NAD+'st räägitakse sageli koos kasvuhormooni vabanemist stimuleerivate ühenditega, nagu tesamoreliin ja sermoreliin, ning ka uuritavate peptiididega, nagu Selank. Neid ühendeid paigutatakse sageli laiematesse kategooriatesse, nagu „pikaealisus” või „biohacking”, kuid teaduslikust seisukohast erinevad need üksteisest märkimisväärselt.
Nende keemiline struktuur, bioloogilised mehhanismid, kliiniliste tõendite baas ja regulatiivne staatus ei ole omavahel asendatavad. Usaldusväärne võrdlus peaks seega põhinema iga ühendi kohta avaldatud uuringutel, mitte turunduskategooriatel, millesse neid sageli rühmitatakse.
Käesolevas artiklis võrdleme NAD+ peptiididel põhinevate lähenemisviisidega, nagu näiteks tesamoreliin, uurime, kas neid ühendeid on koos uuritud, ning analüüsime iga lähenemisviisi toetavate tõendite suhtelist tugevust.
Kuidas NAD+ võrdub pikaealisusega seotud peptiidühenditega, nagu näiteks tesamoreliin?
Esimene oluline erinevus on keemiline struktuur.
NAD+ on dinukleotiid, mis koosneb kahest ühendatud nukleotiidist: ühest, mis sisaldab nikotinaamiidi, ja teisest, mis sisaldab adeniini, ning need on ühendatud fosfaatrühmadega [1]. See ei ole peptiid.
Tesamorelin, Sermorelin, Selank ja muud peptiidid on peptiidsidemetega ühendatud aminohappeahelad. Seega kuuluvad nad põhimõtteliselt teise molekulide kategooriasse.
Tesamoreliin on täpsemalt öeldes inimese kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) sünteetiline analoog, mis koosneb 44 aminohappest.
Selle struktuur sisaldab trans-3-heksenoehappe modifikatsiooni N-otsas. See modifikatsioon aitab kaitsta molekuli kiire ensümaatilise lagunemise eest ja pikendab selle viibimisaega vereringes võrreldes loodusliku GHRH-ga.
Tesamoreliin toimib retseptorist sõltuva hormonaalse mehhanismi kaudu.
See seondub hüpofüüsi somatotroopsete rakkude GHRH-retseptoritega ja aktiveerib G-valguga seotud signaaliedastuse. See stimuleerib hüpofüüsi vabastama endogeenset kasvuhormooni.
Seega ei anna tesamoreliin kasvuhormooni otseselt. Selle asemel stimuleerib see organismi enda kasvuhormooni eritumist, säilitades seega füsioloogilisema, pulseeriva eritumismustri kui eksogeense kasvuhormooni otsene manustamine.
NAD+ toimib täiesti teistsuguse bioloogilise süsteemi kaudu.
See toimib elektronide ülekandva koensüümina rakkude energiaainevahetuses ning on samuti oluline substraat ensüümidele, sealhulgas sirtuinidele ja PARP-ile [1,2].
Seega erinevad need kaks ühendit mitte ainult struktuuri poolest, vaid ka põhilise bioloogilise funktsiooni poolest: tesamoreliin toimib hormonaalse retseptorite kaudu, samas kui NAD+ osaleb otseselt rakkude ainevahetuses ja ensüümide aktiivsuses.
Ka nende kliinilise arengu ajalugu erineb märkimisväärselt.
Tesamoreliini on välja töötatud ja uuritud seoses konkreetse meditsiinilise probleemiga: HIV-nakatunud isikute lipodüstroofiaga seotud vistseraalse rasvkoe ülemäärase kogunemisega.
Kaks suurt, mitmekeskuslikku, randomiseeritud, topeltpimestatud, platseeboga kontrollitud 3. faasi uuringut hõlmasid kokku 806 HIV-nakatunud isikut, kes said antiretroviirusravi ja kellel esines liigne vistseraalne rasvkoe kogunemine kõhuõõnes. Osalejad randomiseeriti suhtes 2:1 saama kas 2 mg tesamoreliini päevas või platseebot [3].
Esialgne 26-nädalane uuring hõlmas 412 osalejat ja näitas, et tesamoreliin vähendas oluliselt vistseraalse rasvkoe kogust võrreldes platseeboga. Samuti täheldati mõõdukat paranemist triglütseriidide tasemes ja keha keskosa rasvamahu vähenemist [3].
Olulisemate uuringute koondanalüüs näitas, et vistseraalse rasvkoe vähenemine võis ravi jätkumisel püsida kuni 52 nädalat. Kõhu nahaalune rasvkude säilis ning lisaks täheldati paranemist enesehinnangus ja lipiidide näitajates ilma kliiniliselt oluliste muutusteta glükeemilistes näitajates [3,4].
NAD+ eelainete uurimine on läbinud märksa laiemat, kuid samas ka uurimuslikumat teed.
Selle asemel, et arendada neid ühe selgelt määratletud näidustuse suunas, on NR-i, NMN-i ja muid NAD+-ga seotud lähenemisviise uuritud sellistes valdkondades nagu energia ainevahetus, lipiidiprofiil, vererõhk, füüsiline vorm, Parkinsoni tõbi ja perifeersete arterite haigus [5,6].
See laiaulatuslikum uuringuprogramm ei viinud siiski FDA poolt heakskiidetud näidustuseni, mis oleks võrreldav Tesamoreliini konkreetse heakskiiduga HIV-ga seotud lipodüstroofia raviks.
Kas NAD+ ja GHRH analoogidena toimivaid peptide kasutatakse mõnikord koos?
NAD+ ja GHRH-ga seotud ühendeid, nagu tesamoreliin või sermoreliin, pakuvad mõnikord koos pikaealisuse, heaolu või peptiididega tegelevad kliinikud.
NAD+ võib manustada veenisiseselt või süstina, samas kui peptiidkomponent on osa laiemast raviskeemist, mis hõlmab mitut ühendit. Selliseid kombinatsioone tutvustatakse sageli seoses rakkude tervise, biohäkkimise, pikaealisuse või organismi optimeerimisega.
Kliinilist praktikat ja kaubanduslikku kättesaadavust tuleb siiski eristada kontrollitud kliinilistest uuringutest saadud tõenditest.
Ei ole leitud ühtegi avaldatud kontrollitud kliinilist uuringut, milles oleks konkreetselt uuritud NAD+ ja tesamoreliini kombinatsiooni ühe ravimeetodina.
Samuti ei leitud ühtegi spetsiaalset uuringut, milles oleks uuritud NAD+ kombinatsiooni sermoreliini või mõne muu GHRH-analoogiga.
Seega ei tugine väide, et nende ühendite kombinatsioon tagab konkreetse sünergilise mõju, praegu sellise kombinatsiooni kohta tehtud uuringute otsestele andmetele.
Mõlemal ühendite klassil on tõepoolest erinevad toimemehhanismid.
GHRH-analoogid toimivad hüpofüüsi ja kasvuhormooni teljega seotud retseptoripõhise hormonaalse signalisatsiooni kaudu, samas kui NAD+ osaleb rakkude energiaainevahetuses ja NAD+-sõltuvates ensüümsüsteemides.
Mehhanismide ilmselge kattumise puudumine ei tõenda ei kahjulikku vastastikmõju ega kasulikku sünergiat.
See tähendab vaid seda, et need ühendid mõjutavad organismi erinevate bioloogiliste mehhanismide kaudu, kuid nende samaaegse kasutamise kliinilised tagajärjed ei ole veel piisavalt uuritud.
See olukord on sarnane teiste NAD+ kombinatsioonidega selliste ühenditega nagu NAC, berberiini, resveratrooli või omega-3-rasvhapetega, mille puhul on olemas eraldi bioloogilised põhjendused, kuid spetsiaalsed uuringud nende kombinatsioonide kohta inimestel on piiratud või puuduvad sootuks.
Millisel lähenemisviisil on praegu tugevam teaduslik tugi?
Vastus sõltub konkreetsest hinnatavast tulemusest.
FDA poolt heaks kiidetud näidustuse osas on tesamoreliinil märkimisväärselt tugevam tõendusbaas kui NAD+-l.
Tesamorelin sai 2010. aastal FDA heakskiidu konkreetselt HIV-ga seotud lipodüstroofia all kannatavate täiskasvanute vistseraalse rasvkoe ülemäärase koguse vähendamiseks.
Heakskiitmine põhines kahel suurel, mitmekeskusel, randomiseeritud, topeltpimedal, platseeboga kontrollitud 3. faasi uuringul, milles osales kokku 806 osalejat, ning ohutusandmetel ja kuni 52 nädalani pikendatud uuringute andmetel [3,4].
Täiendavates post hoc analüüsides ja vaatlusuuringutes hinnati sama kliinilise populatsiooni ainevahetus- ja südame-veresoonkonna tulemusi [7].
See kujutab endast põhjalikku, FDA poolt hinnatud kliiniliste tõendite kogumit ühe selgelt määratletud näidustuse kohta.
Ükski NAD+-ga seotud toidulisand ega ravi ei ole kogunud piisavalt tõendeid, mis võimaldaksid FDA-l näidustuse heaks kiita.
Kui jätta kõrvale tesamoreliini heakskiidetud kasutusviisid, on olukord siiski teistsugune.
Tesamoreliini käsitletakse või kasutatakse mõnikord ka muudel eesmärkidel kui HIV-ga seotud lipodüstroofia, näiteks keha koostise üldiseks parandamiseks, vananemisvastasteks meetmeteks või muudel pikaealisusega seotud eesmärkidel.
Sellised kasutusviisid ei kuulu ravimi registreeringu alla ega tugine samale tõendusmaterjalile, mille alusel ravim ametlikuks näidustuseks heaks kiideti.
Süstemaatiline ülevaade, milles hinnati kasvuhormooni teljele mõjuvaid ravimeetodeid HIV-ga seotud lipodüstroofia korral, näitas, et nende ravimeetodite kohta saadud platseebokontrollitud andmed keskenduvad peamiselt sellele HIV-ga seotud lipodüstroofia patsientide rühmale, kelle seas neid uuriti [8].
Seega ei tohiks selle patsientide rühma kohta saadud tugevaid tõendeid tesamoreliini kohta automaatselt laiendada üldistele järeldustele vananemise aeglustamise või keha koostise kohta inimestel, kellel puudub HIV-ga seotud lipodüstroofia.
NAD+ eelainetel on teistsugune tõendusmaterjalide profiil.
Neid hinnati laiaulatuslikes randomiseeritud, platseebokontrollitud uuringutes, mis hõlmasid nii üldist täiskasvanute populatsiooni kui ka mitmeid konkreetseid kliinilisi rühmi.
Näiteks näitas 60-päevane NMN-uuring, milles kasutati erinevaid annuseid ja milles osales 80 keskmise vanusega ja eakat tervet inimest, annusest sõltuvat NAD+ taseme tõusu ning 6-minutilise kõnniproovi tulemuse paranemist [5].
40 inimestel läbi viidud uuringu metaanalüüs, milles osales 14 750 inimest, näitas, et NAD+ eelained vähendasid märkimisväärselt triglütseriidide, üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli taset [6].
Need tulemused ei kujuta endast NAD+ eelainete heakskiidetud meditsiinilist näidustust, kuid näitavad, et NAD+-ga seotud uuringud hõlmavad üldpopulatsioonis laiemat valikut ainevahetus- ja füüsilise võimekuse näitajaid kui tõendid, mis toetavad tesamoreliini registreerimisvälist kasutamist.
Seega on see eristus oluline.
Konkreetsel heakskiidetud meditsiinilisel kasutusviisil on tesamoreliinil märkimisväärselt tugevam tõendusmaterjal, kuid see puudutab konkreetselt HIV-ga seotud lipodüstroofiat.
Kui vaadelda laiemat uurimistööd, mis käsitleb ainevahetusnäitajaid ja füüsilist võimekust täiskasvanute üldpopulatsioonis, on NAD+ eelainetel ulatuslikum ja mitmekesisem inimkatsete baas, kuigi neil puudub FDA poolt heaks kiidetud näidustus.
Mis puutub laiaulatuslikesse väidetesse vananemise vastu võitlemise või eluea pikendamise kohta, siis ühegi nimetatud kategooria puhul ei ole praegu olemas veenvaid otseseid tõendeid inimkatsetest, mis kinnitaksid inimese eluea pikenemist või kindlakstehtud üldist vananemisvastast toimet.
Kuidas erinevad need lähenemisviisid kavandatud tulemuse poolest?
NAD+ ja tesamoreliin ei ole sama sekkumise otseselt konkureerivad variandid.
Nende bioloogilised mehhanismid, regulatiivne staatus, uuritud populatsioonid ja hinnatud kliinilised tulemused erinevad oluliselt, mistõttu on nende kahe ühendi lihtne võrdlemine vähem kasulik kui konkreetsel eesmärgil tõendite kvaliteedi võrdlemine.
HIV-ga seotud lipodüstroofia puhul on tesamoreliinil FDA poolt heaks kiidetud näidustus, mida toetavad kontrollitud 3. faasi uuringud [3,4].
Kliinilised uuringud näitasid ka, et vistseraalse rasvkoe vähenemine sõltus ravi jätkamisest. Pärast Tesamoreliini võtmise lõpetamist suurenes vistseraalse rasvkoe hulk uuesti, mis viitab sellele, et toime ei olnud püsiv muutus, mis saavutati ühe ravitsükli lõppedes [3,4].
Kui tegemist on üldise keha koostise, energia või vananemisvastaste rakendustega isikutel, kellel puudub HIV-ga seotud lipodüstroofia, kasutatakse tesamoreliini väljaspool heakskiidetud näidustust.
Sellise laiemat kasutust toetavad tõendid on märksa vähem põhjendatud kui andmed selle heakskiidetud kasutuse kohta [8].
NAD+ eelainete uuringud käsitlevad teist tulemuste rühma.
Nendes uuringutes hinnati NAD+ biomarkereid, lipiidiparameetreid, energiaainevahetust, füüsilist vormi ning valitud teemasid seoses konkreetsete haigustega [5,6].
Selles kategoorias on suukaudsetel NR-il ja NMN-il praegu ulatuslikum inimestel läbi viidud kliiniliste uuringute baas kui paljudel NAD+ otsese manustamise meetoditel.
NAD+ ja tesamoreliini ühendamine on veel üks küsimus.
Kuna mõlemad ühendid toimivad erinevate mehhanismide kaudu, võib neid käsitleda kahe eraldiseisva sekkumisena, mis on hõlmatud sama raviskeemiga, mitte ühe kindlaksmääratud farmakoloogilise ravi erinevate osadena.
Ükski spetsiaalselt selle kombinatsiooni uurinud uuring ei ole näidanud, et nende ühine kasutamine annaks parema tulemuse kui iga ravimi eraldi kasutamine.
Praeguste tõendite põhjal ei tohiks sellist kombinatsiooni seega kirjeldada kui kliiniliselt kinnitatud „pikaealisuse kombinatsiooni” ega kindlaksmääratud sünergilist raviskeemi.
Kuidas sobivad NAD+ ja teised peptiidid sellesse võrdlusse?
Tesamoreliin on võrdluseks eriti sobiv, kuna see on läbinud ulatusliku kliinilise arendustöö ja sellel on FDA poolt heaks kiidetud näidustus.
Muud peptiidid, mida sageli liigitatakse koos NAD+ga kategooriasse „pikaealisus” või „biohacking”, võivad olla tõendusmaterjali poolest täiesti erineval tasemel.
Näiteks on sermoreliin seotud ka kasvuhormooni vabastava hormooni signaaliteega ja toimib GHRH-retseptorite kaudu, mistõttu on see mehhanismilt palju lähedasem tesamoreliinile kui NAD+.
Teaduslikud peptiidid, nagu näiteks Selank, kuuluvad teise, eraldiseisvasse kategooriasse ning ei tohi eeldada, et neil on sama toimemehhanism, kliiniline tõendusmaterjal või regulatiivne staatus kui NAD+ või GHRH-analoogidel.
Nende ühendite koondamine ühe laia kaubandusliku kategooria alla võib seega varjata olulisi teaduslikke erinevusi.
Mõiste „peptiid” kirjeldab struktuuriklassi, mitte üht ühist toimemehhanismi. Erinevad peptiidid võivad mõjutada täiesti erinevaid retseptoreid ja bioloogilisi süsteeme.
NAD+ ei kuulu üldse sellesse struktuurikategooriasse.
Seetõttu on NAD+ ja peptiidide võrdlused kõige kasulikumad siis, kui need keskenduvad konkreetsetele mehhanismidele, kliinilistele tulemustele, uuringute kvaliteedile ja regulatiivsele staatusele, selle asemel et käsitleda kõiki pikaealisuse kontekstis reklaamitavaid ühendeid omavahel asendatavatena.
Tõendite kaalukuse võrdlus
Tõendite hierarhia erineb oluliselt sõltuvalt seosest ja konkreetsest väitest.
Tesamoreliinil on tugevad andmed 3. faasi randomiseeritud uuringutest kitsa ja selgelt määratletud kliinilise näidustuse kohta ning see on läbinud FDA ametliku hindamise selles rakenduses [3,4].
Tema tõendusmaterjal muutub märkimisväärselt nõrgemaks, kui väited ulatuvad kaugemale HIV-ga seotud lipodüstroofiast ning puudutavad üldist vananemisvastast toimet, pikaealisust või keha koostist populatsioonides, mis ei olnud olulistes uuringutes esindatud [8].
NAD+ eelainetel puudub võrreldav heakskiidetud näidustus, kuid neid on uuritud laiemas populatsioonis ja tulemuste osas.
See loob teistsuguse tõendibaasi: laiem ja uurivam, kuid üksiku meditsiinilise näidustuse puhul vähem otsustav.
Teistel uuritavatel peptiididel võib tõendusmaterjal olla veelgi piiratum, sõltuvalt konkreetsest ühendist.
Asjaolu, et NAD+, tesamoreliin, sermoreliin, selank ja muud ühendid esinevad koos pikaealisusega tegelevates kliinikutes või internetiaruteludes, ei tähenda, et neid toetavate tõendite kvaliteet oleks võrreldav.
Kliinilised tõendid on seotud konkreetse ühendiga ja konkreetse uuritava mõjuga.
Praeguste tõendite piirangud
- Kõige veenvamad tõendid tesamoreliini kohta puudutavad konkreetselt selle FDA poolt heaks kiidetud näidustust, nimelt liigse vistseraalse rasvkoe vähendamist HIV-ga seotud lipodüstroofia all kannatavatel täiskasvanutel. Tõendid ravimi registreerimisväliste kasutusviiside kohta, nagu üldine vananemise aeglustamine, mõju kognitiivsetele funktsioonidele või keha koostisele HIV-negatiivsetel inimestel, on märksa nõrgemad [8].
- Ei ole tuvastatud spetsiaalselt läbi viidud kliinilisi uuringuid, milles oleks uuritud NAD+ kasutamist koos tesamoreliini, sermoreliini või muude GHRH analoogidena toimivate peptiididega.
- NAD+ eelainete uuringud hõlmavad laiemat tulemuste valikut kui tesamoreliini kitsas heakskiidetud näidustus, kuid need ei ole viinud FDA poolt heakskiidetud meditsiinilise näidustuseni NAD+ga seotud toidulisandite või ravi jaoks.
- On tõestatud, et Tesamoreliini kasutamise ajal täheldatud vistseraalse rasvkoe vähenemine taandub ravi lõppedes, mis tähendab, et olulised tõendid viitavad ravi jätkamisega seotud efektile, mitte püsivale ühekordsele muutusele [3,4].
- Võrdlus hõlmab laiaulatuslikke ühendite klasse. Üksikud tooted, koostised ja annused võivad oluliselt erineda tootmisstandardite, päritolu, regulatiivse järelevalve ja kvaliteedi poolest, eriti retseptiravimite või peptiidide puhul, mis pärinevad reguleerimata või nõrgemalt reguleeritud kanalitest väljaspool FDA heakskiidetud toodete süsteemi.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on puhtalt hariduslikku laadi ja annab ülevaate teadusuuringutest. See ei kujuta endast meditsiinilist nõu ega soovitust NAD+, tesamoreliini, sermoreliini, selanki või muude peptiididel põhinevate ravimeetodite kasutamise poolt või vastu.
NAD+ ja selle eelühendeid ei tohiks esitada kui FDA või EMA poolt heaks kiidetud meetodeid haiguste ennetamiseks, ravimiseks või tervendamiseks, välja arvatud juhul, kui on tegemist konkreetse heakskiidetud ravimiga ja näidustusega.
Tesamoreliin, mida turustatakse kaubanimede Egrifta ja Egrifta WR all, on FDA poolt heaks kiidetud konkreetselt HIV-ga seotud lipodüstroofia all kannatavate täiskasvanute vistseraalse rasvkoe ülemäärase koguse vähendamiseks. Kasutamine väljaspool seda heakskiidetud näidustust on registreerimata ja seda ei tohiks esitada kui omavat sama tõendite taset või sama regulatiivset staatust kui heakskiidetud kasutamine. NAD+, tesamoreliini või muude peptiidide paigutamine samasse pikaealisuse või biohackinguga seotud kaubanduslikku kategooriasse ei tähenda, et nende toime, tõhusus, ohutus, regulatiivne staatus või tõendite kvaliteet oleksid võrreldavad.
Viited
[1] Yoshino, J., Baur, J. A. ja Imai, S. (2018). NAD+ vaheühendid: NMN-i ja NR-i bioloogia ja terapeutiline potentsiaal. Raku ainevahetus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. ja Verdin, E. (2021). NAD+ ainevahetus ja selle roll vananemise ajal toimuvates rakulistes protsessides. Nature Reviews: Molekulaar- ja rakubioloogia, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Kasvuhormooni vabastava faktori metaboolsed mõjud HIV-patsientidel. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Kasvuhormooni vabastava faktori analoogi tesamoreliini (TH9507) toime inimese immuunpuudulikkuse viirusega nakatunud patsientidel, kellel on liigne kõhurasv: kahe mitmekeskuselise, topeltpimeda, platseebokontrollitud 3. faasi uuringu koondanalüüs koos ohutuse pikendatud jälgimise andmetega. Ajakiri „Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism“, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamiidmononukleotiidi (NMN) toidulisandi tõhusus ja ohutus tervetel keskealistel täiskasvanutel: randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrollitud, paralleelsete rühmadega, annusest sõltuv kliiniline uuring. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X. ja Tang, Z. (2022). NAD+ eelainete täiendamise mõju glükoosi- ja lipiidide ainevahetusele inimestel: metaanalüüs. Toitumine ja ainevahetus, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Kasvuhormooni vabastava faktori tesamoreliini toime kõhuõõne rasva kogunemisega HIV-nakatunud patsientidel: randomiseeritud platseebokontrollitud uuring koos ohutuse pikendamisega. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A. ja Paul, B. (2011). Kasvuhormooni telje ravimeetodid HIV-ga seotud lipodüstroofia puhul: platseebokontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade. HIV-ravi, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x