NAD+ kasutatakse sageli toidulisandite kombinatsioonides, mitte eraldi koostisosana. Populaarsete kombinatsioonide hulka kuuluvad NAC, berberiini, omega-3-rasvhapped ja nikotinaamidi ribosiid. Mõned „NAD+” nimetusega tooted põhinevad peamiselt nikotinaamidribosiidil kui NAD+ taset tõstval koostisosal. Need kombinatsioonid ei toimi aga samade bioloogiliste mehhanismide kaudu ning otseseid uuringuid just nende kombinatsioonide kohta on vähe. Käesolevas juhendis käsitletakse kõiki neid populaarseid kombinatsioone, iga koostisosa toimet, põhjuseid, miks neid NAD+ga kombineeritakse, ning seda, mida praegused uuringud nende ühise kasutamise kohta näitavad ja mida mitte.
NAD+ ja NAC (N-atsetüültsüsteiin): miks neid kombineeritakse?
NAC, ehk N-atsetüültsüsteiin, on aminohappe tsüsteiini atsetüülitud vorm. Seda kasutatakse peamiselt glutatiooni eelainena – glutatioon on üks organismi peamisi rakusiseseid antioksüdante – ning sellel on juba pikka aega olnud kindel kliiniline rakendus paratsetamooli üledoosi standardravimina [1].
NAC erineb NAD+-st nii keemiliselt kui ka funktsionaalselt. See ei ole nikotinaamiidil põhinev ühend ega kuulu otseselt NAD+ biosünteesi ahelasse.
Mõlema ühendi ühendamise põhjendus tuleneb kaudsest seosest rakubioloogia redoksiprotsesside raames.
Glutatioon esineb redutseeritud ja oksüdeeritud vormis. Oksüdeeritud glutatiooni taastumine selle aktiivseks, redutseeritud vormiks sõltub NADPH-st, NAD+-ga suguluses olevast fosforüülitud ühendist, mis osaleb rakkude antioksüdatiivsetes ja biosünteetilistes reaktsioonides [2].
See loob mehhanistliku põhjenduse, mille kohaselt NAC soodustab glutatiooni kättesaadavust, samas kui NAD+-ga seotud ainevahetus on seotud laiemate püridiinnukleotiidide varudega, mis hõlmavad ka NADPH-d.
Need signaaliteed on seega seotud laiemas rakulises redoks-süsteemis, kuid see seos on kaudne ega tulene NAC-i ja NAD+ vahelisest otsesest vastasmõjust.
Ei ole tuvastatud ühtegi spetsiaalset kliinilist uuringut inimestel, milles oleks konkreetselt uuritud NAC-d koos NAD+ eelainega. Selle tulemusena põhinevad väited mõlema koostisosa sünergia kohta peamiselt nende eraldiseisvatel rollidel redoksbioloogias, mitte otsestel tõenditel, mis näitaksid, et nende kombinatsioon annab suurema efekti kui iga koostisosa eraldi kasutamisel.
Igal koostisosal on oma tõendusbaas, kusjuures NAC-l on märkimisväärselt pikem ja kindlam kliinilise kasutamise ajalugu kui NAD+ eelainetel. Seda konkreetset kaubanduslikku kombinatsiooni ei ole aga avaldatud kliinilises uuringus sõltumatult hinnatud.
NAD+ ja berberiini: kombinatsioon plaastrites ja toidulisandites
Berberiini on taimset päritolu ühend, mida uuritakse peamiselt selle mõju seisukohast glükoosi ja lipiidide ainevahetusele.
Üks selle peamisi pakutud mehhanisme hõlmab AMPK-i, st AMP-i poolt aktiveeritava valk-kinaasi aktiveerimist, mis on oluline rakuensüüm, mis vastutab energiaoleku tuvastamise eest [3].
AMPK erineb NAD+/sirtuini signaaliteest, kuigi mõlemad süsteemid mõjutavad teineteist mitmes kohas laiemas rakkude energiaainevahetust reguleerivas võrgustikus.
See on bioloogiline põhjendus berberiini ja NAD+-ga seotud ühendite kombineerimiseks, kuid ei tõenda, et selline kombinatsioon tooks kaasa sünergilise kliinilise mõju.
Selline kombinatsioon esineb eriti sageli nahka läbivates toodetes, sealhulgas plaastrites, mida reklaamitakse nimetusega „Berberine x NAD”. Mõned koostised sisaldavad ka lisakoostisosi, nagu näiteks moringa.
Tableti vorm toob kaasa täiendava farmakoloogilise küsimuse, kuna NAD+ ja berberiini molekulaarsed omadused on selgelt erinevad.
NAD+ molekulmass on umbes 663 daltoni ja see on märkimisväärselt laetud. Need omadused takistavad oluliselt passiivset imendumist tervest nahast ning põhjustavad selle, et NAD+ ületab üldise molekulide suurusvahemiku, mida peetakse soodsaks passiivseks nahakaudu imendumiseks.
Berberiini molekul on väiksem ja selle molekulmass on umbes 336–390 daltoni, sõltuvalt soola vormist.
See tähendab, et kahel samas nahale kantavas tootes sisalduval koostisosal võivad olla väga erinevad nahka läbistavad omadused. Nende reklaamimine ühe „kombinatsioonina” ei tõenda, et mõlemad koostisosad imenduvad nahka samas ulatuses.
Ei ole tuvastatud spetsiaalselt inimestel läbi viidud kliinilisi uuringuid, milles oleks konkreetselt uuritud NAD+ või selle eelühendeid koos berberiini kasutamisega nii plaastrite kui ka muude manustamisviiside puhul.
Seega põhinevad väited koostoimel või sünergilisel toimel iga koostisosa eraldi bioloogilisel põhjendusel ja andmetel, mitte aga otsestel andmetel selle kombinatsiooni kohta inimestel.
NAD+ ja nikotinamiid-ribosiid: kas need mõjutavad sama signaaliteed?
Nikotinaamid-ribosiid ehk NR erineb NAC-st ja berberiinist, kuna see ei ole iseseisev ühend, mis mõjutab eraldi bioloogilist rada.
NR on NAD+ eelühend [4].
Organism muundab NR-i ensümaatiliste protsesside kaudu, mis lõppkokkuvõttes aitavad kaasa NAD+ tootmisele. Selle tulemusena on mõistlik vaadelda nn otsese „NAD+” ja NR-i kombinatsiooni pigem kui mõju samale biokeemilisele sihtmärgile erinevatest lähteainetest, mitte aga kahe selgelt eraldiseisva mehhanismi ühendamisena.
See eristus on eriti oluline, kuna toodete märgistamine võib jätta mulje, et NAD+ ja NR on kaks eraldi, üksteist täiendavat toimeainet.
Biokeemilisest seisukohast on mõlemad lähenemisviisid siiski lõppkokkuvõttes suunatud NAD+ varu suurendamisele.
Ei ole dokumenteeritud ühtegi konkreetset ohutusprobleemi, mis tuleneks ainult NAD+ ja NR otsesest ühendamisest. Siiski ei ole leitud spetsiaalseid ohutuse ja tõhususe uuringuid, milles hinnataks mõlemat vormi sisaldavaid kaubanduslikke tooteid.
Seega ei tohiks sellist ühendust automaatselt tõlgendada kui kaht sõltumatut toimimismehhanismi tagavat.
See erineb sellistest kombinatsioonidest nagu NAD+ koos NAC-ga või berberiini, kus need koostisosad osalevad peamiselt eraldi ainevahetusradades, kuigi need võivad omavahel kaudselt seotud olla.
See eristus on oluline ka NAD+-ga seotud erinevaid vorme toetavate tõendite võrdlemisel.
Suukaudse NR kohta on praegu oluliselt rohkem otseseid andmeid inimestel läbi viidud kliinilistest uuringutest kui otsese suukaudse NAD+ kohta. Seega ei tõenda nii NR-i kui ka NAD+ esinemine samas ravimvormis iseenesest täiendavat kliinilist kasu võrreldes sellega, mida võib pakkuda paremini uuritud eelühend.
NAD+ ja omega-3: milline on selle kombinatsiooni eesmärk?
Omega-3-rasvhapetel, eriti EPA-l ja DHA-l, on kindel tõendusbaas, mis on suures osas sõltumatu NAD+-alastest uuringutest.
EPA ehk eikosapentaeenhape ja DHA ehk dokosaheksaeenhape on põhjalikult uuritud seoses südame-veresoonkonna bioloogia ja põletikuliste protsessidega.
Mehhanistlikult mõjutavad EPA ja DHA arahidonhapet hõlmavaid signaalradasid ning ensüüme, nagu COX ja LOX, mis osalevad põletikuga seotud signaalmolekulide tootmises [5].
Need võivad muuta lipiididest pärinevate signaalühendite profiili ning toimida ka spetsialiseerunud pro-resolutsiooniliste vahendajate eelainetena, mis osalevad põletiku leevendamises [5].
Need mehhanismid on suures osas eraldiseisvad NAD+/sirtuini signaaliteedest, mida on käsitletud NAD+-uuringutes.
Seetõttu on omega-3-rasvhapete ja NAD+ eelainete ühendamise põhjendus tavaliselt laiem kui mõnede teiste NAD+ kombinatsioonide puhul kasutatavad mehhanistlikud argumendid.
Kaubanduslikud reklaamtekstid võivad sellist kombinatsiooni esitleda seoses rakkude tervise, ainevahetuse, südame-veresoonkonna tervise või tervisliku vananemisega.
Tegemist on siiski kahe eraldi uuritud toidulisandite kategooria ühendamisega, mitte omega-3-rasvhapete ja NAD+ eelainete vahelise hästi tõestatud biokeemilise sünergiaga.
Ei leitud spetsiaalselt inimestel läbi viidud kliinilisi uuringuid, milles oleks konkreetselt uuritud NAD+ eelainet koos omega-3-rasvhapetega ühe ravimeetodina.
Seega pärinevad tõendid eraldi uuringute andmebaasidest, mis käsitlevad omega-3-rasvhappeid ja NAD+ eelühendeid, mitte uuringutest, mis näitaksid, et nende kombinatsioon annab paremaid tulemusi.
NAD+ varude üldised küsimused
Käesolevas juhendis käsitletud kombinatsioonid erinevad oluliselt oma bioloogilise põhjenduse poolest, ning mõiste „stack” võib neid erinevusi mõnikord hägustada.
Iga komponendi rolli mõistmine aitab eristada ühendusi, mis hõlmavad eraldi radu, kombinatsioonidest, mis mõjutavad suures osas sama sihtpunkti.
NAC ja NAD+ on kaudselt seotud rakkude redoksbioloogia kaudu, samas kui berberiini toime põhineb peamiselt sellistel signaalradadel nagu AMPK. Omega-3-rasvhapped omavad omaette mehhanisme, mis on seotud lipiidide signaalimise ja põletikuga.
NR on teistsugune, kuna see on ise NAD+ eelühend. Seega mõjutab nii NAD+ kui ka NR-i sisaldav preparaat sama põhilist NAD+ süsteemi, mitte ei ühenda kahte selgelt eraldiseisvat bioloogilist rada.
Veel üks oluline eristus on vahe teadaoleva koostoime puudumise ja tõendi vahel, et konkreetne kombinatsioon on osutunud ohutuks.
Inimestel ei ole tuvastatud spetsiaalselt läbiviidud uuringuid, mis käsitleksid NAD+ eelainete kombinatsiooni koos NAC-ga, berberiini või oomega-3-rasvhapetega.
See ei tähenda, et need kombinatsioonid oleksid ohtlikud. See tähendab aga, et ei saa eeldada, et nende ühine ohutus ja tõhusus on otseselt kinnitatud ainult seetõttu, et üksikutel koostisosadel on eraldi uuringute ajalugu.
Iga üksiku koostisosa spetsiifilised ohutusküsimused jäävad oluliseks ka siis, kui ühendid moodustavad osa mitmekomponentsest koostisest.
Berberiini võib mõjutada veresuhkru taset ja potentsiaalselt põhjustada koostoimeid diabeedi ravimitega. NAC-l on teatud kliinilistes olukordades dokumenteeritud ravimikoostoimed. Suured omega-3-rasvhapete annused võivad mõjutada vere hüübimist, mis võib olla oluline, kui neid kasutatakse samaaegselt antikoagulantide või trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimitega.
NAD+ eelühendi lisamine ei kõrvalda ega asenda neid ohutusnõudeid, mis on spetsiifilised iga koostisosa puhul.
Toidulisandite kombinatsiooni üldine ohutusprofiil võib seega sõltuda kogu koostisest, kasutatavatest annustest, kaasuvate haigustest ja samaaegselt võetavatest ravimitest, mitte ainult NAD+-ga seotud koostisosast.
Praeguste tõendite piirangud
- Ei ole tuvastatud spetsiifilisi kliinilisi uuringuid inimestel, milles oleks konkreetselt uuritud NAD+ eelühendeid koos NAC-ga, berberiini või omega-3-rasvhapetega. Nende kombinatsioonide põhjendatus tugineb peamiselt iga koostisosa kohta eraldi kogutud andmetele.
- NAD+ ja NAC eelainete mehhanistlik seos NADPH kaudu ning glutatiooni taastumine on kaudne ning seda ei ole otseselt uuritud kombineeritud sekkumisena [2].
- NAD+ ja berberiini erinev molekulmass ja keemilised omadused viitavad sellele, et mõlemal ühendil võivad olla märkimisväärselt erinevad imendumisprofiilid isegi siis, kui need asuvad samas nahakaudu imenduvas plaastris, mida toodete turunduses ei pruugita alati piisavalt kajastada.
- Ei ole tuvastatud spetsiaalselt läbi viidud uuringuid, mis käsitleksid otseselt NAD+ ja NR-i ühendavate toodete ohutust või tõhusust, kuigi ei ole dokumenteeritud ühtegi konkreetset ohutusprobleemi, mis tuleneks ainult NAD+ otsesest ühendamisest selle eelainega.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on puhtalt hariduslikku laadi ega kujuta endast meditsiinilist nõu ega soovitust ühegi konkreetse toidulisandite kombinatsiooni poolt või vastu.
NAD+, NR, NAC, berberiini ja omega-3-rasvhappeid ei tohiks esitada kui FDA või EMA poolt heaks kiidetud meetodeid haiguste ennetamiseks, ravimiseks või tervendamiseks, välja arvatud juhul, kui on tegemist konkreetse heakskiidetud ravimiga ja näidustusega.
Käsitletud koostisosadel on erinevad tõendusmaterjalid, bioloogilised mehhanismid, võimalikud koostoimed ja ohutusküsimused. Ühe koostisosa kohta esitatud tõendeid ei tohiks tõlgendada kui tõendit selle kohta, et seda koostisosa sisaldav kombinatsioon on samuti kliiniliselt uuritud või näidanud sünergilist toimet. Artiklis nimetatud tootenimed on esitatud üksnes teavitamise eesmärgil ega kujuta endast soovitust ega tõendit selle kohta, et konkreetne kaubanduslik koostis on sõltumatult kliiniliselt valideeritud.
Viited
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R. ja Kartha, R. V. (2023). N-atsetüültsüsteiini farmakoloogia ja rakendused haruldaste haiguste ravis – vana antioksüdandi uue otstarbe leidmine. Antioksüdandid, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C. ja Jones, D. P. (2017). Oksüdatiivne stress. „Annual Review of Biochemistry“, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A. ja Imai, S. (2018). NAD+ vaheühendid: NMN-i ja NR-i bioloogia ja terapeutiline potentsiaal. Raku ainevahetus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nikotinamiid-ribosiid on hiirtel ja inimestel ainulaadselt ja suukaudselt biosaadav. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3 mitmekordselt küllastumata rasvhapped: põletikuvastased ja hüpertriglütserideemia vastased mehhanismid südame-veresoonkonna haiguste puhul. Molekulaar- ja raku biokeemia, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7