par vielmaiņas rezultātiem un fizisko sagatavotību vispārējā pieaugušo populācijā NAD+ priekštečiem ir plašāka un daudzveidīgāka pētījumu bāze ar cilvēkiem, lai gan bez FDA apstiprinātas norādes.
Attiecībā uz plašajiem apgalvojumiem par pretnovecošanu vai mūža pagarināšanu nevienai no šīm kategorijām pašlaik nav spēcīgu tiešu pierādījumu no pētījumiem ar cilvēkiem, kas apstiprinātu cilvēka mūža pagarināšanu vai pierādītu vispārēju pretnovecošanas iedarbību.
Ar ko šīs pieejas atšķiras paredzētā efekta ziņā?
NAD+ un Tesamorelin nav tieši konkurējošas vienas un tās pašas intervences versijas.
To bioloģiskie mehānismi, regulatīvais statuss, pētītās populācijas un novērtētie klīniskie rezultāti būtiski atšķiras, tāpēc abu savienojumu vienkārša salīdzināšana ir mazāk noderīga nekā pierādījumu kvalitātes salīdzināšana konkrētam mērķim.
HIV izraisītas lipodistrofijas gadījumā Tesamorelinam ir FDA apstiprināta indicēšana, ko pamato 3. fāzes kontrolēti pētījumi [3,4].
Klīniskie pētījumi arī parādīja, ka viscerālo tauku samazināšanās bija atkarīga no ārstēšanas turpināšanas. Pēc tesamorelīna lietošanas pārtraukšanas viscerālo tauku daudzums atkal palielinājās, kas liecina, ka šis efekts nebija paliekošas pārmaiņas, kas panāktas pēc viena ārstēšanas kursa [3,4].
Attiecībā uz vispārēju ķermeņa sastāvu, enerģiju vai prevecināšanās lietojumu personām bez ar HIV saistītas lipodistrofijas Tesamorelin tiek lietots ārpus apstiprinātās indikācijas.
Pierādījumi, kas pamato šādus plašākus lietojumus, ir daudz mazāk pamatoti nekā dati par tā apstiprināto lietojumu [8].
NAD+ prekursoru pētījumi attiecas uz citu rezultātu grupu.
Tajās tika novērtēti NAD+ biomarkeri, lipīdu parametri, enerģijas metobolisms, fiziskā sagatavotība un izvēlēti jautājumi konkrētās slimību vienībās [5,6].
Šajā kategorijā iekšķīgi lietojamiem NR un NMN šobrīd ir lielāka klīnisko pētījumu bāze ar cilvēkiem nekā daudzām tiešas NAD+ piegādes metodei.
NAD+ savienošana ar tesamorelīnu ir vēl viens jautājums.
Tā kā abi savienojumi iedarbojas, izmantojot dažādus mehānismus, tos var uzskatīt par divām atsevišķām intervencēm, kas iekļautas vienā un tajā pašā protokolā, nevis par dažādiem vienas noteiktas farmakoloģiskās terapijas elementiem.
Neviens īpašs kombinēts pētījums nav pierādījis, ka to lietošana kopā nodrošina lielāku efektu nekā katra no tām lietošana atsevišķi.
Pamatojoties uz pašreizējiem pierādījumiem, šādu kombināciju tāpēc nevajadzētu raksturot kā klīnikā validētu „ilgdzīvošanas kaudzi” (stack) vai nostiprinātu sinerģisku protokolu.
Kā NAD+ un citi peptīdi iekļaujas šajā salīdzinājumā?
Tesamorelīns ir īpaši noderīgs salīdzināšanai, jo tam ir bijusi plaša klīniskā izstrāde un tam ir FDA apstiprināta indicēšana.
Citi peptīdi, kurus bieži grupē kopā ar NAD+ kategorijā „ilgdzīvošana” vai „biohakings”, var būt ar pavisam cita līmeņa pierādījumiem.
Piemēram, sermorelīns ir saistīts arī ar augšanas hormonu atbrīvojošā hormona ceļu un darbojas caur GHRH receptoriem, tāpēc mehāniski tas ir daudz tuvāks tesamorelīnam nekā NAD+.
Pētnieciskie peptīdi, piemēram, Selank, pieder pie citas, atsevišķas kategorijas, un nevajadzētu pieņemt, ka tiem ir tāds pats darbības mehānisms, klīnisko pierādījumu bāze vai regulējuma statuss kā NAD+ vai GHRH analogiem.
Šo savienojumu sagrupēšana plašā komercializētā kategorijā tāpēc var izplūdināt būtiskas zinātniskās atšķirības.
Termins „peptīds” apraksta strukturālu klasi, nevis vienu kopīgu darbības mehānismu. Dažādi peptīdi var mijiedarboties ar pilnīgi citiem receptoriem un bioloģiskajām sistēmām.
NAD+ vispār nepieder pie šīs strukturālās kategorijas.
Šī iemesla dēļ salīdzinājumi starp NAD+ un peptīdiem ir visnoderīgāki tad, kad tie koncentrējas uz konkrētiem mehānismiem, klīniskajiem rezultātiem, pētījumu kvalitāti un regulatīvo statusu, nevis uzskata visus ilgmūžības kontekstā reklamētos savienojumus par savstarpēji aizvietojamiem.
Pierādījumu spēka salīdzinājums
Pierādījumu hierarhija būtiski atšķiras atkarībā no konteksta un konkrētā apgalvojuma.
Tesamorelin ir spēcīgi dati no 3. fāzes randomizētiem pētījumiem par šauru, skaidri definētu klīnisko indikāciju, un tam ir veikts oficiāls FDA novērtējums šim lietojumam [3,4].
Tā pierādījumu bāze kļūst ievērojami vājāka, kad apgalvojumi pārsniedz ar HIV saistīto lipodistrofiju un attiecas uz vispārēju novecošanās novēršanu, ilgmūžību vai ķermeņa uzbūvi populācijās, kuras nebija pārstāvētas galvenajos pētījumos [8].
NAD+ prekursoriem nav salīdzināmas apstiprinātas indikācijas, taču tie ir pētīti plašākā populācijā un ar plašākiem rezultātiem.
Tas rada cita veida pierādījumu bāzi: plašāku un pētnieciskāku, bet mazāk pārliecinošu vienai konkrētai medicīniskajai indikācijai.
Citi pētnieciskie peptīdi var lepoties ar vēl šaurāku pierādījumu bāzi atkarībā no konkrētā savienojuma.
Fakts, ka NAD+, tesamorelīns, sermorelīns, selanks un citi savienojumi parādās kopā ilgmūžības klīnikās vai interneta diskusijās, nenozīmē, ka tos pamatojošo pierādījumu kvalitāte ir salīdzināma.
Klīniskie pierādījumi joprojām ir specifiski attiecībā uz konkrēto vielu un konkrēto vērtējamo iedarbību.
Ierobežojumi pašreizējiem pierādījumiem
- Visspēcīgākie pierādījumi par tesamorelīnu attiecas konkrēti uz tā FDA apstiprināto indikāciju, proti, viscerālā taukaudu pārpalikuma samazināšanu pieaugušajiem ar HIV saistītu lipodistrofiju. Pierādījumi par lietošanu ārpus reģistrētajām indikācijām, piemēram, vispārēju novecošanās novēršanu, ietekmi uz cognitzīvajām funkcijām vai ķermeņa sastāvu personām bez HIV, ir daudz vājāk pamatoti [8].
- Nav identificēti speciāli klīniskie pētījumi, kuros NAD+ tiktu testēts kopā ar Tesamorelīnu, Sermorelīnu vai citiem GHRH analogu peptīdiem.
- NAD+ prekursoru pētījumi ietver plašāku rezultātu spektru nekā Tesamorelīna šaurā apstiprinātā indikācija, taču tie nav noveduši pie FDA apstiprinātas medicīniskas indikācijas ar NAD+ saistītai uztura bagātināšanai vai terapijai.
- Ir pierādīts, că tesamorelīna lietošanas laikā novērotais viscerālo taukaudu samazinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas atjaunojas, kas nozīmē, ka galvenie pierādījumi apraksta efektu, kas saistīts ar terapijas turpināšanu, nevis paliekošas vienreizējas izmaiņas [3,4].
- Salīdzinājums attiecas uz plašām savienojumu klasēm. Atsevišķi produkti, formulējumi un devas var būtiski atšķirties ražošanas standartu, izcelsmes, regulatīvās uzraudzības un kvalitātes ziņā, jo īpaši attiecībā uz magistrālajiem preparātiem vai peptīdiem, kas iegūti no neanagulētiem vai vājāk regulētiem kanāliem ārpus FDA apstiprināto produktu sistēmas.
Atruna
Raksts ir tikai izglītojoša un zinātniskus pētījumus apkopojoša rakstura. Tas nav medicīnisks padoms vai ieteikums par vai pret NAD+, Tesamorelīna, Sermorelīna, Selanka vai citu uz peptīdiem balstītu pasākumu izmantošanu.
NAD+ un tā prekursori nedrīkst tikt pasniegti kā FDA vai EMA apstiprinātas metodes slimību profilaksei, ārstēšanai vai izārstēšanai, ja vien nav runa par konkrētu apstiprinātu zāļu produktu un indikāciju.
Tesamorelīns, ko pārdod ar tirdzniecības nosaukumiem Egrifta un Egrifta WR, ir FDA apstiprināts konkrēti, lai samazinātu lieko viscerālo taukudu daudzumu pieaugušajiem ar HIV saistītu lipodistrofiju. Lietojums ārpus šīs apstiprinātās indikācijas ir bezreģistrācijas lietojums, un to nevajadzētu pasniegt kā tādu, kam ir tāds pats pierādījumu līmenis vai tāds pats regulējuma statuss kā apstiprinātajam lietojumam. NAD+, tesamorelīna vai citu peptīdu iekļaušana tajā pašā komercuz Ilgmūžības vai biohakinga kategorijā nenozīmē salīdzināmus darbības mehānismus, efektivitāti, drošumu, regulējuma statusu vai pierādījumu kvalitāti.
Atsauces
[1] Jošino, D., Baurs, D. A., & Imai, S. (2018). NAD+ starpprodukti: NMN un NR bioloģija un terapeitiskais potenciāls. Šūnu metabolisms, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolisms un tā loma šūnu procesos novecošanās laikā. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Augšanas hormona atbrīvojošā faktora metaboliskie efekti pacientiem ar HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Tesamorelīna (TH9507), augšanas hormonu atbrīvojošā faktora analoga, ietekme cilvēka imūndeficīta vīrusa inficētiem pacientiem ar lieko vēdera tauku daudzumu: divu daudzcentru, dubultmaskētu, placebo kontrolētu 3. fāzes pētījumu apvienotā analīze ar drošuma paplašinājuma datiem. Klīniskās endokrinoloģijas un vielmaiņas žurnāls, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotīnamīda mononukleotīda (NMN) piedevu efektivitāte un drošums veseliem vidēja vecuma pieaugušajiem: Randomizēts, multicentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, paralēlo grupu, devas atkarīgs klīniskais pētījums. Geroxinitne, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Džongs, O., Vans, Dž., Tans, J., Lejs, Š., & Tangs, Z. (2022). NAD+ prekursoru uztura bagātinātāju ietekme uz glikozes un lipīdu metabolismu cilvēkiem: metaanalīze. Uzturs un vielmaiņa, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Tesamorelīna, augšanas hormonu atbrīvojošā faktora, ietekme HIV inficētiem pacientiem ar tauku uzkrāšanos vēdera dobumā:随机placebo-controlled trial ar drošības paplašinājumu. Iegūto imūndeficīta sindromu žurnāls, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Augšanas hormona ass terapija ar HIV saistītas lipodistrofijas ārstēšanai: placebo kontrolētu pētījumu sistemātisks pārskats. HIV zāles, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x