Le resvératrol est l'un des composés les plus fréquemment associés dans les suppléments liés au NAD+. Les produits contenant du „ NAD+ avec du resvératrol ” sont largement promus, principalement parce que les deux composés sont liés à la biologie des sirtuines, au métabolisme et à la recherche sur le vieillissement. La justification scientifique de cette association est intéressante, mais elle est en même temps plus incertaine que ne le suggère souvent le marketing. Dans cet article, nous expliquons ce qu'est le resvératrol, pourquoi il est associé aux précurseurs du NAD+, sur quoi repose la théorie liée aux sirtuines, ce que confirment réellement les études chez l'homme et comment les produits combinés se comparent aux formulations séparées.
Qu'est-ce que le resvératrol et pourquoi l'associe-t-on au NAD+ ?
Le resvératrol est un polyphénol naturel présent dans la peau des raisins rouges, le vin rouge, certains fruits rouges et quelques autres plantes.
Il est devenu largement connu au début du XXIe siècle grâce à ses recherches liées au soi-disant „ paradoxe français ”, c'est-à-dire l'observation selon laquelle certaines populations consommant relativement beaucoup de vin semblaient avoir un taux relativement bas de maladies cardiovasculaires.
Depuis lors, le resvératrol est devenu l'un des polyphénols les plus intensément étudiés dans le contexte du vieillissement, du métabolisme, de l'inflammation et des réponses cellulaires au stress.
Son lien avec le NAD+ découle principalement de recherches précoces sur les sirtuines.
Une étude très influente de 2003 a identifié le resvératrol comme un activateur de SIRT1, l'une des sept enzymes humaines appartenant à la famille des sirtuines [1].
Les sirtuines nécessitent du NAD+ comme substrat pour fonctionner correctement. Cela a fourni une justification biologique simple pour associer les deux composés.
Dans ce modèle, les précurseurs du NAD+ sont censés augmenter la disponibilité du NAD+, tandis que le resseratrol est censé influencer l'activité de SIRT1. L'association est donc devenue un moyen populaire d'agir sur la même voie biologique par deux biais différents.
Justification liée à l'activation des sirtuines
Une étude initiale de 2003 a montré que le resvératrol réduisait la quantité de NAD+ nécessaire au fonctionnement efficace de SIRT1 [1].
La même étude a également montré que le resvératrol prolongeait la durée de vie réplicative des levures d'environ 70% par un mécanisme lié à la SIRT1, induisant des effets rappelant certaines caractéristiques de la restriction calorique [1].
Ces résultats ont eu un impact majeur sur les recherches ultérieures. Ils ont suscité un intérêt scientifique et commercial considérable pour le resvératrol, les sirtuines, et plus tard également pour les stratégies liées au NAD+ et au vieillissement.
Cependant, le mécanisme proposé d'activation directe de SIRT1 est devenu l'objet de controverses.
Des études biochimiques ultérieures ont utilisé des substrats naturels au lieu des substrats marqués par fluorescence qui avaient été utilisés dans certains des expériences précédentes. Dans de telles conditions, le resvératrol n'a pas activé directement SIRT1 de la même manière [2].
Les chercheurs ont suggéré qu'une partie de l'activation observée précédemment pouvait dépendre de la technique de marquage fluorescent utilisée, et non de l'action générale du resvératrol sur les substrats naturels de SIRT1 [2].
La même étude a également montré que le resvératrol n'améliorait pas les capacités mitochondriales ni ne réduisait la glycémie dans le modèle murin de la manière à laquelle on aurait pu s'attendre avec un effet activateur direct puissant de SIRT1 [2].
Cela signifie que l'explication la plus fréquemment citée associant le resvératrol à des précurseurs du NAD+ n'est pas scientifiquement établie.
La théorie reste historiquement importante et biologiquement plausible, mais l'activation directe de SIRT1 par le resvératrol a été remise en question par des études expérimentales ultérieures.
Le resvératrol peut toujours influencer le métabolisme, la réponse cellulaire au stress, l'inflammation et les voies liées au vieillissement par d'autres mécanismes.
L'affirmation simple selon laquelle le resvératrol active directement SIRT1, tandis que le NAD+ lui fournit le „ carburant ” nécessaire, présente toutefois cette biologie avec plus de certitude que ne le permettent les données actuelles.
Est-ce que la recherche confirme l'association du NAD+ et du resvératrol ?
Les données directes d'études sur l'homme concernant cette association spécifique restent limitées.
Aucun essai clinique contrôlé et publié sur l'homme n'a été identifié qui teste directement un précurseur du NAD+ en association avec le resvératrol seul.
Les données humaines disponibles les plus récentes proviennent d'études sur le riboside de nicotinamide associé au ptérostilbène.
Le ptérostilbène est chimiquement apparenté au resvératrol et a fait l'objet d'études pour des propriétés biologiques similaires, mais il s'agit d'un composé distinct présentant des propriétés pharmacocinétiques différentes, notamment une meilleure biodisponibilité par voie orale.
Dans une étude clinique à doses multiples évaluant l'association de NR et de ptérostilbène, il a été démontré qu'elle augmentait de manière sûre et durable les taux de NAD+ pendant toute la durée de l'étude [3].
Cela constitue une preuve contrôlée par des essais sur l'homme qu'une telle combinaison peut augmenter les biomarqueurs du NAD+.
Cependant, l'étude ne portait pas sur le resvératrol lui-même.
Il ne comprenait pas non plus de groupes de comparaison recevant séparément du NR et du pterostilbène d'une manière permettant de déterminer clairement si le pterostilbène offrait un bénéfice supplémentaire par rapport à l'effet du NR seul.
Les preuves actuelles se composent donc de deux éléments distincts.
Tout d'abord, il existe une justification mécanistique influente mais scientifiquement contestée pour associer le resvératrol aux précurseurs du NAD+ [1,2].
Deuxièmement, il existe des données issues d'études chez l'homme concernant le NR associé à un composé apparenté, le ptérostilbène [3].
Cependant, il manque des données directes et contrôlées provenant d'études chez l'humain montrant que l'association d'un précurseur du NAD+ et du resvératrol procure un bénéfice synergique spécifique.
Les affirmations selon lesquelles cette association exacte aurait été prouvée cliniquement comme étant plus efficace que chacun de ces composés pris isolément ne sont donc pas étayées par des études dédiées à cette combinaison.
Posologies typiques et durée de prise dans les produits combinés
Le rapport de dose cliniquement optimal entre le précurseur du NAD+ et le resvératrol n'a pas été établi.
La principale raison est que cette association exacte n'a pas été étudiée dans le cadre d'essais contrôlés dédiés chez l'humain.
Les données les plus récentes concernant la thérapie combinée proviennent d'études utilisant le NR associé au ptérostilbène [3], tandis que le resseratrol seul a été évalué séparément dans un large éventail d'études chez l'homme.
Dans les études sur le resvératrol, des doses d'environ 150 mg à 1000 mg par jour ou plus ont généralement été utilisées, selon la population étudiée et le résultat évalué.
Ces plages proviennent de recherches générales sur le resvératrol et ne doivent pas être interprétées comme un dosage établi pour une utilisation spécifique avec le précurseur de NAD+.
Le resvératrol a également une biodisponibilité orale relativement faible.
Une part importante de la dose administrée par voie orale est rapidement métabolisée avant d'atteindre la circulation systémique, ce qui constitue une limitation pharmacocinétique distincte.
Cette question est indépendante des problèmes liés à l'absorption et au métabolisme des précurseurs du NAD+.
Le moment optimal pour prendre cette association n'a pas non plus été établi.
Il n'existe pas de preuves concluantes indiquant que les précurseurs du NAD+ et le resvératrol doivent être pris simultanément, à des moments différents, le matin, le soir ou spécifiquement avec de la nourriture pour obtenir l'effet résultant de leur association.
Dans le cas des précurseurs du NAD+, les données pharmacocinétiques disponibles soutiennent davantage une prise régulière et répétée qu'un moment optimal de la journée en particulier.
Il n'y a actuellement aucune preuve que l'ajout de resvératrol modifie cette conclusion.
Produits à base de NAD+/resvératrol combinés par rapport aux produits utilisés séparément
Les produits combinés commerciaux contiennent souvent un précurseur du NAD+, le plus souvent du NR, ainsi que du resvératrol ou un polyphénol apparenté.
De telles formulations sont généralement promues sur la base de la justification liée aux sirtuines décrite précédemment, mais la présence des deux ingrédients dans un produit commercial ne signifie pas que la formulation exacte a fait l'objet d'une étude clinique indépendante.
Aucune preuve issue d'essais cliniques n'a été identifiée concernant les marques commerciales spécifiques de produits combinant NAD+ et resvératrol abordées dans cette catégorie.
Les recherches sur l'homme portent sur des composés et des doses spécifiques utilisés dans des conditions de recherche et ne peuvent pas être automatiquement appliquées à tous les rapports de composants ou formulations disponibles sur le marché.
Les produits individuels se distinguent avant tout par une plus grande flexibilité.
Étant donné qu'aucun rapport optimal entre le précurseur du NAD+ et le resvératrol fondé sur des données probantes n'a été établi, des formulations séparées permettent d'examiner la quantité de chaque composé indépendamment, sur la base des données disponibles pour chaque ingrédient.
Les produits combinés sont plus pratiques car les deux composés se trouvent dans une seule formulation.
Cependant, il ne faut pas assimiler cette commodité à la preuve que l'association offre de plus grands effets biologiques ou cliniques que les composants pris séparément.
Le coût varie également considérablement d'un produit à l'autre.
Un complément multiséparé peut être moins cher ou plus cher que l'achat des ingrédients séparément, selon la marque, le dosage, la taille de la portion, la forme des ingrédients et les normes de fabrication.
Le comparatif le plus utile devrait donc se baser sur la quantité et la forme de chaque ingrédient actif, et non pas uniquement sur l'étiquette indiquant un produit combiné.
De manière générale, les preuves actuelles ne confirment pas qu'un produit combinant NAD+ et resvératrol soit supérieur à des formulations séparées.
Les différences les plus importantes concernent la composition, la commodité, la flexibilité du dosage, la qualité des ingrédients et le prix, et non une supériorité clinique avérée résultant de la combinaison elle-même.
Pourquoi l'association du NAD+ et du resvératrol reste-t-elle populaire ?
La popularité persistante de l'association entre le NAD+ et le resvératrol est compréhensible, car les deux composés ont été reliés au même domaine de la biologie du vieillissement.
Le NAD+ est essentiel à l'activité des sirtuines, tandis que le resvératrol est devenu largement connu grâce à des recherches précoces suggérant une activation directe de SIRT1 [1].
Cela a créé une conception biologiquement attrayante qui était facile à traduire en formulations de suppléments.
Cependant, la vision scientifique est devenue plus complexe lorsque des recherches ultérieures ont remis en question l'activation directe de SIRT1 par le resvératrol dans des conditions biochimiques naturelles [2].
Dans le même temps, les recherches sur l'homme concernant les précurseurs du NAD+ ont progressé beaucoup plus rapidement que les essais cliniques directs sur leur association avec le resvératrol.
En conséquence, la popularité de cette association est supérieure à la quantité de données directes issues d'études sur l'homme confirmant la synergie des deux composés.
La combinaison de NAD+ et de resvératrol est donc un exemple de situation où une hypothèse biologiquement intéressante, des études expérimentales précoces et la popularité commerciale se sont développées plus rapidement que la confirmation par des essais cliniques contrôlés.
Limitations des preuves actuelles
- Aucun essai clinique contrôlé sur l'homme publié évaluant spécifiquement un précurseur du NAD+ en association avec le resvératrol n'a été identifié.
- Les données disponibles les plus proches provenant d'études sur l'homme concernent le NR associé au ptérostilbène, un composé apparenté au resvératrol mais chimiquement distinct [3].
- Le mécanisme fréquemment invoqué de l'activation directe de SIRT1 par le resvératrol a été remis en question par des études biochimiques ultérieures utilisant des substrats naturels non fluorescents [1,2].
- Le rôle biologique exact du resvératrol dans les effets liés au NAD+ reste donc incertain.
- Une étude sur le NR avec du ptérostilbene a montré une augmentation du taux de NAD+, mais n'a pas déterminé si ce composé de la famille des stilbènes offrait un avantage supplémentaire par rapport au NR seul [3].
- Le rapport de dose cliniquement optimal entre le précurseur du NAD+ et le resvératrol n'a pas été établi.
- Les plages de doses générales de resvératrol proviennent d'études évaluant d'autres résultats et ne doivent pas être interprétées comme un dosage établi en association avec le NAD+.
- Le resvératrol a une biodisponibilité orale relativement faible, ce qui complique l'interprétation des études sur la supplémentation orale.
- Il n'existe pas de données probantes spécifiques déterminant le moment optimal de la journée ni l'intervalle de temps idéal entre la prise de précurseurs de NAD+ et de resvératrol.
- Aucun essai clinique n'a été identifié concernant des produits commerciaux spécifiques associant le NAD+ et le resvératrol.
- La plausibilité biologique et le chevauchement des voies de signalisation ne prouvent pas à eux seuls une synergie clinique ou de meilleurs résultats découlant de l'association des deux composés.
Avis de non-responsabilité
L'article a un caractère purement éducatif et résume des recherches scientifiques. Il ne constitue pas un avis médical ni une recommandation pour ou contre l'utilisation du NAD+, du resvératrol ou de leur supplémentation combinée.
Le NAD+, ses précurseurs et le resvératrol ne doivent pas être présentés comme des traitements approuvés par la FDA ou l'EMA contre le vieillissement, les maladies métaboliques, les maladies cardiovasculaires, le déclin cognitif ou toute autre affection, à moins qu'il ne s'agisse d'un produit médicinal et d'une indication spécifiques approuvés.
La justification scientifique de l'association des précurseurs de NAD+ et du resvératrol repose en partie sur des études mécanistiques qui font toujours l'objet de débats, tandis que les données directes et contrôlées issues d'études chez l'homme concernant cette association spécifique sont actuellement limitées. Les noms de marques ont été inclus uniquement à titre d'exemples de formulations disponibles sur le marché et ne constituent ni une recommandation ni la preuve qu'un produit particulier a été validé cliniquement.
Références
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9