NAD+ jest często omawiane razem ze związkami stymulującymi uwalnianie hormonu wzrostu, takimi jak Tesamorelin i Sermorelin, a także z peptydami badawczymi, takimi jak Selank. Związki te są często umieszczane w szerokich kategoriach, takich jak „długowieczność” lub „biohacking”, jednak z naukowego punktu widzenia znacznie się od siebie różnią.
Ich struktury chemiczne, mechanizmy biologiczne, baza dowodów klinicznych i status regulacyjny nie są ze sobą zamienne. Rzetelne porównanie powinno więc opierać się na opublikowanych badaniach dotyczących każdego związku, a nie na kategoriach marketingowych, w których są one często grupowane.
W tym artykule porównujemy NAD+ z podejściami opartymi na peptydach, takimi jak Tesamorelin, sprawdzamy, czy związki te były badane razem, oraz analizujemy względną siłę dowodów wspierających każde z tych podejść.
Jak NAD+ wypada w porównaniu z peptydowymi związkami związanymi z długowiecznością, takimi jak Tesamorelin?
Pierwszą istotną różnicą jest budowa chemiczna.
NAD+ jest dinukleotydem zbudowanym z dwóch połączonych jednostek nukleotydowych: jednej zawierającej nikotynamid i drugiej zawierającej adeninę, połączonych grupami fosforanowymi [1]. Nie jest peptydem.
Tesamorelin, Sermorelin, Selank i inne peptydy są łańcuchami aminokwasów połączonych wiązaniami peptydowymi. Należą więc do zasadniczo innej kategorii cząsteczek.
Tesamorelin jest konkretnie syntetycznym analogiem ludzkiego hormonu uwalniającego hormon wzrostu, czyli GHRH, zbudowanym z 44 aminokwasów.
Jego struktura zawiera modyfikację trans-3-hexenoic acid na końcu N. Modyfikacja ta pomaga chronić cząsteczkę przed szybkim rozkładem enzymatycznym i wydłuża jej okres obecności w krążeniu w porównaniu z naturalnym GHRH.
Tesamorelin działa poprzez mechanizm hormonalny zależny od receptora.
Wiąże się z receptorami GHRH na komórkach somatotropowych przysadki i aktywuje sygnalizację sprzężoną z białkiem G. Pobudza to przysadkę do uwalniania endogennego hormonu wzrostu.
Tesamorelin nie dostarcza więc hormonu wzrostu bezpośrednio. Zamiast tego pobudza własne wydzielanie hormonu wzrostu przez organizm, zachowując bardziej fizjologiczny, pulsacyjny wzorzec sekrecji niż bezpośrednie podawanie egzogennego hormonu wzrostu.
NAD+ działa poprzez całkowicie inny system biologiczny.
Pełni funkcję koenzymu przenoszącego elektrony w komórkowym metabolizmie energetycznym, a także jest niezbędnym substratem dla enzymów, w tym sirtuin i PARP [1,2].
Oba związki różnią się więc nie tylko strukturą, ale również podstawową rolą biologiczną: Tesamorelin działa poprzez receptorową sygnalizację hormonalną, natomiast NAD+ uczestniczy bezpośrednio w metabolizmie komórkowym i aktywności enzymatycznej.
Ich historia rozwoju klinicznego również znacząco się różni.
Tesamorelin został opracowany i badany pod kątem konkretnego problemu medycznego: nadmiaru trzewnej tkanki tłuszczowej związanej z lipodystrofią u osób zakażonych HIV.
Dwa duże, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania fazy 3 objęły łącznie 806 osób zakażonych HIV, leczonych antyretrowirusowo i mających nadmiar trzewnej tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej. Uczestników randomizowano w stosunku 2:1 do Tesamorelinu w dawce 2 mg dziennie lub placebo [3].
Pierwotne 26-tygodniowe badanie obejmowało 412 uczestników i wykazało, że Tesamorelin istotnie zmniejszał ilość trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu z placebo. Odnotowano również umiarkowaną poprawę poziomu triglicerydów i ilości tłuszczu w obrębie tułowia [3].
Łączna analiza kluczowych badań wykazała, że zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej mogło utrzymywać się przez okres do 52 tygodni przy kontynuacji leczenia. Podskórna tkanka tłuszczowa brzucha była zachowana, a dodatkowo obserwowano poprawę w zakresie obrazu własnego ciała i parametrów lipidowych bez klinicznie istotnych zmian parametrów glikemicznych [3,4].
Prekursory NAD+ przeszły znacznie szerszą, ale bardziej eksploracyjną drogę badawczą.
Zamiast rozwijać je pod kątem jednego jasno zdefiniowanego wskazania, NR, NMN i inne podejścia związane z NAD+ badano w takich obszarach jak metabolizm energetyczny, profil lipidowy, ciśnienie krwi, sprawność fizyczna, choroba Parkinsona i choroba tętnic obwodowych [5,6].
Ten szerszy program badań nie doprowadził jednak do zatwierdzonego przez FDA wskazania porównywalnego z konkretnym zatwierdzeniem Tesamorelinu w lipodystrofii związanej z HIV.
Czy NAD+ i peptydy będące analogami GHRH są czasem łączone?
NAD+ i związki związane z GHRH, takie jak Tesamorelin lub Sermorelin, są czasami oferowane razem przez kliniki zajmujące się długowiecznością, wellness lub peptydami.
NAD+ może być podawane dożylnie lub w formie iniekcyjnej, podczas gdy składnik peptydowy stanowi część szerszego protokołu obejmującego kilka związków. Takie połączenia są często przedstawiane w kontekście zdrowia komórkowego, biohackingu, długowieczności lub optymalizacji organizmu.
Praktykę kliniczną i dostępność komercyjną należy jednak odróżnić od dowodów pochodzących z kontrolowanych badań klinicznych.
Nie zidentyfikowano opublikowanego, kontrolowanego badania klinicznego, które konkretnie testowałoby NAD+ razem z Tesamorelinem jako jedną interwencję.
Podobnie nie zidentyfikowano dedykowanego badania kombinacji NAD+ z Sermorelinem ani innym analogiem GHRH.
Twierdzenia, że połączenie tych związków zapewnia konkretny efekt synergiczny, nie opierają się więc obecnie na bezpośrednich danych z badań nad taką kombinacją.
Obie klasy związków mają rzeczywiście odmienne mechanizmy działania.
Analogi GHRH działają poprzez receptorową sygnalizację hormonalną obejmującą przysadkę i oś hormonu wzrostu, natomiast NAD+ uczestniczy w komórkowym metabolizmie energetycznym i układach enzymatycznych zależnych od NAD+.
Brak oczywistego nakładania się mechanizmów nie dowodzi ani szkodliwej interakcji, ani korzystnej synergii.
Oznacza jedynie, że związki oddziałują poprzez różne szlaki biologiczne, natomiast kliniczne skutki ich jednoczesnego stosowania pozostają niewystarczająco przebadane.
Sytuacja ta jest podobna do innych kombinacji NAD+ ze związkami takimi jak NAC, berberyna, resweratrol czy kwasy tłuszczowe omega-3, gdzie istnieją odrębne biologiczne uzasadnienia, ale dedykowane badania kombinacji u ludzi są ograniczone lub ich brakuje.
Które podejście ma obecnie silniejsze wsparcie badawcze?
Odpowiedź zależy od konkretnego ocenianego efektu.
W odniesieniu do zatwierdzonego przez FDA wskazania Tesamorelin ma znacznie silniejszą bazę dowodów niż NAD+.
Tesamorelin uzyskał zatwierdzenie FDA w 2010 roku konkretnie do zmniejszania nadmiaru trzewnej tkanki tłuszczowej u dorosłych z lipodystrofią związaną z HIV.
Zatwierdzenie oparto na dwóch dużych, wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach fazy 3 obejmujących łącznie 806 uczestników, wraz z danymi bezpieczeństwa i z badań przedłużonych do 52 tygodni [3,4].
Dodatkowe analizy post hoc i badania obserwacyjne oceniały wyniki metaboliczne i sercowo-naczyniowe w tej samej populacji klinicznej [7].
Stanowi to dojrzały, oceniony przez FDA pakiet dowodów klinicznych dla jednego jasno określonego wskazania.
Żaden suplement ani terapia związana z NAD+ nie uzyskały porównywalnego pakietu dowodów prowadzącego do zatwierdzenia wskazania przez FDA.
Poza zatwierdzonym zastosowaniem Tesamorelinu porównanie wygląda jednak inaczej.
Tesamorelin jest czasami omawiany lub stosowany poza lipodystrofią związaną z HIV w takich celach jak ogólna poprawa składu ciała, działania przeciwstarzeniowe lub inne cele związane z długowiecznością.
Takie zastosowania są pozarejestracyjne i nie są wspierane przez tę samą bazę dowodów, która doprowadziła do zatwierdzenia leku w oficjalnym wskazaniu.
Przegląd systematyczny oceniający terapie działające na oś hormonu wzrostu w lipodystrofii związanej z HIV wskazał, że kontrolowane placebo dane dla tych interwencji koncentrują się głównie na populacji z lipodystrofią HIV, w której były one badane [8].
Silnych dowodów dotyczących Tesamorelinu w tej populacji nie należy więc automatycznie rozszerzać na ogólne twierdzenia dotyczące przeciwdziałania starzeniu lub składu ciała u osób bez lipodystrofii związanej z HIV.
Prekursory NAD+ mają inny profil dowodów.
Oceniano je w szerszym zakresie randomizowanych, kontrolowanych placebo badań obejmujących ogólne populacje dorosłych oraz kilka konkretnych grup klinicznych.
Na przykład 60-dniowe badanie NMN z różnymi dawkami, obejmujące 80 zdrowych osób w średnim i starszym wieku, wykazało zależny od dawki wzrost NAD+ oraz poprawę wyniku testu 6-minutowego marszu [5].
Metaanaliza 40 badań na ludziach obejmujących 14 750 uczestników wykazała, że prekursory NAD+ istotnie zmniejszały poziom triglicerydów, cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL [6].
Wyniki te nie ustanawiają zatwierdzonego wskazania medycznego dla prekursorów NAD+, ale pokazują, że badania związane z NAD+ obejmują szerszy zakres wyników metabolicznych i dotyczących sprawności fizycznej w populacji ogólnej niż dowody wspierające pozarejestracyjne stosowanie Tesamorelinu.
Rozróżnienie to jest więc istotne.
W przypadku konkretnego zatwierdzonego zastosowania medycznego Tesamorelin ma znacznie silniejszą bazę dowodów, ale dotyczy ona konkretnie lipodystrofii związanej z HIV.
W przypadku szerszych badań eksploracyjnych dotyczących wyników metabolicznych i sprawności fizycznej w ogólnej populacji dorosłych prekursory NAD+ mają większą i bardziej zróżnicowaną bazę badań na ludziach, chociaż bez zatwierdzonego przez FDA wskazania.
W odniesieniu do szerokich twierdzeń o przeciwdziałaniu starzeniu lub wydłużaniu życia żadna z tych kategorii nie ma obecnie mocnych bezpośrednich dowodów z badań na ludziach potwierdzających wydłużenie długości życia człowieka lub ustalone ogólne działanie przeciwstarzeniowe.
Czym te podejścia różnią się pod względem zamierzonego efektu?
NAD+ i Tesamorelin nie są bezpośrednio konkurującymi wersjami tej samej interwencji.
Ich mechanizmy biologiczne, status regulacyjny, badane populacje i oceniane wyniki kliniczne znacznie się różnią, dlatego proste porównanie obu związków jest mniej użyteczne niż porównanie jakości dowodów dla konkretnego celu.
W przypadku lipodystrofii związanej z HIV Tesamorelin ma zatwierdzone przez FDA wskazanie wspierane kontrolowanymi badaniami fazy 3 [3,4].
Badania kliniczne wykazały również, że zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej zależało od kontynuacji leczenia. Po odstawieniu Tesamorelinu ilość trzewnej tkanki tłuszczowej ponownie wzrastała, co wskazuje, że efekt nie był trwałą zmianą uzyskaną po zakończeniu pojedynczego cyklu leczenia [3,4].
W przypadku ogólnego składu ciała, energii lub zastosowań przeciwstarzeniowych u osób bez lipodystrofii związanej z HIV Tesamorelin jest stosowany poza zatwierdzonym wskazaniem.
Dowody wspierające takie szersze zastosowania są znacznie mniej ugruntowane niż dane dotyczące jego zatwierdzonego użycia [8].
Badania prekursorów NAD+ dotyczą innej grupy wyników.
Oceniano w nich biomarkery NAD+, parametry lipidowe, metabolizm energetyczny, sprawność fizyczną i wybrane zagadnienia w konkretnych jednostkach chorobowych [5,6].
W tej kategorii doustne NR i NMN mają obecnie większą bazę badań klinicznych na ludziach niż wiele metod bezpośredniego dostarczania NAD+.
Łączenie NAD+ z Tesamorelinem stanowi jeszcze inne zagadnienie.
Ponieważ oba związki działają poprzez różne mechanizmy, można traktować je jako dwie oddzielne interwencje umieszczone w tym samym protokole, a nie jako różne elementy jednej ustalonej terapii farmakologicznej.
Żadne dedykowane badanie kombinacji nie wykazało, że stosowanie ich razem zapewnia większy efekt niż stosowanie każdego z nich niezależnie.
Na podstawie obecnych dowodów takiego połączenia nie należy więc opisywać jako klinicznie zwalidowanego „stacku długowieczności” ani ustalonego protokołu synergicznego.
Jak NAD+ i inne peptydy wpisują się w to porównanie?
Tesamorelin jest szczególnie przydatny do porównania, ponieważ przeszedł szeroki rozwój kliniczny i ma zatwierdzone przez FDA wskazanie.
Inne peptydy często grupowane razem z NAD+ w kategorii „długowieczność” lub „biohacking” mogą mieć zupełnie inny poziom dowodów.
Sermorelin jest na przykład również związany ze szlakiem hormonu uwalniającego hormon wzrostu i działa poprzez receptory GHRH, dlatego mechanistycznie jest znacznie bliższy Tesamorelinowi niż NAD+.
Peptydy badawcze takie jak Selank należą do kolejnej, odrębnej kategorii i nie należy zakładać, że mają taki sam mechanizm, bazę dowodów klinicznych lub status regulacyjny jak NAD+ lub analogi GHRH.
Grupowanie tych związków razem pod szeroką kategorią komercyjną może więc zacierać istotne różnice naukowe.
Termin „peptyd” opisuje klasę strukturalną, a nie jeden wspólny mechanizm działania. Różne peptydy mogą oddziaływać z całkowicie innymi receptorami i układami biologicznymi.
NAD+ w ogóle nie należy do tej kategorii strukturalnej.
Z tego powodu porównania między NAD+ i peptydami są najbardziej użyteczne wtedy, gdy koncentrują się na konkretnych mechanizmach, wynikach klinicznych, jakości badań i statusie regulacyjnym, zamiast traktować wszystkie związki reklamowane w kontekście długowieczności jako wzajemnie zamienne.
Porównanie siły dowodów
Hierarchia dowodów różni się znacząco w zależności od związku i konkretnego twierdzenia.
Tesamorelin ma mocne dane z randomizowanych badań fazy 3 dla wąskiego, jasno określonego wskazania klinicznego i przeszedł formalną ocenę FDA w tym zastosowaniu [3,4].
Jego baza dowodów staje się znacznie słabsza, gdy twierdzenia wykraczają poza lipodystrofię związaną z HIV i dotyczą ogólnego przeciwdziałania starzeniu, długowieczności lub składu ciała u populacji, które nie były reprezentowane w kluczowych badaniach [8].
Prekursory NAD+ nie mają porównywalnego zatwierdzonego wskazania, ale badano je w szerszym zakresie populacji i wyników.
Tworzy to inny rodzaj bazy dowodów: szerszy i bardziej eksploracyjny, ale mniej rozstrzygający dla pojedynczego wskazania medycznego.
Inne peptydy badawcze mogą mieć jeszcze węższą bazę dowodów, zależnie od konkretnego związku.
Fakt, że NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank i inne związki pojawiają się razem w klinikach zajmujących się długowiecznością lub w dyskusjach internetowych, nie oznacza, że jakość wspierających je dowodów jest porównywalna.
Dowody kliniczne pozostają specyficzne dla konkretnego związku i konkretnego ocenianego efektu.
Ograniczenia obecnych dowodów
- Najsilniejsze dowody dotyczące Tesamorelinu odnoszą się konkretnie do jego zatwierdzonego przez FDA wskazania, czyli zmniejszania nadmiaru trzewnej tkanki tłuszczowej u dorosłych z lipodystrofią związaną z HIV. Dowody dotyczące zastosowań pozarejestracyjnych, takich jak ogólne przeciwdziałanie starzeniu, wpływ na funkcje poznawcze lub skład ciała u osób bez HIV, są znacznie słabiej ugruntowane [8].
- Nie zidentyfikowano dedykowanych badań klinicznych testujących NAD+ razem z Tesamorelinem, Sermorelinem lub innymi peptydami będącymi analogami GHRH.
- Badania prekursorów NAD+ obejmują szerszy zakres wyników niż wąskie zatwierdzone wskazanie Tesamorelinu, ale nie doprowadziły do zatwierdzonego przez FDA wskazania medycznego dla suplementacji lub terapii związanej z NAD+.
- Wykazano, że zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej obserwowane podczas stosowania Tesamorelinu cofa się po zakończeniu leczenia, co oznacza, że kluczowe dowody opisują efekt związany z kontynuacją terapii, a nie trwałą jednorazową zmianę [3,4].
- Porównanie dotyczy szerokich klas związków. Poszczególne produkty, formulacje i dawki mogą znacznie różnić się pod względem standardów produkcji, źródła, nadzoru regulacyjnego i jakości, szczególnie w przypadku preparatów recepturowych lub peptydów pochodzących z nieuregulowanych albo słabiej regulowanych kanałów poza systemem zatwierdzonych produktów FDA.
Zastrzeżenie
Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i podsumowujący badania naukowe. Nie stanowi porady medycznej ani rekomendacji za lub przeciw stosowaniu NAD+, Tesamorelinu, Sermorelinu, Selanku lub innych interwencji opartych na peptydach.
NAD+ i jego prekursory nie powinny być przedstawiane jako zatwierdzone przez FDA lub EMA metody zapobiegania, leczenia lub wyleczenia chorób, chyba że mowa o konkretnym zatwierdzonym produkcie leczniczym i wskazaniu.
Tesamorelin, sprzedawany pod nazwami handlowymi Egrifta i Egrifta WR, jest zatwierdzony przez FDA konkretnie do zmniejszania nadmiaru trzewnej tkanki tłuszczowej u dorosłych z lipodystrofią związaną z HIV. Zastosowania poza tym zatwierdzonym wskazaniem są pozarejestracyjne i nie powinny być przedstawiane jako mające taki sam poziom dowodów lub taki sam status regulacyjny jak zastosowanie zatwierdzone. Umieszczanie NAD+, Tesamorelinu lub innych peptydów w tej samej komercyjnej kategorii długowieczności lub biohackingu nie oznacza porównywalnych mechanizmów działania, skuteczności, bezpieczeństwa, statusu regulacyjnego ani jakości dowodów.
References
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effects of tesamorelin (TH9507), a growth hormone-releasing factor analog, in human immunodeficiency virus-infected patients with excess abdominal fat: A pooled analysis of two multicenter, double-blind placebo-controlled phase 3 trials with safety extension data. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Effects of NAD+ precursor supplementation on glucose and lipid metabolism in humans: A meta-analysis. Nutrition & Metabolism, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: A randomized placebo-controlled trial with a safety extension. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Growth hormone axis treatments for HIV-associated lipodystrophy: A systematic review of placebo-controlled trials. HIV Medicine, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x