NAD+ en resveratrol: waarom worden ze vaak gecombineerd?

Resveratrol is een van de meest gecombineerde verbindingen in supplementen gerelateerd aan NAD+. Producten met „NAD+ met resveratrol” worden op grote schaal gepromoot, voornamelijk omdat beide verbindingen gekoppeld zijn aan sirtuinebiologie, metabolisme en verouderingsonderzoek. De wetenschappelijke onderbouwing van deze combinatie is interessant, maar tegelijkertijd onzekerder dan de marketing vaak suggereert. In dit artikel leggen we uit wat resveratrol is, waarom het wordt gecombineerd met NAD+-precursoren, waarop de theorie rond sirtuïnes is gebaseerd, wat onderzoek bij mensen daadwerkelijk bevestigt en hoe gecombineerde producten zich verhouden tot afzonderlijke formuleringen.

Wat is resveratrol en waarom wordt het geassocieerd met NAD+?

Resveratrol is een van nature voorkomend polyfenol dat aanwezig is in de schillen van rode druiven, rode wijn, bepaalde bessen en enkele andere planten.

Hij werd begin 21e eeuw alom bekend door zijn onderzoek naar de zogenaamde „Franse paradox”, de observatie dat sommige bevolkingsgroepen die relatief veel wijn consumeerden een relatief laag niveau van hart- en vaatziekten bleken te hebben.

Sindsdien is resveratrol uitgegroeid tot een van de meest intensief bestudeerde polyfenolen in de context van veroudering, stofwisseling, ontstekingen en cellulaire stressresponsen.

Zijn verband met NAD+ komt voornamelijk voort uit vroeg onderzoek naar sirtuïnes.

Een zeer invloedrijke studie uit 2003 wees resveratrol aan als een activator van SIRT1, een van de zeven menselijke enzymen die behoren tot de sirtuïnefamilie [1].

Sirtuïnes hebben NAD+ nodig als substraat om goed te functioneren. Dit vormde een eenvoudig biologisch fundament voor het combineren van beide verbindingen.

In dit model moeten NAD+-precursors de beschikbaarheid van NAD+ verhogen, terwijl resveratrol de activiteit van SIRT1 moet beïnvloeden. De combinatie is daardoor een populaire manier geworden om vanuit twee verschillende kanten op dezelfde biologische route in te werken.

Motivatie met betrekking tot de activatie van sirtuïnes

Een oorspronkelijke studie uit 2003 toonde aan dat resveratrol de hoeveelheid NAD+ verminderde die nodig is voor de effectieve werking van SIRT1 [1].

In hetzelfde onderzoek werd ook vastgesteld dat resveratrol de replicatieve levensduur van gist met ongeveer 70% verlengde via een mechanisme dat verband houdt met SIRT1, waardoor effecten werden veroorzaakt die lijken op bepaalde kenmerken van caloriebeperking [1].

Deze resultaten hadden een grote invloed op verder onderzoek. Ze droegen bij aan een aanzienlijke wetenschappelijke en commerciële belangstelling voor resveratrol, sirtuines en later ook strategieën met betrekking tot NAD+ en veroudering.

Het voorgestelde mechanisme van directe activering van SIRT1 is echter onderwerp van controverse geworden.

Latere biochemische onderzoeken maakten gebruik van natuurlijke substraten in plaats van de fluorescent gelabelde substraten die in sommige eerdere experimenten werden gebruikt. Onder dergelijke omstandigheden activeerde resveratrol SIRT1 niet direct op dezelfde manier [2].

Onderzoekers suggereerden dat een deel van de eerder waargenomen activatie te wijten zou kunnen zijn aan de gebruikte fluorescerende merktechniek in plaats van aan het algemene effect van resveratrol op natuurlijke SIRT1-substraten [2].

Uit dezelfde studie bleek ook dat resveratrol de mitochondriale capaciteit niet verbeterde en de bloedglucosespiegel in een muismodel niet verlaagde op de manier die zou mogen worden verwacht bij een sterk direct SIRT1-activerend effect [2].

Dit betekent dat de meest aangehaalde verklaring voor het combineren van resveratrol met NAD+-precursors wetenschappelijk niet is vastgesteld.

De theorie blijft historisch belangrijk en biologisch plausibel, maar de directe activatie van SIRT1 door resveratrol is door latere experimentele studies in twijfel getrokken.

Resveratrol kan nog steeds invloed hebben op de stofwisseling, de cellulaire stressrespons, ontstekingen en verouderingsgerelateerde routes via andere mechanismen.

De eenvoudige bewering dat resveratrol SIRT1 direct activeert, terwijl NAD+ het de noodzakelijke „brandstof” levert, presenteert deze biologie echter met meer zekerheid dan het huidige bewijs toestaat.

Bevestigen onderzoeken de combinatie van NAD+ en resveratrol?

Directe gegevens uit menselijk onderzoek naar deze specifieke verbinding blijven beperkt.

Er is geen gepubliceerd, gecontroleerd klinisch mensenonderzoek geïdentificeerd dat een NAD+-precursor direct test samen met resveratrol zelf.

De eerstvolgende beschikbare gegevens uit menselijk onderzoek zijn afkomstig van studies naar nicotinamideriboside in combinatie met pterostilbeen.

Pterostilbeen is chemisch verwant aan resveratrol en is onderzocht op een aantal vergelijkbare biologische eigenschappen, maar het is een afzonderlijke verbinding met andere farmacokinetische eigenschappen, waaronder een betere biologische beschikbaarheid na orale toediening.

In één klinisch onderzoek met herhaalde toediening werd de combinatie van NR en pterostilbeen geëvolueerd en werd aangetoond dat deze het NAD+-niveau gedurende de onderzoeksperiode op een veilige en aanhoudende manier verhoogde [3].

Dit vormt gecontroleerd bewijs uit menselijk onderzoek dat een dergelijke combinatie de NAD+-biomarkers kan verhogen.

Het onderzoek had echter geen betrekking op resveratrol zelf.

Het omvatte eveneens geen vergelijkende groepen die NR en pterostilbeen afzonderlijk ontvingen op een manier die het mogelijk maakte om eenduidig te bepalen of pterostilbeen een extra voordeel bood boven het effect van NR alleen.

Het huidige bewijs bestaat dus uit twee afzonderlijke elementen.

Ten eerste is er een invloedrijke, maar wetenschappelijk betwiste mechanistische onderbouwing voor het combineren van resveratrol met NAD+-precursors [1,2].

Ten tweede zijn er gegevens uit menselijk onderzoek naar NR in combinatie met een verwante verbinding, pterostilbeen [3].

Er ontbreken echter directe, gecontroleerde gegevens uit menselijk onderzoek waaruit blijkt dat de combinatie van een NAD+-voorloper en resveratrol een concreet synergistisch voordeel oplevert.

Beweringen dat precies deze combinatie klinisch is bewezen effectiever te zijn dan elk van deze verbindingen afzonderlijk, worden dan ook niet ondersteund door specifieke onderzoeken naar de combinatie.

Typische dosering en innametijden bij combinatieproducten

Er is geen klinisch optimaal doseringsresveratrol-tot-NAD+-precursorverhouding vastgesteld.

De belangrijkste reden is dat deze specifieke combinatie niet is onderzocht in gerichte, gecontroleerde onderzoeken bij mensen.

De dichtstbijzijnde gegevens over thetapi met gecombineerde middelen zijn afkomstig van onderzoeken waarin NR samen met pterostilbeen is gebruikt [3], terwijl resveratrol zelf afzonderlijk is beoordeeld in een breed scala aan onderzoeken bij mensen.

Bij onderzoek naar resveratrol zijn doorgaans doseringen gebruikt van ongeveer 150 mg tot 1000 mg per dag of meer, afhankelijk van de bestudeerde populatie en het beoordeelde resultaat.

Deze bereiken zijn afkomstig van algemeen onderzoek naar resveratrol en mogen niet worden geïnterpreteerd als een vastgestelde dosering voor specifiek gebruik samen met een NAD+-precursor.

Resveratrol heeft na orale toediening bovendien een relatief lage biobeschikbaarheid.

Een aanzienlijk deel van de oraal toegediende dosis wordt snel gemetaboliseerd voordat het de systemische circulatie bereikt, wat een afzonderlijke farmacokinetische beperking vormt.

Deze kwestie staat los van problemen met de absorptie en het metabolisme van NAD+-precursors.

De optimale innametijd van deze combinatie is eveneens niet vastgesteld.

Er is geen specifiek bewijs dat aantoont dat NAD+-precursors en resveratrol tegelijkertijd, op verschillende tijdstippen, 's ochtends, 's avonds of specifiek met voedsel moeten worden ingenomen om het effect van hun combinatie te bereiken.

Voor NAD+-precursors ondersteunen de beschikbare farmacokinetische gegevens regelmatige, herhaalde inname beter dan een specifiek optimaal tijdstip van de dag.

Er is momenteel geen bewijs dat de toevoeging van resveratrol deze conclusie verandert.

Gecombineerde NAD+/resveratrol-producten versus afzonderlijk gebruikte producten

Commerciële combinatieproducten bevatten vaak een NAD+-precursor, meestal NR, samen met resveratrol of een verwant polyfenol.

Dergelijke formuleringen worden meestal gepromoot op basis van de eerder beschreven onderbouwing met betrekking tot sirtuïnes, maar de aanwezigheid van beide ingrediënten in een commercieel product betekent niet dat de exacte formulering onafhankelijk is onderzocht in een klinische studie.

Er is geen bewijs uit klinisch onderzoek geïdentificeerd met betrekking tot specifieke commerciële merken van NAD+- en resveratrolproducten die in deze categorie worden besproken.

Mensenstudies hebben betrekking op specifieke verbindingen en doseringen die onderzoeksmatig worden gebruikt en kunnen niet automatisch worden doorgetrokken naar elke op de markt verkrijgbare verhouding van ingrediënten of formulering.

Losse producten verschillen vooral door een grotere flexibiliteit.

Aangezien er geen op bewijs gebaseerde optimale verhouding tussen de NAD+-precursor en resveratrol is vastgesteld, maken afzonderlijke formuleringen het mogelijk om de hoeveelheid van elke verbinding onafhankelijk te overwegen op basis van de beschikbare gegevens voor dat specifieke ingrediënt.

Gecombineerde producten zijn handiger omdat beide verbindingen in één formulering zitten.

Dit gemak moet echter niet worden verward met het bewijs dat de combinatie grotere biologische of klinische effecten oplevert dan de afzonderlijke bestanddelen afzonderlijk gebruikt.

De kosten verschillen ook aanzienlijk tussen producten.

Een multivitamine- of multi-ingrediëntensupplement kan goedkoper of duurder zijn dan het afzonderlijk kopen van de ingrediënten, afhankelijk van het merk, de dosering, de portiegrootte, de vorm van de ingrediënten en de productienormen.

De meest nuttige vergelijking zou daarom gebaseerd moeten zijn op de hoeveelheid en vorm van elk actieve ingrediënt, en niet enkel op het etiket dat wijst op een gecombineerd product.

Over het algemeen ondersteunen de huidige bewijzen niet dat het gecombineerde NAD+/resveratrol-product beter is dan de afzonderlijke formuleringen.

De belangrijkste verschillen hebben betrekking op de samenstelling, het gemak, de flexibiliteit van de dosering, de kwaliteit van de ingrediënten en de prijs, en niet op een bewezen klinisch voordeel dat voortvloeit uit de combinatie zelf.

Waarom blijft de combinatie van NAD+ en resveratrol populair?

De aanhoudende populariteit van de combinatie van NAD+ en resveratrol is begrijpelijk, aangezien beide verbindingen in verband zijn gebracht met hetzelfde gebied van de verouderingsbiologie.

NAD+ is essentieel voor de activiteit van sirtuïnes, terwijl resveratrol algemeen bekend is geworden door vroegtijdig onderzoek dat wees op directe activatie van SIRT1 [1].

Dit vormde een biologisch aantrekkelijk concept dat gemakkelijk kon worden vertaald naar supplementformuleringen.

Het wetenschappelijke beeld werd echter complexer toen later onderzoek de directe activatie van SIRT1 door resveratrol onder natuurlijke biochemische omstandigheden in twijfel trok [2].

Tegelijkertijd ontwikkelden menselijke studies naar NAD+-voorlopers zich aanzienlijk sneller dan directe klinische studies naar de combinatie daarvan met resveratrol.

Als gevolg hiervan is de populariteit van deze combinatie groter dan de hoeveelheid directe gegevens uit menselijk onderzoek die de synergie van beide verbindingen bevestigen.

De combinatie van NAD+ en resveratrol is dus een voorbeeld van een situatie waarin een biologisch interessante hypothese, vroege experimentele studies en commerciële populariteit zich sneller hebben ontwikkeld dan bevestiging in gecontroleerde klinische studies.

Beperkingen van het huidige bewijs

• Er is geen gepubliceerd, gecontroleerd klinisch onderzoek bij mensen geïdentificeerd waarin specifiek een NAD+-precursor in combinatie met resveratrol is getest.
• De dichtstbijzijnde beschikbare gegevens uit menselijk onderzoek hebben betrekking op NR samen met pterostilbeen, een verbinding die verwant is aan resveratrol, maar chemisch gezien verschillend is [3].
• Het vaak aangehaalde mechanisme van directe activatie van SIRT1 door resveratrol werd in twijfel getrokken door latere biochemische studies die gebruikmaakten van natuurlijke, niet-fluorescerende substraten [1,2].
• De exacte biologische rol van resveratrol in NAD+-gerelateerde effecten blijft dus onzeker.
• Een NR-studie met pterostilbeen toonde een verhoging van het NAD+-niveau aan, maar stelde niet vast of dit stilbeenbestanddeel een extra voordeel bood boven NR alleen [3].
• Er is geen klinisch optimaal doseringsresveratrol-tot-NAD+-precursorverhouding vastgesteld.
• Algemene doseringsbereiken van resveratrol zijn afkomstig van onderzoeken die andere resultaten evalueren en mogen niet worden geïnterpreteerd als een vastgestelde dosering in combinatie met NAD+.
• Resveratrol heeft een relatief lage biobeschikbaarheid na orale toediening, wat de interpretatie van onderzoeken naar orale supplementatie bemoeilijkt.
• Er is geen specifiek bewijs dat het optimale tijdstip van de dag of het tijdsverband bepaalt tussen de inname van NAD+-precursoren en resveratrol.
• Er zijn geen klinische studies geïdentificeerd met betrekking tot specifieke commerciële producten die NAD+ en resveratrol combineren.
• Biologische plausibiliteit en route-overlap bewijzen op zich geen klinische synergie of betere resultaten als gevolg van de combinatie van beide verbindingen.

Disclaimer

Het artikel heeft uitsluitend een educatief karakter en vat wetenschappelijk onderzoek samen. Het vormt geen medisch advies of een aanbeveling voor of tegen het gebruik van NAD+, resveratrol of de gecombineerde suppletie hiervan.

NAD+, de precursors daarvan en resveratrol mogen niet worden voorgesteld als door de FDA of EMA goedgekeurde behandelingen voor veroudering, metabole aandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen, cognitieve achteruitgang of andere medische aandoeningen, tenzij het gaat om een specifiek goedgekeurd geneesmiddel en een specifieke indicatie.

De wetenschappelijke onderbouwing voor het combineren van NAD+-precursoren met resveratrol is deels gebaseerd op mechanistisch onderzoek dat nog steeds onderwerp van discussie is, terwijl directe, gecontroleerde gegevens uit menselijk onderzoek met betrekking tot deze specifieke combinatie momenteel beperkt zijn. Merknamen zijn uitsluitend opgenomen als voorbeelden van commercieel verkrijgbare formuleringen en vormen geen aanbeveling of bewijs dat een specifiek product klinisch is gevalideerd.

Referenties

[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Natuur, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960

[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 en resveratrol zijn geen directe activatoren van SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682

[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Herhaalde dosering NRPT (nicotinamide riboside en pterostilbeen) verhoogt de NAD+-spiegel bij mensen op veilige en duurzame wijze: Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9