Resveratrol är en av de vanligaste kombinerade föreningarna i tillskott kopplade till NAD+. Produkter som innehåller „NAD+ med resveratrol” marknadsförs brett, främst eftersom båda föreningarna är kopplade till sirtuinbiologi, ämnesomsättning och åldrandeforskning. Den vetenskapliga grunden för denna kombination är intressant, men samtidigt mer osäker än vad marknadsföringen ofta ger sken av. I den här artikeln förklarar vi vad resveratrol är, varför det kombineras med NAD+-prekursorer, vad sirtuinterian bygger på, vad mänsklig forskning faktiskt bekräftar och hur kombinerade produkter står sig jämfört med separata formuleringar.
Vad är resveratrol och varför kopplas det samman med NAD+?
Resveratrol är en naturligt förekommande polyphenol som finns i skalet på röda druvor, rött vin, vissa bär och några andra växter.
Han blev allmänt känd i början av 2000-talet genom forskning kring det så kallade „franska paradoxen”, det vill säga observationen att vissa populationer som konsumerade relativt mycket vin tycktes ha en relativt låg nivå av hjärt- och kärlsjukdomar.
Sedan dess har resveratrol blivit en av de mest intensivt studerade polyfenolerna i samband med åldrande, metabolism, inflammation och cellulära stressresponser.
Hans koppling till NAD+ beror främst på tidig forskning om sirtuiner.
En mycket inflytelserik studie från 2003 pekade ut resveratrol som en aktivator av SIRT1, ett av de sju mänskliga enzymerna som tillhör sirtuinfamiljen [1].
Sirtuiner kräver NAD+ som substrat för att fungera korrekt. Detta skapade en enkel biologisk motivering för att kombinera de två föreningarna.
I denna modell är det tänkt att NAD+-prekursorer ska öka tillgången på NAD+, medan resveratrol ska påverka SIRT1-aktiviteten. Kombinationen har därför blivit ett populärt sätt att påverka samma biologiska väg från två olika håll.
Motivering kring aktivering av sirtuiner
Den ursprungliga studien från 2003 visade att resveratrol minskade den mängd NAD+ som behövdes för att SIRT1 skulle fungera effektivt [1].
I samma studie konstaterades det även att resveratrol förlängde jästens replikativa livslängd med cirka 70% genom en mekanism kopplad till SIRT1, vilket gav effekter som påminde om vissa egenskaper hos kalorirestriktion [1].
Dessa resultat hade stor inverkan på den vidare forskningen. De bidrog till ett betydande vetenskapligt och kommersiellt intresse för resveratrol, sirtuiner och senare även strategier kopplade till NAD+ och åldrande.
Den föreslagna mekanismen för direkt aktivering av SIRT1 har dock blivit föremål för kontroverser.
Senare biokemiska studier använde naturliga substrat i stället för de fluorescensmärkta substrat som användes i en del av de tidigare experimenten. Under sådana förhållanden aktiverade resveratrol inte SIRT1 direkt på samma sätt [2].
Forskare föreslog att en del av den tidigare observerade aktiveringen kunde bero på den använda tekniken för fluorescerande märkning snarare än på resveratrols generella inverkan på naturliga SIRT1-substrat [2].
Samma studie visade också att resveratrol inte förbättrade mitokondriell funktion eller sänkte blodgulkosnivåerna i en musmodell på det sätt som man skulle kunna förvänta sig av en stark direkt SIRT1-aktiverande effekt [2].
Detta innebär att den oftast anförda förklaringen till att kombinera resveratrol med NAD+-prekursorer inte är vetenskapligt avgjord.
Teorin förblir historiskt viktig och biologiskt rimlig, men den direkta aktiveringen av SIRT1 med resveratrol har ifrågasatts av senare experimentella studier.
Resveratrol kan fortfarande påverka ämnesomsättningen, det cellulära stressvaret, inflammation och åldringsrelaterade vägar via andra mekanismer.
Det enkla påståendet att resveratrol direkt aktiverar SIRT1, medan NAD+ förser det med nödvändigt „bränsle”, presenterar dock denna biologi med större säkerhet än vad nuvarande bevis tillåter.
Bekräftar forskning kombinationen av NAD+ och resveratrol?
Direkta data från mänskliga studier om denna specifika förening förblir begränsade.
Ingen publicerad, kontrollerad klinisk studie på människa har identifierats som direkt testar en NAD+-prekursor tillsammans med resveratrol enbart.
De närmaste tillgängliga uppgifterna från humanstudier kommer från studier av nikotinamidribosid i kombination med pterostilben.
Pterostilben är kemiskt besläktat med resveratrol och har studerats för vissa liknande biologiska egenskaper, men det är en separat förening med andra farmakokinetiska egenskaper, inklusive bättre biotillgänglighet vid oral administration.
I en klinisk studie med flera doser utvärderades kombinationen av NR och pterostilben, och det påvisades att den på ett säkert och ihållande sätt ökade NAD+-nivåerna under studieperioden [3].
Detta utgör kontrollerade mänskliga studiebevis för att en sådan kombination kan öka NAD+-biomarkörer.
Studien gällde dock inte resveratrolet i sig.
Den inkluderade inte heller några jämförelsegrupper som fick NR respektive pterostilben separat på ett sätt som gjorde det möjligt att tydligt avgöra om pterostilben gav en extra fördel utöver effekten av enbart NR.
De nuvarande bevisen består således av två skilda delar.
För det första finns det en inflytelserik men vetenskapligt ifrågasatt mekanistisk motivering för att kombinera resveratrol med NAD+-prekursorer [1,2].
För det andra finns det data från mänskliga studier om NR i kombination med en besläktad förening, pterostilben [3].
Det saknas däremot direkt, kontrollerad data från mänskliga studier som visar att kombinationen av en NAD+-prekursor och resveratrol ger en specifik synergistisk fördel.
Påståenden om att just denna kombination har bevisats kliniskt vara effektivare än vart och ett av dessa ämnen för sig stöds därför inte av dedikerade kombinationsstudier.
Typiska doser och intagstider i kombinationsprodukter
Det kliniskt optimala förhållandet mellan NAD+-prekursordosen och resveratrol har inte fastställts.
Huvudorsaken är att det exakta sambandet inte har undersökts i dedikerade, kontrollerade studier på människor.
De närmaste uppgifterna om kombinationsterapi kommer från studier där man använder NR tillsammans med pterostilben [3], medan själva resveratrolen har utvärderats separat i ett brett spektrum av studier på människor.
I forskningen kring resveratrol har man generellt använt doser från cirka 150 mg till 1000 mg per dag eller mer, beroende på den studerade populationen och det utvärderade resultatet.
Dessa intervall kommer från allmän forskning om resveratrol och ska inte tolkas som en fastställd dos för användning specifikt tillsammans med en NAD+-prekursör.
Resveratrol har också en relativt låg biotillgänglighet vid oral tillförsel.
En betydlig del av den oralt administrerade dosen metaboliseras snabbt innan den når systemkretsloppet, vilket utgör en separat farmakokinetisk begränsning.
Denna fråga är oberoende av problem som rör absorption och metabolism av NAD+-prekursorer.
Den optimala tidpunkten för att ta denna kombination har inte heller fastställts.
Det finns inga dedikerade bevis som tyder på att NAD+-prekursorer och resveratrol behöver tas samtidigt, vid olika tidpunkter, på morgonen, på kvällen eller specifikt med mat för att uppnå den effekt som beror på deras kombination.
När det gäller NAD+-prekursorer stöder tillgängliga farmakokinetiska data ett regelbundet, upprepat intag snarare än en specifik optimal tidpunkt på dagen.
För närvarande finns det inga bevis för att tillägg av resveratrol ändrar denna slutsats.
NAD+/resweratrol-produkter i kombination jämfört med produkter som används var för sig
Kommersiella kombinationsprodukter innehåller ofta en NAD+-prekursor, oftast NR, tillsammans med resveratrol eller en besläktad polyphenol.
Sådana formuleringar marknadsförs vanligen på grundval av den tidigare beskrivna motiveringen kopplad till sirtuiner, men förekomsten av båda ingredienserna i en kommersiell produkt innebär inte att den exakta formuleringen har testats oberoende i en klinisk studie.
Inga bevis från kliniska prövningar har identifierats för specifika kommersiella märken av produkter som kombinerar NAD+ och resveratrol som diskuteras i denna kategori.
Människoriktade studier avser specifika föreningar och doser som används under försöksförhållanden och kan inte automatiskt överföras till varje tillgängligt ingrediensförhållande eller formulering på marknaden.
De enskilda produkterna skiljer sig främst åt genom större flexibilitet.
Eftersom det inte finns något evidensbaserat optimalt förhållande mellan NAD+-prekursorn och resveratrol, tillåter separata formuleringar att mängden av varje förening övervägs oberoende baserat på tillgängliga data för den specifika ingrediensen.
Kombinationsprodukter är bekvämare eftersom båda föreningarna finns i en och samma beredning.
Denna bekvämlighet bör dock inte jämställas med ett bevis för att kombinationen ger större biologiska eller kliniska effekter än de enskilda ingredienserna som används var för sig.
Kostnaden varierar också avsevärt mellan produkterna.
Ett multivitamin- eller fleringredienssupplement kan vara billigare eller dyrare än att köpa ingredienserna separat, beroende på märke, dos, portionsstorlek, ingrediensernas form och tillverkningsstandarder.
Den mest användbara jämförelsen bör därför baseras på mängden och formen av varje aktiv ingrediens, och inte enbart på etiketten som indikerar en kombinationsprodukt.
Sammantaget stöder de nuvarande bevisen inte att den kombinerade produkten med NAD+ och resveratrol är bättre än separata formuleringar.
De viktigaste skillnaderna gäller sammansättning, bekvämlighet, doseringsflexibilitet, ingredienskvalitet och pris, snarare än en bevisad klinisk fördel som härrör från själva kombinationen.
Varför är kombinationen av NAD+ och resveratol fortfarande populär?
Den ihållande populariteten hos kombinationen av NAD+ och resveratrol är förståelig, eftersom båda föreningarna har kopplats till samma område inom åldrandets biologi.
NAD+ är nödvändigt för sirtuinernas aktivitet, medan resveratrol har blivit allmänt känt tack vare tidiga studier som antyder en direkt aktivering av SIRT1 [1].
Detta skapade ett biologiskt attraktivt koncept som lätt kunde överföras till tillskottsformuleringar.
Den vetenskapliga bilden blev dock mer komplex när senare studier ifrågasatte den direkta aktiveringen av SIRT1 av resveratrol under naturliga biokemiska förhållanden [2].
Samtidigt har humana studier av NAD+-prekursorer utvecklats betydligt snabbare än direkta kliniska studier av deras kombination med resveratrol.
Som ett resultat är populariteten för denna kombination större än mängden direkta data från studier på människor som bekräftar synergin mellan de två föreningarna.
Kombinationen av NAD+ och resveratrol är således ett exempel på en situation där en biologiskt intressant hypotes, tidiga experimentella studier och kommersiell popularitet har utvecklats snabbare än bekräftelse i kontrollerade kliniska prövningar.
Begränsningar i befintliga bevis
- Ingen publicerad, kontrollerad klinisk studie på människor som specifikt testar en NAD+-prekursorer i kombination med resveratrol har identifierats.
- De närmaste tillgängliga uppgifterna från humanstudier gäller NR tillsammans med pterostilben, som är en förening besläktad med resveratrol, men kemiskt skiljaktig [3].
- Den ofta anförda mekanismen för direkt aktivering av SIRT1 av resveratrol har ifrågasatts av senare biokemiska studier som har använt naturliga, icke-fluorescerande substrat [1,2].
- Den exakta biologiska andelen av resveratrol i de NAD+-relaterade effekterna förblir därför osäker.
- En NR-studie med pterostilben visade en ökning av NAD+-nivåer, men fastslog inte om stilbenkomponenten gav en ytterligare fördel utöver enbart NR [3].
- Det kliniskt optimala förhållandet mellan NAD+-prekursordosen och resveratrol har inte fastställts.
- De allmänna dosintervallen för resveratrol kommer från studier som utvärderar andra utfall och bör inte tolkas som fastställda doser i kombination med NAD+.
- Resveratrol har en relativt låg biotillgänglighet vid oral administrering, vilket komplicerar tolkningen av studier om oral supplementation.
- Det finns inga särskilda bevis som avgör den optimala tiden på dagen eller det tidsmässiga sambandet mellan intag av NAD+-prekursorer och resveratrol.
- Inga kliniska studier har identifierats som rör specifika kommersiella produkter som kombinerar NAD+ och resveratrol.
- Biologisk sannolikhet och överlappande vägar bevisar inte i sig klinisk synergism eller bättre resultat som härrör från kombinationen av de två föreningarna.
Varning
Artikeln är enbart till för utbildningsändamål och sammanfattar vetenskaplig forskning. Den utgör inte medicinsk rådgivning eller en rekommendation för eller emot användning av NAD+, resveratrol eller kombinerat tillskott av dessa.
NAD+, dess prekursorer och resveratrol bör inte framställas som FDA- eller EMA-godkända behandlingar för åldrande, metabola sjukdomar, hjärt- och kärlsjukdomar, kognitiv nedsättning eller andra tillstånd, såvida det inte gäller ett specifikt godkänt läkemedel och indikation.
Det vetenskapliga stödet för att kombinera NAD+-prekursorer med resveratrol baseras delvis på mekanistiska studier som fortfarande debatteras, medan direkta, kontrollerade humanstudier för denna specifika kombination för närvarande är begränsade. Varumärken har enbart inkluderats som exempel på tillgängliga formuleringar på marknaden och utgör inte en rekommendation eller ett bevis för att en specifik produkt har kliniskt validerats.
Referenser
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Natur, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9