Resveratrol je jednou z nejčastěji kombinovaných sloučenin v doplňcích stravy souvisejících s NAD+. Produkty obsahující „NAD+ s resveratrolem” jsou široce propagovány, hlavně proto, že obě sloučeniny jsou spojeny s biologií sirtuinů, metabolismem a výzkumem stárnutí. Vědecké odůvodnění této kombinace je zajímavé, ale zároveň nejistější, než marketing často naznačuje. V tomto článku vysvětlujeme, co je resveratrol, proč se kombinuje s prekurzory NAD+, na čem je založena teorie spojená se sirtuiny, co skutečně potvrzují studie na lidech a jak si kombinované produkty vedou v porovnání se samostatnými formulacemi.
Co je to resveratrol a proč se spojuje s NAD+?
Resveratrol je přirozeně se vyskytující polyphenol přítomný ve slupkách červených hroznů, červeném víně, některých bobulovitých plodech a několika dalších rostlinách.
Širší známost získal na začátku 21. století díky výzkumu souvisejícímu s tzv. „francouzským paradoxem”, což je pozorování, že některé populace konzumující poměrně velké množství vína se zdály mít relativně nízkou úroveň kardiovaskulárních onemocnění.
Od té doby se resveratrol stal jedním z nejintenzivněji zkoumaných polyfenolů v souvislosti s ۱۰stárnutím, metabolismem, zánětem a buněčnými reakcemi na stres.
Jeho vztah k NAD+ vyplývá hlavně z dřívějších výzkumů sirtuinů.
Velmi vlivná studie z roku 2003 označila resveratrol za aktivátor SIRT1, jednoho ze sedmi lidských enzymů patřících do rodiny sirtuinů [1].
Sirtuiny vyžadují NAD+ jako substrát pro správnou funkci. To vytvořilo jednoduché biologické odůvodnění pro kombinaci obou sloučenin.
V tomto modelu mají prekursory NAD+ za cíl zvyšovat dostupnost NAD+, zatímco resveratrol má ovlivňovat aktivitu SIRT1. Spojení se tak stalo oblíbeným způsobem, jak působit na stejnou biologickou dráhu ze dvou různých stran.
Odůvodnění související s aktivací sirtuinů
Původní studie z roku 2003 ukázala, že resveratrol snižoval množství NAD+ potřebného pro efektivní fungování SIRT1 [1].
Ve stejné studii bylo rovněž zjištěno, že resveratrol prodlužoval replikační délku života kvasinek přibližně o 70% prostřednictvím mechanismu souvisejícího s SIRT1, čímž vyvolával účinky připomínající některé rysy omezení příjmu kalorií [1].
Tyto výsledky měly velký vliv na další výzkum. Přispěly k významnému vědeckému a komerčnímu zájmu o resveratrol, sirtuiny a později také o strategie spojené s NAD+ a stárnutím.
Navrhovaný mechanismus přímé aktivace SIRT1 se však stal předmětem kontroverze.
Pozdější biochemické výzkumy využily přírodní substráty namísto fluorescenčně značených substrátů, které byly použity v části dřívějších experimentů. Za takových podmínek resveratrol přímo neaktivoval SIRT1 stejným způsobem [2].
Vědci naznačili, že část dříve pozorované aktivace mohla záviset na použité technice fluorescenčního značení, a nikoli na celkovém působení resveratrolu na přirozené substráty SIRT1 [2].
V téže studii bylo rovněž prokázáno, že resveratrol nezlepšoval mitochondriální kapacitu ani nesnižoval hladinu krevní glukózy v myším modelu způsobem, jaký by se dal očekávat při silném přímém aktivačním účinku na SIRT1 [2].
To znamená, že nejčastěji uváděné vysvětlení kombinace resveratrolu s prekurzory NAD+ není vědecky vyřešeno.
Teorie zůstává historicky významná a biologicky věrohodná, ale přímá aktivace SIRT1 resveratrolurová byla zpochybněna pozdějšími experimentálními studiemi.
Resveratrol může nadále ovlivňovat metabolismus, buněčnou odpověď na stres, zánět a dráhy spojené se stárnutím prostřednictvím jiných mechanismů.
Pouhé tvrzení, že resveratrol přímo aktivuje SIRT1, zatímco NAD+ mu dodává potřebné „palivo”, však tuto biologii prezentuje s větší jistotou, než současné důkazy dovolují.
Potvrzují výzkumy kombinování NAD+ a resveratrolu?
Přímé údaje z klinických studií na lidech týkající se této konkrétní kombinace zůstávají omezené.
Nebylo identifikováno žádné publikované, kontrolované klinické hodnocení na lidech, které by přímo testovalo prekursor NAD+ spolu se samotným resveratrolem.
Nejbližší dostupné údaje z lidských studií pocházejí z výzkumu nikotinamid ribosidu v kombinaci s pterostilbenem.
Pterostilben je chemicky příbuzný resveratrolu a byl studován pro některé podobné biologické vlastnosti, ale jde o odlišnou sloučeninu s jinými farmakokinetickými vlastnostmi, včetně lepší biologické dostupnosti po perorálním podání.
V jedné klinické studii s opakovaným podáváním byla hodnocena kombinace NR a pterostilbenu a bylo prokázáno, že bezpečně a trvale zvyšuje hladinu NAD+ během sledovaného období [3].
Představuje to kontrolovaný důkaz z výzkumu na lidech, že taková kombinace může zvyšovat biomarkery NAD+.
Studie se však netýkala samotného resveratrolu.
Nezahrnovalo ani srovnávací skupiny užívající NR a pterostilben zvlášť způsobem, který by umožnil jednoznačně určit, zda pterostilben poskytoval další přínos nad rámec účinku samotného NR.
Obecné důkazy se tedy skládají ze dvou odlišných prvků.
Za prvé existuje vlivné, ale vědecky zpochybňované mechanistické odůvodnění kombinace resveratrolu s prekurzory NAD+ [1,2].
Zadruhé existují data z výzkumu na lidech týkající se NR v kombinaci s příbuznou sloučeninou, pterostilbenem [3].
Chybí však přímá, kontrolovaná data z lidských studií ukazující, že kombinace prekurzoru NAD+ s resveratrolem přináší konkrétní synergický přínos.
Tvrzení, že právě tato kombinace byla klinicky shledána účinnější než kterákoli z těchto látek užívaných samostatně, tedy nejsou podpořena cílenými studiemi této kombinace.
Typické dávkování a doba užívání u kombinovaných produktů
Klinicky optimální poměr dávky prekursoru NAD+ k resveratrolu nebyl stanoven.
Hlavním důvodem je to, že přesná kombinace nebyla zkoumána v dedikovaných, kontrolovaných studiích na lidech.
Nejbližší údaje týkající se kombinované terapie pocházejí ze studií využívajících NR spolu s pterostilbenem [3], zatímco samotný resveratrol byl hodnocen samostatně v široké škále studií na lidech.
V dosavadních studiích resveratrolu se obecně používaly dávky přibližně od 150 mg do 1000 mg denně nebo více, v závislosti na zkoumané populaci a hodnoceném výsledku.
Tyto rozsahy pocházejí z obecného výzkumu resveratrolu a neměly by být vykládány jako stanovené dávkování pro použití konkrétně v kombinaci s prekursorem NAD+.
Resveratrol má také po perorálním podání relativně nízkou biologickou dostupnost.
Značná část perorálně podané dávki je rychle metabolizována předtím, než se dostane do systémového oběhu, což představuje samostatné farmakokinetické omezení.
Tato otázka je nezávislá na problémech týkajících se vstřebávání a metabolismu prekurzorů NAD+.
Nebyla stanovena ani optimální doba užívání této kombinace.
Neexistují žádné konkrétní důkazy naznačující, že prekurzory NAD+ a resveratrol je třeba užívat současně, v různých časových intervalech, ráno, večer nebo konkrétně s jídlem, aby se dosáhlo účinku vyplývajícího z jejich kombinace.
V případě prekurzorů NAD+ dostupná farmakokinetická data spíše podporují pravidelné, opakované užívání než konkrétní optimální denní dobu.
V současné době neexistují žádné důkazy o tom, že by přidání resveratrolu tento závěr měnilo.
Kombinované produkty NAD+/resveratrol vs. samostatné produkty
Komerční kombinované produkty často obsahují prekurzor NAD+, nejčastěji NR, spolu s resveratrolem nebo příbuzným polyfenolem.
Takové formulace jsou obvykle propagovány na základě dříve popsaného odůvodnění spojeného se sirtuiny, ale přítomnost obou složek v komerčním produktu neznamená, že přesná formulace byla nezávisle testována v klinické studii.
V této kategorii nebyly identifikovány žádné důkazy z klinických studií týkající se konkrétních komerčních značek produktů kombinujících NAD+ a resveratrol.
Studie na lidech se týkají konkrétních látek a dávek použitých v podmínkách výzkumu a nelze je automaticky vztahovat na každý poměr složek nebo formulaci dostupnou na trhu.
Jednotlivé produkty se liší především větší flexibilitou.
Vzhledem k tomu, že nebyl stanoven optimální poměr prekurzoru NAD+ k resveratrolu podložený důkazy, samostatné formulace umožňují posuzovat množství každé látky nezávisle na základě údajů dostupných pro danou složku.
Kombinované produkty jsou pohodlnější, protože obě sloučeniny jsou v jedné formulaci.
Tuto výhodu však nelze ztotožňovat s důkazem, že kombinace má větší biologické nebo klinické účinky než jednotlivé složky používané samostatně.
Cena se také u jednotlivých produktů výrazně liší.
Vícesložkový doplněk může být levnější nebo dražší než nákup složek zvlášť, v závislosti na značce, dávce, velikosti porce, formě složek a výrobních standardech.
Nejužitečnější srovnání by proto mělo vycházet z množství a formy každé účinné látky, a nikoli pouze z označení poukazujícího na kombinovaný produkt.
Obecně platné důkazy nepotvrzují, že kombinovaný produkt NAD+/resveratrol je lepší než samostatné formulace.
Nejdůležitější rozdíly se týkají složení, pohodlí, flexibility dávkování, kvality složek a ceny, a nikoli prokázané klinické výhody vyplývající ze samotné kombinace.
Proč zůstává kombinace NAD+ a resveratrolu populární?
Trvající popularita kombinace NAD+ a resveratrolu je pochopitelná, protože obě sloučeniny byly spojeny se stejnou oblastí biologie stárnutí.
NAD+ je nezbytný pro aktivitu sirtuinů, zatímco resveratrol se stal široce známým díky dřívějším studiím naznačujícím přímou aktivaci SIRT1 [1].
Vytvořilo to biologicky atraktivní koncept, který se dal snadno převést do formulací doplňků stravy.
Vědecký obraz se však stal složitějším, když pozdější výzkum zpochybnil přímou aktivaci SIRT1 resveratrolem v přirozených biochemických podmínkách [2].
Výzkum prekurzorů NAD+ u lidí se mezitím vyvíjel mnohem rychleji než přímé klinické studie týkající se jejich kombinace s resveratrolem.
V důsledku toho je popularita této kombinace větší než množství přímých údajů z lidských studií potvrzujících synergii obou látek.
Kombinace NAD+ a resveratrolu je tak příkladem situace, kdy biologicky zajímavá hypotéza, předběžné experimentální výzkumy a komerční popularita se vyvinuly rychleji než potvrzení v kontrolovaných klinických studiích.
Omezení současných důkazů
- Nebyly identifikovány žádné publikované, kontrolované klinické studie na lidech, které by specificky testovaly prekurzor NAD+ v kombinaci s resveratrolem.
- Nejbližší dostupné údaje z lidských studií se týkají NR spolu s pterostilbenem, což je sloučenina příbuzná resveratrolu, ale chemicky odlišná [3].
- Často citovaný mechanismus přímé aktivace SIRT1 resveratrolem byl zpochybněn pozdějšími biochemickými studiemi využívajícími přírodní, nefluorescenční substráty [1,2].
- Přesný biologický podíl resveratrolu na účincích spojených s NAD+ tak zůstává nejistý.
- Studie s NR a pterostilbenem prokázala zvýšení hladiny NAD+, ale nezjistila, zda tato látka ze skupiny stilbenů poskytuje další přínos nad rámec samotného NR [3].
- Klinicky optimální poměr dávky prekursoru NAD+ k resveratrolu nebyl stanoven.
- Obecné rozsahy dávek resveratrolu pocházejí ze studií hodnotících jiné výsledky a neměly by být vykládány jako stanovené dávkování v kombinaci s NAD+.
- Resveratrol má po perorálním podání relativně nízkou biologickou dostupnost, což komplikuje interpretaci studií o perorální suplementaci.
- Neexistují žádné konkrétní důkazy určující optimální denní dobu nebo časovou závislost mezi užíváním prekurzorů NAD+ a resveratrolu.
- Nebyly identifikovány žádné klinické studie týkající se konkrétních komerčních produktů kombinujících NAD+ a resveratrol.
- Biologická pravděpodobnost a překrývání drah samo o sobě nedokazují klinickou synergii ani lepší výsledky vyplývající z kombinace obou látek.
Zastrzeżenie
Článek má výhradně vzdělávací charakter a shrnuje vědecký výzkum. Nepředstavuje lékařskou radu ani doporučení pro nebo proti užívání NAD+, resveratrolu nebo jejich společné suplementaci.
NAD+, jeho prekursory a resveratrol by neměly být prezentovány jako metody schválené ze strany FDA nebo EMA k léčbě stárnutí, metabolických onemocnění, kardiovaskulárních onemocnění, kognitivního poklesu ani jiných stavů, pokud se nejedná o konkrétní schválený léčivý přípravek a indikaci.
Vědecké odůvodnění kombinace prekurzorů NAD+ s resveratrolom částečně staví na mechanistických studiích, které jsou stále předmětem diskusí, zatímco přímé, kontrolované údaje z klinických studií na lidech týkající se této konkrétní kombinace jsou v současnosti omezené. Názvy značek byly uvedeny výhradně jako příklady komerčně dostupných formulací a nepředstavují doporučení ani důkaz, že konkrétní produkt byl klinicky ověřen.
Odkazy
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Příroda, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Opakovaná dávka NRPT (nikotinamid ribosidu a pterostilbenu) bezpečně a udržitelně zvyšuje hladiny NAD+ u lidí: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9