El resveratrol es uno de los compuestos que se combinan con más frecuencia en los suplementos relacionados con el NAD+. Los productos que contienen „NAD+ con resveratrol” se promocionan ampliamente, principalmente porque ambos compuestos están vinculados a la biología de las sirtuinas, el metabolismo y la investigación sobre el envejecimiento. El fundamento científico de esta combinación es interesante, pero al mismo tiempo más incierto de lo que el marketing suele sugerir. En este artículo explicamos qué es el resveratrol, por qué se combina con los precursores de NAD+, en qué se basa la teoría relacionada con las sirtuinas, qué es lo que realmente confirman los estudios en humanos y cómo se comparan los productos combinados con las formulaciones separadas.
¿Qué es el resveratrol y por qué se le relaciona con el NAD+?
El resveratrol es un polifenol natural presente en la piel de las uvas rojas, el vino tinto, algunas bayas y varias otras plantas.
Se hizo ampliamente conocido a principios del siglo XXI gracias a sus investigaciones relacionadas con el llamado „paradoja francesa”, es decir, la observación de que algunas poblaciones que consumían relativamente mucho vino parecían tener un nivel relativamente bajo de enfermedades cardiovasculares.
Desde entonces, el resveratrol se ha convertido en uno de los polifenoles más intensamente estudiados en el contexto del envejecimiento, el metabolismo, la inflamación y las respuestas celulares al estrés.
Su relación con el NAD+ se debe principalmente a las primeras investigaciones sobre las sirtuinas.
Un estudio muy influyente de 2003 identificó al resveratrol como un activador de SIRT1, una de las siete enzimas humanas pertenecientes a la familia de las sirtuinas [1].
Las sirtuinas requieren NAD+ como sustrato para su correcto funcionamiento. Esto creó una justificación biológica simple para combinar ambos compuestos.
En este modelo, los precursores de NAD+ están destinados a aumentar la disponibilidad de NAD+, mientras que el resveratrol actúa sobre la actividad de SIRT1. Por lo tanto, la combinación se ha convertido en una forma popular de influir en la misma vía biológica desde dos ángulos diferentes.
Justificación relacionada con la activación de las sirtuinas
Un estudio inicial de 2003 demostró que el resveratrol reducía la cantidad de NAD+ necesaria para el funcionamiento eficaz de SIRT1 [1].
En ese mismo estudio también se observó que el resveratrol prolongaba la vida replicativa de la levadura en aproximadamente un 70% mediante un mecanismo relacionado con la SIRT1, provocando efectos similares a algunas de las características de la restricción calórica [1].
Estos resultados tuvieron un gran impacto en investigaciones posteriores. Contribuyeron a un considerable interés científico y comercial en el resveratrol, las sirtuinas y, más tarde, también en las estrategias relacionadas con el NAD+ y el envejecimiento.
Sin embargo, el mecanismo propuesto de activación directa de SIRT1 se ha convertido en objeto de controversia.
Posteriores estudios bioquímicos utilizaron sustratos naturales en lugar de los sustratos marcados con fluorescencia que se habían empleado en algunos de los experimentos anteriores. En tales condiciones, el resveratrol no activó directamente SIRT1 de la misma manera [2].
Los investigadores sugirieron que parte de la activación observada previamente podría haber dependido de la técnica de marcado fluorescente utilizada, y no de la acción general del resveratrol sobre los sustratos naturales de SIRT1 [2].
El mismo estudio también demostró que el resveratrol no mejoraba la capacidad mitocondrial ni reducía los niveles de glucosa en sangre en un modelo de ratón de la manera que cabría esperar con un fuerte efecto activador directo de SIRT1 [2].
Esto significa que la explicación más citada sobre la combinación de resveratrol con precursores de NAD+ no está científicamente resuelta.
La teoría sigue siendo históricamente importante y biológicamente plausible, pero la activación directa de SIRT1 por el resveratrol ha sido cuestionada por posteriores estudios experimentales.
El resveratrol aún puede influir en el metabolismo, la respuesta al estrés celular, la inflamación y las vías relacionadas con el envejecimiento a través de otros mecanismos.
La afirmación simple de que el resveratrol activa directamente a SIRT1, mientras que el NAD+ le proporciona el „combustible” necesario, presenta sin embargo esta biología con mayor certeza de lo que permiten las pruebas actuales.
¿Los estudios confirman la combinación de NAD+ y resveratrol?
Los datos directos de estudios en humanos sobre esta combinación específica siguen siendo limitados.
No se ha identificado ningún ensayo clínico controlado en humanos publicado que pruebe directamente un precursor de NAD+ junto con el propio resveratrol.
Los datos disponibles más recientes sobre humanos provienen de estudios con ribósido de nicotinamida en combinación con pterostilbeno.
El pterostilbeno está químicamente emparentado con el resveratrol y se ha estudiado por parte de propiedades biológicas similares, pero es un compuesto distinto con otras propiedades farmacocinéticas, incluida una mejor biodisponibilidad por vía oral.
En un ensayo clínico de administración repetida se evaluó la combinación de NR y pterostilbeno, demostrando que aumenta de forma segura y sostenida los niveles de NAD+ durante el período de estudio [3].
Esto constituye una prueba controlada a partir de estudios en humanos de que dicha combinación puede aumentar los biomarcadores de NAD+.
Sin embargo, el estudio no se centró en el resveratrol en sí.
Tampoco incluyó grupos de comparación que recibieran NR y pterostilbeno por separado de manera que permitiera determinar inequívocamente si el pterostilbeno proporcionaba un beneficio adicional por encima del efecto del propio NR.
Las pruebas actuales constają, por tanto, de dos elementos distintos.
En primer lugar, existe una justificación mecanística influyente pero científicamente cuestionada para combinar el resveratrol con precursores de NAD+ [1,2].
En segundo lugar, existen datos de estudios en humanos sobre el NR en combinación con un compuesto relacionado, el pterostilbeno [3].
Sin embargo, faltan datos directos y controlados de estudios en humanos que demuestren que la combinación de un precursor de NAD+ con resveratrol proporciona un beneficio sinérgico específico.
Las afirmaciones de que exactamente esta combinación ha sido clínicamente probada como más eficaz que cada uno de estos compuestos utilizados por separado, por lo tanto, no están respaldadas por estudios específicos de la combinación.
Dosis típicas y tiempo de administración en productos combinados
No se ha establecido clínicamente la proporción óptima entre la dosis del precursor de NAD+ y el resveratrol.
El motivo principal es que la combinación exacta no ha sido estudiada en ensayos clínicos controlados y específicos en humanos.
Los datos más cercanos sobre la terapia combinada provienen de estudios que utilizan NR junto con pterostilbeno [3], mientras que el resveratrol por sí solo se ha evaluado por separado en una amplia gama de estudios en humanos.
En los estudios sobre el resveratrol, generalmente se han utilizado dosis de aproximadamente 150 mg a 1000 mg al día o más, dependiendo de la población estudiada y el resultado evaluado.
Estos rangos provienen de la investigación general sobre el resveratrol y no deben interpretarse como una dosis establecida para su uso específico junto con un precursor de NAD+.
El resveratrol también tiene una biodisponibilidad oral relativamente baja.
Una parte significativa de la dosis administrada por vía oral se metaboliza rápidamente antes de llegar a la circulación sistémica, lo que constituye una limitación farmacocinética independiente.
Esta cuestión es independiente de los problemas relativos a la absorción y el metabolismo de los precursores de NAD+.
Tampoco se ha determinado el momento óptimo para la toma de esta combinación.
No existen pruebas concluyentes que indiquen que los precursores de NAD+ y el resveratrol deban tomarse simultáneamente, en diferentes momentos, por la mañana, por la noche o específicamente con alimentos para obtener el efecto derivado de su combinación.
En el caso de los precursores de NAD+, los datos farmacocinéticos disponibles respaldan más la ingesta regular y repetida que un momento óptimo específico del día.
Actualmente no hay pruebas de que la adición de resveratrol modifique esta conclusión.
Productos combinados de NAD+/resveratrol frente a productos utilizados por separado
Los productos combinados comerciales suelen contener un precursor de NAD+, más comúnmente NR, junto con resveratrol o un polifenol relacionado.
Tales formulaciones se promueven por lo general basándose en la justificación descrita anteriormente relacionada con las sirtuinas, pero la presencia de ambos ingredientes en un producto comercial no significa que la formulación exacta haya sido evaluada de manera independiente en un ensayo clínico.
No se han identificado pruebas de ensayos clínicos relativas a marcas comerciales específicas de productos que combinan NAD+ y resveratrol analizados en esta categoría.
Los estudios en humanos se refieren a compuestos y dosis específicos utilizados en condiciones de investigación y no pueden extrapolarse automáticamente a todas las proporciones de ingredientes o formulaciones disponibles en el mercado.
Los productos individuales difieren principalmente en una mayor flexibilidad.
Dado que no se ha establecido una proporción óptima de precursor de NAD+ y resveratrol basada en la evidencia, las formulaciones separadas permiten considerar la cantidad de cada compuesto de forma independiente basándose en los datos disponibles para dicho ingrediente.
Los productos combinados son más cómodos porque ambos compuestos se encuentran en una sola formulación.
Sin embargo, esta comodidad no debe equipararse con la prueba de que la combinación produzca mayores efectos biológicos o clínicos que los componentes individuales utilizados por separado.
El costo también varía significativamente entre los productos.
Un suplemento multicompuesto puede ser más barato o más caro que comprar los ingredientes por separado, dependiendo de la marca, la dosis, el tamaño de la porción, la forma de los ingredientes y los estándares de fabricación.
Por lo tanto, la comparación más útil debería basarse en la cantidad y forma de cada principio activo, y no meramente en la etiqueta que indica un producto combinado.
En general, las pruebas actuales no confirman que el producto combinado de NAD+/resveratrol sea mejor que las formulaciones separadas.
Las diferencias más importantes se refieren a la composición, la comodidad, la flexibilidad de la dosificación, la calidad de los ingredientes y el precio, y no a una ventaja clínica demostrada derivada de la combinación en sí.
¿Por qué sigue siendo popular la combinación de NAD+ y resveratrol?
La persistente popularidad de la combinación de NAD+ y resveratrol es comprensible, ya que ambos compuestos se han vinculado al mismo campo de la biología del envejecimiento.
El NAD+ es indispensable para la actividad de las sirtuinas, mientras que el resveratrol se hizo ampliamente conocido gracias a los primeros estudios que sugerían una activación directa de SIRT1 [1].
Esto creó un concepto biológicamente atractivo que era fácil de traducir en formulaciones de suplementos.
Sin embargo, el conocimiento científico se volvió más complejo cuando estudios posteriores cuestionaron la activación directa de SIRT1 por el resveratrol en condiciones bioquímicas naturales [2].
Al mismo tiempo, los estudios en humanos sobre los precursores de NAD+ avanzaron mucho más rápido que los ensayos clínicos directos sobre su combinación con resveratrol.
Como resultado, la popularidad de esta combinación es mayor que la cantidad de datos directos de estudios en humanos que confirman la sinergia de ambos compuestos.
La combinación de NAD+ y resveratrol es, por tanto, un ejemplo de una situación en la que una hipótesis biológicamente interesante, los primeros estudios experimentales y la popularidad comercial se desarrollaron más rápido que la confirmación en ensayos clínicos controlados.
Limitaciones de la evidencia actual
- No se ha identificado ningún ensayo clínico humano controlado y publicado que pruebe específicamente un precursor de NAD+ en combinación con resveratrol.
- Los datos disponibles más recientes sobre humanos involucran al NR junto con el pterostilbeno, que es un compuesto relacionado con el resveratrol, pero químicamente distinto [3].
- El mecanismo de activación directa de SIRT1 por el resveratrol, a menudo citado, ha sido cuestionado por posteriores estudios bioquímicos que utilizaron sustratos naturales no fluorescentes [1,2].
- Por lo tanto, la contribución biológica exacta del resveratrol a los efectos relacionados con el NAD+ sigue siendo incierta.
- Un estudio sobre el NR con pterostilbeno mostró un aumento en los niveles de NAD+, pero no determinó si el compuesto del grupo de los estilbenos proporcionaba un beneficio adicional más allá del NR por sí solo [3].
- No se ha establecido clínicamente la proporción óptima entre la dosis del precursor de NAD+ y el resveratrol.
- Los rangos generales de dosis de resveratrol provienen de estudios que evalúan otros resultados y no deben interpretarse como una dosis establecida en combinación con NAD+.
- El resveratrol tiene una biodisponibilidad relativamente baja tras la administración oral, lo que complica la interpretación de los estudios sobre la suplementación oral.
- No existen pruebas definitivas que determinen la hora óptima del día ni la relación temporal entre la toma de precursores de NAD+ y el resveratrol.
- No se han identificado ensayos clínicos sobre productos comerciales específicos que combinen NAD+ y resveratrol.
- La plausibilidad biológica y la superposición de vías no demuestran por sí solas sinergia clínica ni mejores resultados derivados de la combinación de ambos compuestos.
Descargo de responsabilidad
El artículo tiene un carácter exclusivamente educativo y resume investigaciones científicas. No constituye asesoramiento médico ni una recomendación a favor o en contra del uso de NAD+, resveratrol o su suplementación conjunta.
El NAD+, sus precursores y el resveratrol no deben presentarse como tratamientos aprobados por la FDA o la EMA para el envejecimiento, las enfermedades metabólicas, las enfermedades cardiovasculares, el deterioro cognitivo ni otras afecciones, a menos que se trate de un producto medicinal y una indicación específicos aprobados.
La justificación científica para combinar precursores de NAD+ con resveratrol se basa en parte en estudios mecanísticos que aún son objeto de debate, mientras que los datos directos y controlados de ensayos en humanos sobre esta combinación específica son actualmente limitados. Los nombres de marca se han incluido únicamente como ejemplos de formulaciones disponibles en el mercado y no constituyen una recomendación ni una prueba de que un producto específico haya sido validado clínicamente.
Referencias
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., y Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Naturaleza, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., y Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 y el resveratrol no son activadores directos de SIRT1. Revista de Química Biológica, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., y Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9