El NAD+ se utiliza a menudo como parte de una combinación de suplementos, y no como un ingrediente único. Entre las combinaciones populares se encuentran la NAC, la berberina, los ácidos grasos omega-3 y el ribósido de nicotinamida. Algunos productos etiquetados como „NAD+” también se basan principalmente en el ribósido de nicotinamida como ingrediente destinado a aumentar los niveles de NAD+. Sin embargo, estas combinaciones no actúan a través de las mismas vías biológicas, y los estudios directos sobre las combinaciones en sí son limitados. En esta guía analizamos cada una de estas combinaciones populares, la acción de los ingredientes individuales, las razones para combinarlos con NAD+, y lo que las investigaciones actuales muestran y no confirman con respecto a su uso conjunto.
NAD+ y NAC (N-acetilcisteína): ¿por qué se combinan?
NAC, o N-acetilcisteína, es una forma acetilada del aminoácido cisteína. Se utiliza principalmente como precursor del glutatión, uno de los principales antioxidantes intracelulares del organismo, y desde hace tiempo tiene un uso clínico consolidado como tratamiento estándar para la sobredosis de paracetamol [1].
NAC difiere química y funcionalmente de NAD+. No es un compuesto basado en nicotinamida y no entra directamente en la vía de biosíntesis de NAD+.
La justificación para combinar ambos compuestos se debe a una relación indirecta dentro de la biología redox celular.
El glutatión se encuentra en forma reducida y oxidada. La regeneración del glutatión oxidado a su forma activa y reducida depende del NADPH, un compuesto fosforilado emparentado con el NAD+ que participa en las reacciones antioxidantes y biosintéticas celulares [2].
Esto proporciona una justificación mecanicista según la cual la NAC favorece la disponibilidad de glutatión, mientras que el metabolismo relacionado con el NAD+ está vinculado a un grupo más amplio de nucleótidos piridínicos, que también incluye el NADPH.
Estos caminos están por lo tanto relacionados dentro de un sistema celular redox más amplio, pero la dependencia es indirecta y no resulta de una interacción directa entre NAC y NAD+.
No se ha identificado ningún ensayo clínico dedicado en humanos que pruebe específicamente la NAC junto con un precursor de NAD+. Como resultado, las afirmaciones sobre la sinergia de ambos componentes se basan principalmente en sus funciones separadas en la biología redox, en lugar de en evidencia directa que muestre que la combinación proporciona un mayor efecto que cada componente utilizado por separado.
Cada uno de los ingredientes tiene su propia base de evidencia, y la NAC tiene una historia de uso clínico mucho más larga y mejor establecida que los precursores de NAD+. Sin embargo, la combinación comercial específica no ha sido evaluada de forma independiente en un estudio clínico publicado.
NAD+ y berberina: combinación en parches y suplementos
La berberina es un compuesto de origen vegetal estudiado principalmente por sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
Uno de sus principales mecanismos propuestos incluye la activación de la AMPK, es decir, la proteína cinasa activada por AMP, una importante enzima celular responsable de detectar el estado energético [3].
AMPK difiere de la vía de NAD+/sirtuinas, aunque ambos sistemas interactúan en varios puntos dentro de la red más amplia que regula el metabolismo energético celular.
Esto proporciona una justificación biológica para combinar la berberina con compuestos relacionados con el NAD+, pero no demuestra que la combinación conduzca a un efecto clínico sinérgico.
Esta combinación aparece especialmente a menudo en productos transdérmicos, incluidos los parches comercializados como „Berberine x NAD”. Algunas formulaciones también contienen ingredientes adicionales, como la moringa.
La forma del parche introduce una cuestión farmacológica adicional, ya que el NAD+ y la berberina tienen propiedades moleculares claramente diferentes.
El NAD+ tiene un peso molecular de aproximadamente 663 daltons y está altamente cargado. Estas propiedades representan una barrera importante para la penetración pasiva a través de la piel intacta y hacen que el NAD+ supere el rango general de tamaño molecular considerado favorable para la absorción percutánea pasiva.
La berberina es más pequeña y tiene una masa molecular de aproximadamente 336 a 390 daltons, según la forma de sal.
Esto significa que dos ingredientes que se encuentran en el mismo producto transdérmico pueden tener propiedades de penetración cutánea muy diferentes. Promocionarlos como un único „stack” no demuestra que ambos ingredientes se absorban a través de la piel en el mismo grado.
No se han identificado estudios clínicos en humanos específicos que hayan evaluado el NAD+ o sus precursores junto con la berberina, ni en parches ni mediante otras vías de administración.
Por lo tanto, las afirmaciones sobre la acción conjunta o sinérgica se basan en una justificación biológica y en datos separados para cada ingrediente, y no en datos directos sobre dicha combinación en humanos.
NAD+ y ribósido de nicotinamida: ¿actúan en la misma vía?
El ribósido de nicotinamida, o NR, se diferencia de la NAC y la berberina en que no es un compuesto independiente que actúe sobre una vía biológica separada.
NR es un precursor del NAD+ [4].
El organismo convierte el NR a través de vías enzimáticas que en última instancia contribuyen a la producción de NAD+. Como resultado, la combinación del producto denominado directamente „NAD+” con el NR se entiende mejor como una interacción sobre el mismo punto final bioquímico desde diferentes formas de partida, en lugar de como la combinación de dos mecanismos claramente independientes.
Esta distinción es especialmente importante, ya que la forma en que se etiquetan los productos puede dar la impresión de que el NAD+ y el NR son dos ingredientes activos separados y complementarios.
Desde el punto de vista bioquímico, ambos enfoques están, en última instancia, dirigidos a aumentar la reserva de NAD+.
No se ha documentado ningún problema de seguridad específico derivado únicamente de la combinación directa de NAD+ con NR. Sin embargo, no se han identificado estudios específicos de seguridad y eficacia que evalúen productos comerciales que contengan ambas formas.
Por lo tanto, dicha combinación no debe interpretarse automáticamente como si proporcionara dos mecanismos de acción independientes.
Esto difiere de combinaciones como NAD+ con NAC o berberina, en las que los componentes participan principalmente en vías biológicas separadas, a pesar de que puedan conectarse indirectamente entre sí.
Esta distinción también es importante al comparar la evidencia que respalda las diferentes formas relacionadas con el NAD+.
El NR oral cuenta actualmente con muchos más datos directos de ensayos clínicos en humanos que el NAD+ oral directo. Por lo tanto, la presencia tanto de NR como de NAD+ en la misma formulación no demuestra por sí sola un beneficio clínico adicional más allá de lo que puede proporcionar el precursor mejor estudiado.
NAD+ y omega-3: ¿cuál es el propósito de esta combinación?
Los ácidos grasos omega-3, especialmente el EPA y el DHA, tienen una sólida base de pruebas que es en gran medida independiente de la investigación sobre el NAD+.
El EPA, es decir, el ácido eicosapentaenoico, y el DHA, es decir, el ácido docosahexaenoico, han sido ampliamente estudiados en el contexto de la biología cardiovascular y los procesos inflamatorios.
Mecanísticamente, el EPA y el DHA interactúan con vías que involucran al ácido araquidónico y a enzimas como la COX y la LOX, las cuales participan en la producción de moléculas de señalización relacionadas con la inflamación [5].
Pueden alterar el perfil de las vías de señalización derivadas de lípidos, así como servir como precursores de mediadores proresolutorios especializados que participan en la resolución de la inflamación [5].
Estos mecanismos son en gran medida independientes de las vías de NAD+/sirtuinas analizadas en la investigación sobre el NAD+.
Por esta razón, la justificación para combinar ácidos grasos omega-3 con precursores de NAD+ es generalmente más amplia que los argumentos mecanísticos utilizados para algunas otras combinaciones de NAD+.
Las formulaciones comerciales pueden posicionar dicha combinación en el contexto de la salud celular, metabólica, cardiovascular o del envejecimiento saludable.
Sin embargo, se trata de una combinación de dos categorías de suplementos investigadas por separado, y no de una sinergia bioquímica bien establecida entre los ácidos grasos omega-3 y los precursores de NAD+.
No se han identificado ensayos clínicos específicos en humanos que evalúen un precursor de NAD+ junto con ácidos grasos omega-3 como una intervención única.
Por lo tanto, la evidencia proviene de bases de datos de investigación separadas sobre los ácidos omega-3 y los precursores de NAD+, y no de estudios que demuestren que su combinación proporciona mayores efectos.
Cuestiones generales sobre los suplementos de NAD+
Las combinaciones analizadas en esta guía varían significativamente en cuanto a su justificación biológica, y el término „stack” a veces puede desdibujar esas diferencias.
Comprender el papel de cada componente ayuda a distinguir las combinaciones que implican vías distintas de aquellas que actúan en gran medida sobre el mismo punto final.
El NAC y el NAD+ están indirectamente relacionados a través de la biología celular redox, mientras que la berberina actúa principalmente a través de vías como la AMPK. Los ácidos grasos omega-3 tienen sus propios mecanismos relacionados con la señalización lipídica y la inflamación.
NR es diferente porque él mismo es un precursor de NAD+. Por lo tanto, una formulación que contenga tanto NAD+ como NR actúa sobre el mismo sistema fundamental de NAD+, en lugar de combinar dos vías biológicas claramente independientes.
Otra distinción importante es la diferencia entre la ausencia de una interacción conocida y la prueba de que se ha demostrado que una combinación específica es segura.
No se han identificado estudios clínicos específicos en humanos sobre la combinación de precursores de NAD+ junto con NAC, berberina u omega-3.
Esto no significa que estas combinaciones sean peligrosas. Más bien significa que no se puede dar por sentado que su seguridad y eficacia conjuntas hayan sido confirmadas directamente solo porque los ingredientes individuales tienen historiales de investigación independientes.
Los aspectos de seguridad específicos de cada ingrediente siguen siendo relevantes incluso cuando los compuestos forman parte de una formulación multicomponente.
La berberina puede influir en los niveles de glucosa en sangre y potencialmente interactuar con los medicamentos utilizados para la diabetes. La NAC tiene interacciones medicamentosas documentadas en situaciones clínicas específicas. Las dosis altas de ácidos grasos omega-3 pueden influir en la coagulación sanguínea, lo cual puede ser relevante al usar simultáneamente medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios.
La adición de un precursor de NAD+ no elimina ni reemplaza estas cuestiones de seguridad específicas de cada ingrediente.
Por lo tanto, el perfil general de seguridad de la combinación de suplementos puede depender de toda la formulación, las dosis utilizadas, las enfermedades concomitantes y los medicamentos tomados simultáneamente, y no exclusivamente del ingrediente relacionado con el NAD+.
Limitaciones de la evidencia actual
- No se han identificado ensayos clínicos dedicados en humanos que evalúen específicamente los precursores de NAD+ en combinación con NAC, berberina o ácidos grasos omega-3. La justificación de estas combinaciones se basa principalmente en datos independientes para cada componente.
- El vínculo mecanístico entre los precursores de NAD+ y la NAC a través del NADPH y la regeneración del glutatión es indirecto y no se ha estudiado directamente como una intervención combinada [2].
- El diferente peso molecular y las propiedades químicas del NAD+ y la berberina sugieren que ambos compuestos pueden tener perfiles de absorción significativamente diferentes, incluso cuando se encuentran en el mismo parche transdérmico, lo cual no siempre se refleja adecuadamente en la comercialización de los productos.
- No se han identificado estudios de seguridad o eficacia específicos para productos que combinen NAD+ directo con NR, aunque no se ha documentado ningún problema de seguridad específico derivado únicamente de la combinación de NAD+ directo con su precursor.
Descargo de responsabilidad
El artículo tiene un carácter exclusivamente educativo y no constituye asesoramiento médico ni una recomendación a favor o en contra de ninguna combinación específica de suplementos.
NAD+, NR, NAC, berberina y los ácidos grasos omega-3 no deben presentarse como métodos aprobados por la FDA o la EMA para prevenir, tratar o curar enfermedades, a menos que se trate de un producto medicinal y una indicación específicos aprobados.
Los ingredientes analizados tienen diferentes bases de evidencia, mecanismos biológicos, interacciones potenciales y cuestiones de seguridad. Las pruebas relativas a un solo ingrediente no deben interpretarse como prueba de que la combinación que contiene dicho ingrediente también haya sido clínicamente probada o haya demostrado un efecto sinérgico. Los nombres de los productos mencionados en el artículo son únicamente de carácter informativo y no constituyen una recomendación ni una prueba de que una formulación comercial concreta haya sido validada clínicamente de forma independiente.
Referencias
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). Farmacología de la N-acetilcisteína y sus aplicaciones en enfermedades raras: reorientación de un viejo antioxidante. Antioxidantes, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidative stress. Anual Review of Biochemistry, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Intermedios de NAD+: La biología y el potencial terapéutico de NMN y NR. Metabolismo celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E. y Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Ácidos grasos poliinsaturados omega-3: mecanismos antiinflamatorios y antihipertrigliceridémicos en la enfermedad cardiovascular. Bioquímica Molecular y Celular, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7