Stacki NAD+: combineren met NAC, berberine, omega-3 en nicotinamideriboside

NAD+ wordt vaak gebruikt als onderdeel van een supplementencombinatie in plaats de enkelvoudige stof. Populaire combinaties zijn onder andere NAC, berberine, omega-3-vetzuren en nicotinamideryboside. Sommige producten die als „NAD+” worden gelabeld, vertrouwen ook voornamelijk op nicotinamideryboside als ingrediënt om het NAD+-niveau te verhogen. Deze combinaties werken echter niet via dezelfde biologische routes en direct onderzoek naar de combinaties zelf is beperkt. In deze gids bespreken we elk van deze populaire combinaties, de werking van de afzonderlijke ingrediënten, de redenen om ze te combineren met NAD+, en wat het huidige onderzoek wel en niet aantoont met betrekking tot hun gezamenlijk gebruik.

NAD+ en NAC (N-acetylcysteïne): waarom worden ze gecombineerd?

NAC, of N-acetylcysteïne, is een geacetyleerde vorm van het aminozuur cysteïne. Het wordt voornamelijk gebruikt als precursor van glutathion, een van de belangrijkste intracellulaire antioxidanten van het lichaam, en heeft al lang een gevestigde klinische toepassing als standaardbehandeling voor een paracetamoloverdosering [1].

NAC verschilt chemisch en functioneel van NAD+. Het is geen verbinding op basis van nicotinamide en treedt niet direct binnen in de NAD+-biosyntheseroute.

De motivering voor het combineren van beide verbindingen vloeit voort uit een indirect verband binnen de cellulaire redoxbiologie.

Glutathion komt voor in een gereduceerde en een geoxideerde vorm. De regeneratie van geoxideerd glutathion naar zijn actieve, gereduceerde vorm is afhankelijk van NADPH, een gefosforyleerde verbinding verwant aan NAD+, die deelneemt aan cellulaire antioxiderende en biosynthetische reacties [2].

Dit vormt een mechanistische onderbouwing doordat NAC de beschikbaarheid van glutathion ondersteunt, terwijl het NAD+-geassocieerde metabolisme gekoppeld is aan een brede pool van pyridine-nucleotiden, waaronder ook NADPH.

Deze routes zijn daarom met elkaar verbonden binnen een breder cellulair redoxsysteem, maar het verband is indirect en vloeit niet voort uit een directe interactie tussen NAC en NAD+.

Er is geen specifieke klinische studie bij mensen geïdentificeerd waarin NAC samen met een NAD+-voorloper is getest. Als gevolg hiervan zijn beweringen over de synergie van beide ingrediënten voornamelijk gebaseerd op hun afzonderlijke rollen in de redoxbiologie, en niet op direct bewijs dat aantoont dat de combinatie een groter effect heeft dan elk ingrediënt apart.

Elk van de ingrediënten heeft zijn eigen bewijsbasis, waarbij NAC een aanzienlijk langere en beter onderbouwde geschiedenis van klinisch gebruik heeft dan NAD+-precursors. De specifieke commerciële combinatie is echter niet onafhankelijk geëvalueerd in een gepubliceerd klinisch onderzoek.

NAD+ en berberine: combinatie in pleisters en supplementen

Berberine is een plantaardige verbinding die voornamelijk wordt onderzocht op haar effecten op het glucose- en lipidemetabolisme.

Een van de belangrijkste voorgestelde mechanismen omvat de activatie van AMPK, of AMP-geactiveerde proteinekinase, een belangrijk celenzym dat verantwoordelijk is voor het detecteren van de energiestatus [3].

AMPK verschilt van de NAD+/sirtuïneroute, hoewel beide systemen op verschillende punten op elkaar inwerken binnen het bredere netwerk dat het cellulaire energiemetabolisme reguleert.

Dit vormt een biologische onderbouwing voor het combineren van berberine met NAD+-gerelateerde verbindingen, maar het bewijst niet dat de combinatie leidt tot een synergistisch klinisch effect.

Een dergelijke combinatie komt met name vaak voor in transdermale producten, waaronder pleisters die worden aangeprezen als „Berberine x NAD”. Sommige formuleringen bevatten ook extra ingrediënten, zoals moringa.

De pleistervorm introduceert een extra farmacologische kwestie, aangezien NAD+ en berberine duidelijk verschillende moleculaire eigenschappen hebben.

NAD+ heeft een molecuulgewicht van ongeveer 663 dalton en is sterk geladen. Deze eigenschappen vormen een aanzienlijke barrière voor passieve penetratie door de intacte huid en zorgen ervoor dat NAD+ buiten het algemene bereik van molecuulgroottes valt dat gunstig wordt geacht voor passieve transdermale absorptie.

Berberine is kleiner en heeft een molecuulgewicht van ongeveer 336–390 dalton, afhankelijk van de zoutvorm.

Dit betekent dat twee ingrediënten in hetzelfde transdermale product zeer verschillende huiddoordringende eigenschappen kunnen hebben. Ze adverteren als één „stack” bewijst niet dat beide ingrediënten in dezelfde mate door de huid worden opgenomen.

Er zijn geen gerichte klinische studies bij mensen geïdentificeerd die specifiek NAD+ of de precursoren daarvan samen met berberine hebben getest, noch via pleisters, noch via andere toedieningswegen.

Claims regarding combined or synergistic effects are therefore based on separate biological justification and data for each component, rather than direct data on this combination in humans.

NAD+ en nicotinezuurriboside: werken ze op dezelfde route?

Nicotinamide riboside, oftewel NR, verschilt van NAC en berberine doordat het geen onafhankelijke verbinding is die in Duitsland op een afzonderlijke biologische route inwerkt.

NR is een voorloper van NAD+ [4].

Het organisme zet NR om via enzymatische routes die uiteindelijk bijdragen aan de productie van NAD+. Als gevolg hiervan kan de combinatie van het product dat wordt aangeduid als direct „NAD+” met NR beter worden opgevat als een inwerking op hetzelfde biochemische eindpunt vanuit verschillende beginvormen, in plaats van als een combinatie van twee duidelijk onafhankelijke mechanismen.

Dit onderscheiding is met name van belang omdat de manier waarop producten worden geëtiketteerd de indruk kan wekken dat NAD+ en NR twee afzonderlijke, elkaar aanvullende actieve ingrediënten zijn.

Vanuit een biochemisch oogpunt zijn beide benaderingen echter uiteindelijk gericht op het vergroten van de NAD+-pool.

Er is geen specifiek veiligheidsprobleem gedocumenteerd dat uitsluitend voortkomt uit het direct combineren van NAD+ met NR. Er zijn echter geen gerichte veiligheids- en werkzaamheidsstudies geïdentificeerd waarin commerciële producten die beide vormen bevatten, worden beoordeeld.

Een dergelijke combinatie mag dus niet automatisch worden geïnterpreteerd als het bieden van twee onafhankelijke werkingsmechanismen.

Dit verschilt van combinaties zoals NAD+ met NAC of berberine, waarbij de ingrediënten voornamelijk deelnemen aan afzonderlijke biologische routes, hoewel ze indirect met elkaar verbonden kunnen zijn.

Dit onderscheid is ook van belang bij het vergelijken van het bewijsmateriaal ter ondersteuning van verschillende vormen van NAD+.

Oraal NR heeft momenteel aanzienlijk meer directe klinische menselijke onderzoeksdata dan direct oraal NAD+. De aanwezigheid van zowel NR als NAD+ in dezelfde formulering bewijst op zich dus geen extra klinisch voordeel bovenop wat de grondiger bestudeerde precursor kan bieden.

NAD+ en omega-3: wat is het doel van deze combinatie?

Omega-3-vetzuren, in het bijzonder EPA en DHA, hebben een solide bewijsbasis die grotendeels onafhankelijk is van NAD+-onderzoek.

EPA, oftewel eicosapentaeenzuur, en DHA, oftewel docosahexaeenzuur, zijn uitgebreid bestudeerd in de context van de cardiovasculaire biologie en ontstekingsprocessen.

Mechanistisch gezien wisselwerking EPA en DHA wisselwerking met routes die arachidonzuur omvatten, evenals enzymen zoals COX en LOX, die betrokken zijn bij de productie van signaalmoleculen die verband houden met ontstekingen [5].

Ze kunnen het profiel van lipiden-afgeleide signaalroutes veranderen, en ook dienen als precursors van gespecialiseerde pro-resolving mediatoren die deelnemen aan het beëindigen van de ontsteking [5].

Deze mechanismen staan grotendeels los van de NAD+/sirtuïneroutes die in NAD+-onderzoek worden besproken.

Om deze reden is de onderbouwing voor het combineren van omega-3-vetzuren met NAD+-voorlopers doorgaans breder dan de mechanistische argumenten die worden gebruikt voor sommige andere NAD+-combinaties.

Commerciële formuleringen kunnen een dergelijke combinatie positioneren in de context van cellulaire, metabole, cardiovasculaire gezondheid of gezond ouder worden.

Dit is echter een combinatie van twee afzonderlijk onderzochte supplementencategorieën, en geen goed onderbouwde biochemische synergie tussen omega-3-vetzuren en NAD+-precursors.

Er zijn geen gerichte klinische onderzoeken bij mensen geïdentificeerd waarin specifiek een NAD+-precursor samen met omega-3-vetzuren als één enkele interventie werd getest.

Het bewijs is dus afkomstig van afzonderlijke onderzoeksdatabases over omega-3-vetzuren en NAD+-precursors, en niet van onderzoeken die aantonen dat de combinatie ervan grotere effecten oplevert.

Algemene kwesties over NAD+-stacks

De in deze gids besproken combinaties verschillen sterk qua biologische onderbouwing, en de term „stack” kan deze verschillen soms vervagen.

Het begrijpen van de rol van elk ingrediënt helpt om verbindingen met afzonderlijke routes te onderscheiden van combinaties die grotendeels op hetzelfde eindpunt inwerken.

NAC en NAD+ zijn indirect met elkaar verbonden via de cellulaire redoxbiologie, terwijl berberine voornamelijk werkt via routes zoals AMPK. Omega-3-vetzuren hebben hun eigen mechanismen die te maken hebben met lipidesignalering en ontsteking.

NR is anders omdat het zelf een voorloper is van NAD+. Een formulering die zowel NAD+ als NR bevat, werkt dus in op hetzelfde onderliggende NAD+-systeem en combineert niet twee duidelijk onafhankelijke biologische routes.

Een ander belangrijk onderscheid is het verschil tussen het ontbreken van een bekende interactie en het bewijs dat een specifieke combinatie als veilig is aangetoond.

Er zijn geen gerichte onderzoeken bij mensen geïdentificeerd naar de combinatie van NAD+-precursoren samen met NAC, berberine of omega-3-vetzuren.

Dit betekent niet dat deze combinaties gevaarlijk zijn. Het betekent echter wel dat niet kan worden aangenomen dat hun gezamenlijke veiligheid en werkzaamheid direct zijn bevestigd, alleen omdat de afzonderlijke ingrediënten een afzonderlijke onderzoeksgeschiedenis hebben.

Specifieke veiligheidskwesties per ingrediënt blijven relevant, zelfs wanneer de verbindingen deel uitmaken van een formulering met meerdere ingrediënten.

Berberine kan de bloedglucosespiegel beïnvloeden en mogelijk een wisselwerking hebben met geneesmiddelen die worden gebruikt bij diabetes. NAC heeft gedocumenteerde geneesmiddelinteracties in bepaalde klinische situaties. Hoge doseringen omega-3-vetzuren kunnen de bloedstolling beïnvloeden, wat van belang kan zijn bij gelijktijdig gebruik van anticoagulantia of plaatjesremmers.

Het toevoegen van een NAD+-precursor heft deze ingrediëntspecifieke veiligheidskwesties niet op en vervangt ze ook niet.

Het algemene veiligheidsprofiel van het supplementenstack kan dus afhangen van de hele formulering, de gebruikte doseringen, comorbide aandoeningen en gelijktijdig gebruikte medicijnen, en niet uitsluitend van het aan NAD+ gerelateerde ingrediënt.

Beperkingen van het huidige bewijs

• Er zijn geen specifieke klinische studies bij mensen geïdentificeerd die specifiek NAD+-precursors testen in combinatie met NAC, berberine of omega-3-vetzuren. De onderbouwing voor deze combinaties is voornamelijk gebaseerd op afzonderlijke gegevens voor elk bestanddeel.
• Het mechanistische verband tussen NAD+-precursors en NAC via NADPH en glutathionregeneratie is indirect en is niet direct onderzocht als een gecombineerde interventie [2].
• Het verschillende molecuulgewicht en de chemische eigenschappen van NAD+ en berberine suggereren dat beide verbindingen aanzienlijk verschillende absorptieprofielen kunnen hebben, zelfs wanneer ze zich in dezelfde transdermale pleister bevinden, wat niet altijd adequaat wordt weerspiegeld in de productmarketing.
• Er zijn geen gerichte veiligheids- of werkzaamheidsstudies geïdentificeerd voor producten die direct NAD+ combineren met NR, hoewel er geen specifiek veiligheidsprobleem is gedocumenteerd dat uitsluitend voortkomt uit de combinatie van direct NAD+ met de precursor ervan.

Disclaimer

Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden en vormt geen medisch advies of een aanbeveling voor of tegen een bepaalde combinatie van supplementen.

NAD+, NR, NAC, berberine en omega-3-vetzuren mogen niet worden gepresenteerd als door de FDA of EMA goedgekeurde methoden voor het voorkomen, behandelen of genezen van ziekten, tenzij het gaat om een specifiek goedgekeurd geneesmiddel en een specifieke indicatie.

De besproken ingrediënten hebben verschillende bewijsbasissen, biologische mechanismen, potentiële interacties en veiligheidsoverwegingen. Bewijs met betrekking tot een enkel ingrediënt mag niet worden geïnterpreteerd als bewijs dat een combinatie die dit ingrediënt bevat eveneens klinisch is onderzocht of een synergistisch effect heeft vertoond. Productnamen die in het artikel worden genoemd, dienen uitsluitend ter informatie en vormen geen aanbeveling of bewijs dat een specifieke commerciële formulering onafhankelijk klinisch is gevalideerd.

Referenties

[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). N-acetylcysteïne farmacologie en toepassingen bij zeldzame ziekten—Het herbestemmen van een oude antioxidant. Antioxidanten, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316

[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidative stress. Jaaroverzicht van de biochemie, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037

[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+-intermediairen: De biologie en het therapeutische potentieel van NMN en NR. Celmetabolisme, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002

[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948

[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3-meervoudig onverzadigde vetzuren: Ontstekingsremmende en anti-hypertriglyceridemische mechanismen bij hart- en vaatziekten. Moleculaire en cellulaire biochemie, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7