Resveratrol adalah salah satu senyawa yang paling sering dikombinasikan dalam suplemen yang berkaitan dengan NAD+. Produk-produk yang mengandung „NAD+ dengan resveratrol” dipromosikan secara luas, terutama karena kedua senyawa tersebut terkait dengan biologi sirtuin, metabolisme, dan penelitian tentang penuaan. Dasar ilmiah dari kombinasi ini memang menarik, namun pada saat yang sama lebih tidak pasti daripada yang sering disarankan oleh pemasaran. Dalam artikel ini, kami menjelaskan apa itu resveratrol, mengapa senyawa ini dipadukan dengan prekursor NAD+, apa dasar teori yang berkaitan dengan sirtuin, apa yang sebenarnya dikonfirmasi oleh penelitian pada manusia, serta bagaimana kinerja produk kombinasi tersebut jika dibandingkan dengan formulasi terpisah.
Apa itu resveratrol dan mengapa zat ini dikaitkan dengan NAD+?
Resveratrol adalah polifenol alami yang terdapat pada kulit anggur merah, anggur merah, beberapa jenis buah beri, dan beberapa tumbuhan lainnya.
Ia menjadi terkenal luas pada awal abad ke-21 berkat penelitian yang berkaitan dengan apa yang disebut „paradoks Prancis”, yaitu pengamatan bahwa beberapa kelompok masyarakat yang mengonsumsi anggur dalam jumlah yang relatif banyak tampaknya memiliki tingkat penyakit kardiovaskular yang relatif rendah.
Sejak saat itu, resveratrol telah menjadi salah satu polifenol yang paling intensif diteliti dalam kaitannya dengan penuaan, metabolisme, peradangan, dan respons seluler terhadap stres.
Hubungannya dengan NAD+ terutama berasal dari penelitian-penelitian awal mengenai sirtuin.
Sebuah penelitian yang sangat berpengaruh pada tahun 2003 menunjukkan bahwa resveratrol merupakan pengaktif SIRT1, salah satu dari tujuh enzim manusia yang termasuk dalam keluarga sirtuin [1].
Sirtuin membutuhkan NAD+ sebagai substrat agar dapat berfungsi dengan baik. Hal ini menjadi dasar biologis yang sederhana untuk menggabungkan kedua senyawa tersebut.
Dalam model ini, prekursor NAD+ diperkirakan dapat meningkatkan ketersediaan NAD+, sedangkan resveratrol diperkirakan memengaruhi aktivitas SIRT1. Kombinasi ini pun menjadi cara yang populer untuk memengaruhi jalur biologis yang sama dari dua sisi yang berbeda.
Alasan yang berkaitan dengan aktivasi sirtuin
Sebuah penelitian awal pada tahun 2003 menunjukkan bahwa resveratrol mengurangi jumlah NAD+ yang diperlukan agar SIRT1 dapat bekerja secara efektif [1].
Penelitian yang sama juga menemukan bahwa resveratrol memperpanjang umur replikasi ragi sekitar 70% melalui mekanisme yang terkait dengan SIRT1, sehingga menimbulkan efek yang mirip dengan beberapa karakteristik pembatasan kalori [1].
Hasil-hasil ini memiliki pengaruh besar terhadap penelitian-penelitian selanjutnya. Hasil-hasil tersebut memicu minat ilmiah dan komersial yang signifikan terhadap resveratrol, sirtuin, dan kemudian juga strategi-strategi yang berkaitan dengan NAD+ dan penuaan.
Namun, mekanisme aktivasi langsung SIRT1 yang diusulkan tersebut telah menjadi bahan perdebatan.
Penelitian biokimia selanjutnya menggunakan substrat alami sebagai pengganti substrat berlabel fluoresensi yang digunakan dalam sebagian eksperimen sebelumnya. Dalam kondisi tersebut, resveratrol tidak mengaktifkan SIRT1 secara langsung dengan cara yang sama [2].
Para peneliti berpendapat bahwa sebagian dari aktivasi yang diamati sebelumnya mungkin bergantung pada teknik penandaan fluoresensi yang digunakan, bukan pada efek resveratrol secara umum terhadap substrat alami SIRT1 [2].
Penelitian yang sama juga menunjukkan bahwa resveratrol tidak meningkatkan fungsi mitokondria maupun menurunkan kadar glukosa darah pada model tikus, sebagaimana yang mungkin diharapkan dari efek aktivasi SIRT1 yang kuat dan langsung [2].
Artinya, penjelasan yang paling sering dikutip mengenai hubungan antara resveratrol dengan prekursor NAD+ belum terbukti secara ilmiah.
Teori tersebut tetap penting secara historis dan dapat dipercaya secara biologis, namun aktivasi langsung SIRT1 oleh resveratrol telah dipertanyakan oleh penelitian eksperimental selanjutnya.
Resveratrol mungkin masih memengaruhi metabolisme, respons seluler terhadap stres, peradangan, dan jalur-jalur yang berkaitan dengan penuaan melalui mekanisme lain.
Pernyataan sederhana bahwa resveratrol secara langsung mengaktifkan SIRT1, sementara NAD+ menyediakan „bahan bakar” yang diperlukan baginya, justru menggambarkan mekanisme biologis ini dengan tingkat kepastian yang lebih tinggi daripada yang didukung oleh bukti-bukti yang ada saat ini.
Apakah penelitian membuktikan adanya interaksi antara NAD+ dan resveratrol?
Data langsung dari penelitian pada manusia mengenai hubungan khusus ini masih terbatas.
Belum ditemukan penelitian klinis terkontrol pada manusia yang telah dipublikasikan, yang secara langsung menguji prekursor NAD+ bersama dengan resveratrol itu sendiri.
Data terbaru yang tersedia dari penelitian pada manusia berasal dari penelitian mengenai nikotinamid ribosida yang dikombinasikan dengan pterostilben.
Pterostilben secara kimiawi mirip dengan resveratrol dan telah diteliti terkait beberapa sifat biologis yang serupa, namun merupakan senyawa terpisah dengan sifat farmakokinetik yang berbeda, termasuk bioavailabilitas yang lebih baik setelah pemberian secara oral.
Sebuah uji klinis dengan pemberian berulang mengevaluasi kombinasi NR dan pterostilben, dan terbukti bahwa kombinasi tersebut secara aman dan berkelanjutan meningkatkan kadar NAD+ selama periode penelitian [3].
Hal ini merupakan bukti terkontrol dari penelitian pada manusia bahwa kombinasi tersebut dapat meningkatkan biomarker NAD+.
Namun, penelitian tersebut tidak berfokus pada resveratrol itu sendiri.
Penelitian ini juga tidak mencakup kelompok pembanding yang masing-masing menerima NR dan pterostilben secara terpisah, sehingga tidak memungkinkan untuk menentukan secara pasti apakah pterostilben memberikan manfaat tambahan di luar efek NR itu sendiri.
Dengan demikian, bukti-bukti yang ada saat ini terdiri dari dua unsur yang terpisah.
Pertama-tama, terdapat landasan mekanistik yang berpengaruh, namun secara ilmiah masih diperdebatkan, mengenai hubungan antara resveratrol dengan prekursor NAD+ [1,2].
Kedua, terdapat data dari penelitian pada manusia mengenai NR yang dikombinasikan dengan senyawa serupa, yaitu pterostilben [3].
Namun, masih kurang data langsung dan terkontrol dari penelitian pada manusia yang menunjukkan bahwa kombinasi prekursor NAD+ dengan resveratrol memberikan manfaat sinergis yang konkret.
Oleh karena itu, klaim bahwa kombinasi persis seperti itulah yang telah terbukti secara klinis lebih efektif daripada masing-masing senyawa tersebut bila digunakan secara terpisah, tidak didukung oleh penelitian khusus mengenai kombinasi tersebut.
Dosis umum dan jangka waktu penggunaan pada produk kombinasi
Rasio dosis optimal antara prekursor NAD+ dan resveratrol belum ditetapkan secara klinis.
Alasan utamanya adalah bahwa kombinasi tersebut belum diteliti secara mendalam dalam uji klinis khusus yang terkontrol pada manusia.
Data terbaru mengenai terapi kombinasi berasal dari penelitian yang menggunakan NR bersama dengan pterostilben [3], sedangkan resveratrol sendiri telah dievaluasi secara terpisah dalam berbagai penelitian pada manusia.
Dalam penelitian tentang resveratrol, dosis yang umumnya digunakan berkisar antara sekitar 150 mg hingga 1.000 mg per hari atau lebih, tergantung pada populasi yang diteliti dan hasil yang dievaluasi.
Kisaran ini berasal dari penelitian umum mengenai resveratrol dan tidak boleh ditafsirkan sebagai dosis yang telah ditetapkan untuk digunakan secara khusus bersama dengan prekursor NAD+.
Resveratrol juga memiliki bioavailabilitas yang relatif rendah setelah dikonsumsi secara oral.
Sebagian besar dosis yang dikonsumsi secara oral dengan cepat dimetabolisme sebelum masuk ke sirkulasi sistemik, yang merupakan keterbatasan farmakokinetik tersendiri.
Masalah ini tidak terkait dengan masalah-masalah yang berkaitan dengan penyerapan dan metabolisme prekursor NAD+.
Waktu yang optimal untuk menerima panggilan tersebut juga belum ditentukan.
Tidak ada bukti khusus yang menunjukkan bahwa prekursor NAD+ dan resveratrol harus dikonsumsi secara bersamaan, pada waktu yang berbeda, di pagi hari, di malam hari, atau secara khusus bersama makanan, untuk mendapatkan efek yang dihasilkan dari kombinasi keduanya.
Dalam hal prekursor NAD+, data farmakokinetik yang tersedia lebih mendukung konsumsi secara teratur dan berulang daripada waktu tertentu yang dianggap optimal dalam sehari.
Saat ini, belum ada bukti yang menunjukkan bahwa penambahan resveratrol mengubah kesimpulan tersebut.
Produk kombinasi NAD+/resveratrol versus produk yang digunakan secara terpisah
Produk kombinasi komersial sering kali mengandung prekursor NAD+, biasanya NR, bersama dengan resveratrol atau polifenol sejenis.
Formulasi semacam itu biasanya dipromosikan berdasarkan alasan yang telah dijelaskan sebelumnya terkait sirtuin, namun keberadaan kedua bahan tersebut dalam produk komersial tidak berarti bahwa formulasi yang tepat telah diuji secara independen dalam uji klinis.
Tidak ditemukan bukti dari uji klinis mengenai merek komersial tertentu dari produk yang menggabungkan NAD+ dan resveratrol yang dibahas dalam kategori ini.
Penelitian pada manusia berkaitan dengan senyawa dan dosis tertentu yang digunakan dalam kondisi penelitian, dan hasilnya tidak dapat secara otomatis diterapkan pada setiap komposisi bahan atau formulasi yang tersedia di pasaran.
Produk-produk tersebut terutama berbeda karena memiliki fleksibilitas yang lebih tinggi.
Karena rasio optimal antara prekursor NAD+ dan resveratrol yang didasarkan pada bukti ilmiah belum ditetapkan, formulasi terpisah memungkinkan untuk mempertimbangkan jumlah masing-masing senyawa secara terpisah berdasarkan data yang tersedia untuk masing-masing bahan tersebut.
Produk kombinasi lebih praktis karena kedua senyawa tersebut terdapat dalam satu formulasi.
Namun, kemudahan ini tidak boleh disamakan dengan bukti bahwa kombinasi tersebut memberikan efek biologis atau klinis yang lebih besar daripada masing-masing komponen yang digunakan secara terpisah.
Harganya juga sangat bervariasi antar produk.
Suplemen multikomponen bisa lebih murah atau lebih mahal daripada membeli bahan-bahannya secara terpisah, tergantung pada merek, dosis, ukuran porsi, bentuk bahan, dan standar produksinya.
Oleh karena itu, perbandingan yang paling bermanfaat seharusnya didasarkan pada jumlah dan bentuk setiap bahan aktif, bukan hanya pada label yang menunjukkan bahwa produk tersebut merupakan produk kombinasi.
Secara umum, bukti yang ada saat ini tidak menunjukkan bahwa produk kombinasi NAD+/resveratrol lebih baik daripada formulasi terpisah.
Perbedaan terpenting terletak pada komposisi, kenyamanan, fleksibilitas dosis, kualitas bahan-bahan, dan harga, bukan pada keunggulan klinis yang terbukti akibat kombinasi tersebut itu sendiri.
Mengapa kombinasi NAD+ dan resveratrol tetap populer?
Popularitas kombinasi NAD+ dan resveratrol yang terus berlanjut dapat dimengerti, karena kedua senyawa tersebut telah dikaitkan dengan bidang biologi penuaan yang sama.
NAD+ sangat penting bagi aktivitas sirtuin, sedangkan resveratrol menjadi terkenal luas berkat penelitian-penelitian awal yang menunjukkan adanya aktivasi langsung terhadap SIRT1 [1].
Hal ini menghasilkan konsep yang menarik secara biologis, yang mudah diterapkan dalam formulasi suplemen.
Namun, gambaran ilmiah tersebut menjadi lebih kompleks ketika penelitian-penelitian selanjutnya mempertanyakan adanya aktivasi langsung SIRT1 oleh resveratrol dalam kondisi biokimia alami [2].
Di sisi lain, penelitian pada manusia mengenai prekursor NAD+ berkembang jauh lebih cepat daripada penelitian klinis langsung mengenai hubungannya dengan resveratrol.
Akibatnya, popularitas kombinasi ini lebih besar daripada jumlah data langsung dari penelitian pada manusia yang membuktikan adanya sinergi antara kedua senyawa tersebut.
Kombinasi NAD+ dan resveratrol merupakan contoh situasi di mana hipotesis yang menarik secara biologis, penelitian eksperimental awal, dan popularitas komersial berkembang lebih cepat daripada pembuktiannya dalam uji klinis terkontrol.
Keterbatasan bukti yang ada saat ini
- Belum ditemukan penelitian klinis terkontrol pada manusia yang telah dipublikasikan, yang secara khusus menguji prekursor NAD+ dalam kombinasi dengan resveratrol.
- Data terbaru yang tersedia dari penelitian pada manusia berkaitan dengan NR bersama dengan pterostilben, yang merupakan senyawa serupa dengan resveratrol, namun secara kimiawi berbeda [3].
- Mekanisme aktivasi langsung SIRT1 oleh resveratrol yang sering disebut-sebut telah dipertanyakan oleh penelitian biokimia selanjutnya yang menggunakan substrat alami non-fluoresen [1,2].
- Oleh karena itu, peran biologis resveratrol yang tepat dalam efek-efek yang terkait dengan NAD+ masih belum jelas.
- Penelitian mengenai NR dengan pterostilben menunjukkan peningkatan kadar NAD+, namun tidak dapat memastikan apakah senyawa dari kelompok stilben tersebut memberikan manfaat tambahan di luar manfaat NR itu sendiri [3].
- Rasio dosis optimal antara prekursor NAD+ dan resveratrol belum ditetapkan secara klinis.
- Kisaran dosis resveratrol secara umum diperoleh dari penelitian yang mengevaluasi hasil lain dan tidak boleh ditafsirkan sebagai dosis yang telah ditetapkan bila dikombinasikan dengan NAD+.
- Resveratrol memiliki bioavailabilitas yang relatif rendah setelah pemberian secara oral, sehingga mempersulit interpretasi hasil penelitian mengenai suplementasi oral.
- Tidak ada bukti khusus yang menunjukkan waktu optimal dalam sehari maupun hubungan waktu antara konsumsi prekursor NAD+ dan resveratrol.
- Belum ditemukan uji klinis yang berkaitan dengan produk komersial tertentu yang menggabungkan NAD+ dan resveratrol.
- Kemungkinan biologis dan tumpang tindih jalur metabolik tidak dengan sendirinya membuktikan adanya sinergi klinis atau hasil yang lebih baik akibat penggabungan kedua senyawa tersebut.
Pernyataan Penafian
Artikel ini semata-mata bersifat edukatif dan merangkum hasil penelitian ilmiah. Artikel ini bukan merupakan saran medis maupun rekomendasi untuk atau melawan penggunaan NAD+, resveratrol, atau kombinasi suplemen keduanya.
NAD+, prekursor-prekursornya, dan resveratrol tidak boleh dipromosikan sebagai metode pengobatan yang telah disetujui oleh FDA atau EMA untuk penuaan, penyakit metabolik, penyakit kardiovaskular, penurunan fungsi kognitif, atau kondisi kesehatan lainnya, kecuali jika merujuk pada produk obat tertentu yang telah disetujui beserta indikasi penggunaannya.
Dasar ilmiah penggabungan prekursor NAD+ dengan resveratrol sebagian didasarkan pada penelitian mekanistik yang masih menjadi bahan perdebatan, sementara data langsung dan terkontrol dari penelitian pada manusia mengenai kombinasi khusus ini saat ini masih terbatas. Nama-nama merek tersebut dicantumkan semata-mata sebagai contoh formulasi yang tersedia di pasaran dan tidak dimaksudkan sebagai rekomendasi maupun bukti bahwa produk tertentu telah divalidasi secara klinis.
Referensi
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Aktivator molekul kecil sirtuin memperpanjang umur Saccharomyces cerevisiae. Alam, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, dan resveratrol bukanlah pengaktif langsung SIRT1. Jurnal Kimia Biologi, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Pemberian NRPT (nikotinamida ribosida dan pterostilben) secara berulang meningkatkan kadar NAD+ pada manusia secara aman dan berkelanjutan: Sebuah studi acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. npj Penuaan dan Mekanisme Penyakit, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9