NAD+ често се използва като част от комбинации от добавки, а не като самостоятелен компонент. Сред популярните комбинации са NAC, берберин, омега-3 мастни киселини и никотинамид рибозид. Някои продукти, обозначени като „NAD+”, също се основават предимно на никотинамид рибозид като съставка, която се предполага, че повишава нивото на NAD+. Тези комбинации обаче не действат чрез същите биологични пътища, а преките проучвания, отнасящи се конкретно до самите комбинации, са ограничени. В това ръководство разглеждаме всяка от тези популярни комбинации, действието на отделните съставки, причините за комбинирането им с NAD+, както и какво показват и какво не потвърждават настоящите проучвания по отношение на съвместното им приложение.
NAD+ и NAC (N-ацетилцистеин): защо се комбинират?
NAC, или N-ацетилцистеин, е ацетилирана форма на аминокиселината цистеин. Тя се използва преди всичко като прекурсор на глутатион – един от основните вътреклетъчни антиоксиданти в организма – и отдавна има утвърдено клинично приложение като стандартно лечение при предозиране с парацетамол [1].
NAC се различава химически и функционално от NAD+. Той не е съединение на базата на никотинамид и не участва пряко в пътя на биосинтезата на NAD+.
Обосновката за обединяването на двете връзки произтича от косвената връзка в рамките на клетъчната биохимия на редокс.
Глутатионът се среща в редуцирана и окислена форма. Регенерацията на окисления глутатион до неговата активна, редуцирана форма зависи от NADPH – фосфорилирано съединение, родствено с NAD+, което участва в клетъчните антиоксидантни и биосинтетични реакции [2].
Това създава механистична обосновка, според която NAC подпомага наличността на глутатион, докато метаболизмът, свързан с NAD+, е обвързан с по-широк набор от пиридинови нуклеотиди, включващ също и NADPH.
Следователно тези пътища са свързани в рамките на по-широката клетъчна редокс система, но връзката е косвена, а не произтича от пряко взаимодействие между NAC и NAD+.
Не е идентифицирано специфично клинично проучване при хора, в което конкретно да се тества NAC заедно с прекурсора NAD+. В резултат на това твърденията за синергията между двата компонента се основават главно на техните отделни роли в редокс биологията, а не на преки доказателства, показващи, че комбинацията осигурява по-голям ефект, отколкото всеки компонент, прилаган поотделно.
Всяка от съставките разполага със собствена доказателствена база, като NAC има значително по-дълга и по-утвърдена история на клинично приложение в сравнение с прекурсорите на NAD+. Конкретната търговска комбинация обаче не е била независимо оценена в публикувано клинично проучване.
NAD+ и берберин: комбинация в лепенки и хранителни добавки
Берберинът е съединение от растителен произход, което се изследва предимно по отношение на въздействието му върху метаболизма на глюкозата и липидите.
Един от основните предложени механизми включва активирането на AMPK, т.е. протеиновата киназа, активирана от AMP – важен клетъчен ензим, отговорен за откриването на енергийното състояние [3].
AMPK се различава от NAD+/сиртуиновия път, въпреки че двете системи взаимодействат помежду си на няколко места в по-широката мрежа, регулираща енергийния метаболизъм на клетките.
Това представлява биологично обоснование за комбинирането на берберина със съединения, свързани с NAD+, но не доказва, че тази комбинация води до синергичен клиничен ефект.
Такава комбинация се среща особено често в продуктите за трансдермално приложение, включително в лепенките, рекламирани като „Берберин x NAD”. Някои формулировки съдържат и допълнителни съставки, като например моринга.
Формата на пластира въвежда допълнителен фармакологичен аспект, тъй като NAD+ и берберинът имат ясно различаващи се молекулни свойства.
NAD+ има молекулно тегло от около 663 далтона и е силно зареден. Тези свойства представляват значителна пречка за пасивното проникване през неповредена кожа и водят до това, че NAD+ надхвърля общия диапазон на размерите на молекулите, считан за благоприятен за пасивното трансдермално усвояване.
Берберинът е по-малък и има молекулно тегло от около 336–390 далтона, в зависимост от формата на солта.
Това означава, че две съставки, съдържащи се в един и същ продукт за външно приложение, могат да имат много различни свойства по отношение на проникването през кожата. Рекламирането им като един „комплекс” не доказва, че и двете съставки се абсорбират от кожата в еднаква степен.
Не са идентифицирани специфични клинични проучвания върху хора, в които конкретно да се тестват NAD+ или неговите прекурсори в комбинация с берберин, както под формата на лепенки, така и при други начини на приложение.
Следователно твърденията за комбинираното или синергичното действие се основават на отделни биологични обосновки и данни за всяка съставка, а не на преки данни за тази комбинация при хора.
NAD+ и никотинамид рибозид: действат ли върху един и същ метаболитен път?
Никотинамид рибозид, или NR, се различава от NAC и берберина, тъй като не е самостоятелно съединение, което въздейства върху отделен биологичен път.
NR е прекурсор на NAD+ [4].
Организмът преобразува NR чрез ензимни пътища, които в крайна сметка допринасят за производството на NAD+. В резултат на това съчетанието на продукта, обозначен като „NAD+”, с NR е по-добре да се разглежда като въздействие върху един и същ биохимичен краен резултат от различни изходни форми, а не като съчетание на два ясно независими механизма.
Това разграничение е особено важно, тъй като начинът на етикетиране на продуктите може да създаде впечатлението, че NAD+ и NR са две отделни, взаимно допълващи се активни съставки.
От биохимична гледна точка обаче и двата подхода в крайна сметка са насочени към увеличаване на запаса от NAD+.
Не е документиран конкретен проблем, свързан с безопасността, произтичащ изключително от директното свързване на NAD+ с NR. Не са идентифицирани обаче специфични проучвания за безопасност и ефикасност, оценяващи търговски продукти, съдържащи и двете форми.
Поради това такова съчетание не трябва автоматично да се тълкува като осигуряващо два независими механизма на действие.
Това се различава от комбинации като NAD+ с NAC или берберин, при които съставките участват предимно в отделни биологични пътища, въпреки че могат да взаимодействат косвено помежду си.
Това разграничение има значение и при сравняването на доказателствата в подкрепа на различните форми, свързани с NAD+.
В момента за пероралния NR има значително повече преки данни от клинични проучвания върху хора, отколкото за пероралния NAD+. Наличието както на NR, така и на NAD+ в една и съща формула само по себе си не доказва допълнителна клинична полза в сравнение с тази, която може да осигури по-добре проученият прекурсор.
NAD+ и омега-3: каква е целта на тази комбинация?
Омега-3 мастните киселини, и по-специално EPA и DHA, разполагат с утвърдена доказателствена база, която до голяма степен е независима от изследванията върху NAD+.
EPA, или ейкозапентаеновата киселина, и DHA, или докозахексаеновата киселина, са били широко изследвани в контекста на биологията на сърдечно-съдовата система и възпалителните процеси.
От механична гледна точка ЕПА и ДХА взаимодействат с пътищата, включващи арахидоновата киселина и ензими като COX и LOX, които участват в производството на сигнални молекули, свързани с възпалението [5].
Те могат да променят профила на сигналните съединения, произхождащи от липидите, както и да служат като прекурсори на специализирани прорезолютивни медиатори, участващи в потушаването на възпалението [5].
Тези механизми до голяма степен са независими от NAD+/сиртуиновите пътища, разгледани в изследванията върху NAD+.
Поради тази причина обосновката за комбинирането на омега-3 мастни киселини с прекурсори на NAD+ обикновено е по-широка от механистичните аргументи, използвани при някои други комбинации с NAD+.
В рекламните текстове тази комбинация може да се позиционира в контекста на клетъчното здраве, метаболизма, сърдечно-съдовата система или здравословното остаряване.
Това обаче е комбинация от две категории добавки, изследвани поотделно, а не добре установена биохимична синергия между омега-3 мастните киселини и прекурсорите на NAD+.
Не са идентифицирани специфични клинични проучвания при хора, в които конкретно да се тества прекурсорът на NAD+ заедно с омега-3 мастните киселини като една интервенция.
Следователно доказателствата произтичат от отделни бази данни от проучвания, свързани с омега-3 мастните киселини и прекурсорите на NAD+, а не от проучвания, които показват, че комбинацията им осигурява по-големи ефекти.
Общи въпроси относно NAD+ стековете
Комбинациите, разгледани в това ръководство, се различават значително по отношение на биологичната си обосновка, а терминът „stack” понякога може да замъгли тези разлики.
Разбирането на ролята на всеки компонент помага да се разграничат връзките, обхващащи отделни пътеки, от комбинациите, които до голяма степен въздействат върху една и съща крайна точка.
NAC и NAD+ са косвено свързани чрез клетъчната редокс-биология, докато берберинът действа главно чрез пътища като AMPK. Омега-3 мастните киселини имат свои собствени механизми, свързани с липидната сигнализация и възпалението.
NR се различава, тъй като самият той е прекурсор на NAD+. Следователно формулата, съдържаща едновременно NAD+ и NR, въздейства върху една и съща основна система на NAD+, а не свързва два ясно разграничени биологични пътя.
Друго важно разграничение е разликата между липсата на известна взаимодействие и доказателството, че конкретната комбинация е била доказана като безопасна.
Не са идентифицирани специфични проучвания при хора, отнасящи се до комбинации от прекурсори на NAD+ заедно с NAC, берберин или омега-3 мастни киселини.
Това не означава, че тези комбинации са опасни. Означава обаче, че не може да се приема, че тяхната съвместна безопасност и ефективност са пряко потвърдени само защото отделните съставки имат самостоятелна история на изследвания.
Специфичните за отделните съставки въпроси, свързани с безопасността, остават важни и когато съединенията са част от многокомпонентна формула.
Берберинът може да повлияе на нивото на глюкозата в кръвта и потенциално да взаимодейства с лекарства, използвани при диабет. NAC има документирани лекарствени взаимодействия в определени клинични ситуации. Високите дози омега-3 мастни киселини могат да повлияят на съсирването на кръвта, което може да има значение при едновременна употреба на антикоагуланти или антитромбоцитни лекарства.
Добавянето на прекурсора NAD+ не премахва, нито замества тези въпроси, свързани с безопасността, които са специфични за всяка съставка.
Следователно общият профил на безопасност на комбинацията от добавки може да зависи от цялостната формула, прилаганите дози, съпътстващите заболявания и едновременно приеманите лекарства, а не само от съставката, свързана с NAD+.
Ограничения на наличните доказателства
- Не са идентифицирани специфични клинични проучвания върху хора, които конкретно да тестват прекурсорите на NAD+ в комбинация с NAC, берберин или омега-3 мастни киселини. Обосновката за тези комбинации се основава главно на отделни данни за всеки съставен елемент.
- Механистичната връзка между прекурсорите на NAD+ и NAC чрез NADPH и регенерацията на глутатион е косвена и не е била директно изследвана като комбинирана интервенция [2].
- Различното молекулно тегло и химичните свойства на NAD+ и берберина сочат, че двете съединения могат да имат значително различни профили на усвояване, дори когато се намират в един и същ трансдермален пластир, което не винаги се отразява адекватно в маркетинга на продуктите.
- Не са идентифицирани специфични проучвания за безопасността или ефикасността на продукти, съчетаващи директно NAD+ с NR, въпреки че не е документиран конкретен проблем, свързан с безопасността, произтичащ изключително от комбинацията на директно NAD+ с неговия прекурсор.
Забележка
Статията има изцяло образователен характер и не представлява медицински съвет, нито препоръка „за“ или „против“ която и да е конкретна комбинация от хранителни добавки.
NAD+, NR, NAC, берберинът и омега-3 мастните киселини не трябва да се представят като одобрени от FDA или EMA методи за профилактика, лечение или излекуване на заболявания, освен ако не става дума за конкретен одобрен лекарствен продукт и показание.
Обсъдените съставки имат различни доказателствени основи, биологични механизми, потенциални взаимодействия и въпроси, свързани с безопасността. Доказателствата относно дадена съставка не трябва да се тълкуват като доказателство, че комбинацията, съдържаща тази съставка, също е била клинично изследвана или е проявила синергично действие. Наименованията на продуктите, споменати в статията, са само с информационен характер и не представляват препоръка, нито доказателство, че конкретна търговска формула е била независимо клинично валидирана.
Препратки
[1] Сахасрабудхе, С. А., Терлук, М. Р. и Карта, Р. В. (2023). Фармакология на N-ацетилцистеина и приложението му при редки заболявания — ново приложение на стар антиоксидант. Антиоксиданти, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C. и Jones, D. P. (2017). Оксидативен стрес. Годишен обзор по биохимия, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A. и Imai, S. (2018). Междинни съединения на NAD+: Биологията и терапевтичният потенциал на NMN и NR. Клетъчен метаболизъм, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Делинджър, Р. У., Ли, З., Абел, Е. Д., Миго, М. Е., & Бренър, К. (2016). Никотинамид рибозидът е уникално биодостъпен при перорален прием при мишки и хора. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Омега-3 полиненаситени мастни киселини: противовъзпалителни и антихипертриглицеридемични механизми при сърдечно-съдови заболявания. Молекулярна и клетъчна биохимия, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7