Resveratrol on yksi NAD+:aan liittyvissä ravintolisissä yleisimmin yhdistetyistä yhdisteistä. Tuotteita, jotka sisältävät „NAD+:ta ja resveratrolia”, mainostetaan laajasti, pääasiassa siksi, että molemmat yhdisteet liittyvät sirtuinien biologiaan, aineenvaihduntaan ja ikääntymistutkimukseen. Tämän yhdistelmän tieteellinen perustelu on mielenkiintoinen, mutta samalla epävarmempi kuin markkinointi usein antaa ymmärtää. Tässä artikkelissa selitämme, mitä resveratrol on, miksi sitä yhdistetään NAD+:n esiasteisiin, mihin sirtuiniteoria perustuu, mitä ihmisillä tehdyt tutkimukset todellisuudessa vahvistavat sekä miten yhdistelmätuotteet pärjäävät verrattuna erillisiin valmisteisiin.
Mitä resveratrol on ja miksi sitä yhdistetään NAD+:aan?
Resveratroli on luonnossa esiintyvä polyfenoli, jota löytyy punaviinirypäleiden kuorista, punaviinistä, tietyistä marjoista ja muutamasta muusta kasvista.
Hän tuli laajalti tunnetuksi 2000-luvun alussa niin sanotun „ranskalaisen paradoksin” tutkimusten ansiosta – eli havainnon perusteella, että joillakin väestöryhmillä, jotka kuluttivat suhteellisen paljon viiniä, sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys näytti olevan suhteellisen alhainen.
Siitä lähtien resveratrolista on tullut yksi eniten tutkituista polyfenoleista ikääntymisen, aineenvaihdunnan, tulehduksen ja solujen stressivasteiden yhteydessä.
Sen yhteys NAD+:aan juontuu pääasiassa varhaisista sirtuini-tutkimuksista.
Vuonna 2003 julkaistu erittäin vaikutusvaltainen tutkimus osoitti, että resveratroli aktivoi SIRT1:tä, joka on yksi seitsemästä ihmisen sirtuini-perheeseen kuuluvasta entsyymistä [1].
Sirtuinit tarvitsevat NAD+:ta substraattina toimiakseen oikein. Tämä tarjosi yksinkertaisen biologisen perustelun näiden kahden yhdisteen yhdistämiselle.
Tässä mallissa NAD+:n esiasteiden on tarkoitus lisätä NAD+:n saatavuutta, kun taas resveratrolin on tarkoitus vaikuttaa SIRT1:n aktiivisuuteen. Yhdistelmästä onkin tullut suosittu tapa vaikuttaa samaan biologiseen reittiin kahdelta eri suunnalta.
Sirtuinien aktivoitumiseen liittyvät perustelut
Vuonna 2003 tehdyssä alkuperäisessä tutkimuksessa todettiin, että resveratroli vähensi SIRT1:n tehokkaaseen toimintaan tarvittavan NAD+:n määrää [1].
Samassa tutkimuksessa todettiin myös, että resveratroli pidensi hiivan replikaatiopituista elinikää noin 70% SIRT1:een liittyvän mekanismin kautta, mikä aiheutti vaikutuksia, jotka muistuttivat joitakin kalorirajoituksen piirteitä [1].
Nämä tulokset vaikuttivat merkittävästi myöhempiin tutkimuksiin. Ne herättivät huomattavaa tieteellistä ja kaupallista kiinnostusta resveratrolia, sirtuineja ja myöhemmin myös NAD+:aan ja ikääntymiseen liittyviä strategioita kohtaan.
Ehdotettu SIRT1:n suora aktivointimekanismi on kuitenkin herättänyt kiistaa.
Myöhemmissä biokemiallisissa tutkimuksissa käytettiin luonnollisia substraatteja sen sijaan, että olisi käytetty fluoresoivasti merkittyjä substraatteja, joita oli käytetty osassa aikaisempia kokeita. Näissä olosuhteissa resveratrol ei aktivoinut SIRT1:tä suoraan samalla tavalla [2].
Tutkijat esittivät, että osa aiemmin havaitusta aktivaatiosta saattoi johtua käytetystä fluoresenssimerkintätekniikasta eikä resveratrolin yleisestä vaikutuksesta SIRT1:n luonnollisiin substraatteihin [2].
Samassa tutkimuksessa osoitettiin myös, että resveratroli ei parantanut mitokondrioiden toimintaa eikä alentanut verensokeria hiirimallissa tavalla, jota voitaisiin odottaa voimakkaan, SIRT1:tä suoraan aktivoivan vaikutuksen perusteella [2].
Tämä tarkoittaa, että yleisimmin mainittu selitys resveratrolin ja NAD+:n esiasteiden välisestä yhteydestä ei ole tieteellisesti ratkaistu.
Teoria on edelleen historiallisesti merkittävä ja biologisesti uskottava, mutta resveratrolin aiheuttama SIRT1:n suora aktivaatio on kyseenalaistettu myöhemmissä kokeellisissa tutkimuksissa.
Resveratrol voi edelleen vaikuttaa aineenvaihduntaan, solujen stressivasteeseen, tulehdukseen ja ikääntymiseen liittyviin reitteihin muiden mekanismien kautta.
Yksinkertainen väite, että resveratrol aktivoi suoraan SIRT1:n, kun taas NAD+ toimittaa sille tarvittavaa „polttoainetta”, kuvaa tätä biologista mekanismia kuitenkin varmemmin kuin nykyiset todisteet antavat aihetta.
Vahvistavatko tutkimukset NAD+:n ja resveratrolin yhteisvaikutuksen?
Tätä nimenomaista yhteyttä koskevat suorat ihmiskokeista saadut tiedot ovat edelleen rajallisia.
Ei ole löydetty julkaistua, kontrolloitua kliinistä tutkimusta ihmisillä, jossa NAD+:n esiasteita olisi testattu suoraan yhdessä resveratrolin kanssa.
Tuoreimmat saatavilla olevat ihmisillä tehdyt tutkimustulokset perustuvat nikotinaamidirybosidin ja pterostilbeen yhdistelmää koskeviin tutkimuksiin.
Pterostilbeeni on kemiallisesti resveratrolin sukulaisaine, ja sitä on tutkittu osittain samankaltaisten biologisten ominaisuuksien vuoksi, mutta se on erillinen yhdiste, jolla on erilaiset farmakokineettiset ominaisuudet, mukaan lukien parempi biologinen hyötyosuus suun kautta annosteltuna.
Eräässä kliinisessä tutkimuksessa, jossa annostelu toistettiin useita kertoja, arvioitiin NR:n ja pterostilbeen yhdistelmää, ja osoitettiin, että se nosti NAD+-pitoisuutta turvallisesti ja pitkäkestoisesti tutkimusjakson aikana [3].
Tämä on ihmisillä tehdyistä tutkimuksista saatu validoitu näyttö siitä, että tällainen yhdistelmä voi lisätä NAD+-biomarkkereita.
Tutkimus ei kuitenkaan koskenut pelkästään resveratrolia.
Tutkimus ei myöskään kattanut vertailuryhmiä, joille annettiin erikseen NR:ää ja pterostilbeeniä siten, että olisi voitu yksiselitteisesti määrittää, tarjosi pterostilbeeni lisäetua pelkän NR:n vaikutukseen verrattuna.
Nykyiset todisteet koostuvat siis kahdesta erillisestä osasta.
Ensinnäkin on olemassa vaikutusvaltainen, mutta tieteellisesti kyseenalainen mekanistinen perustelu resveratrolin yhdistämiselle NAD+:n esiasteisiin [1,2].
Toiseksi on olemassa ihmisillä tehtyjen tutkimusten tuloksia, jotka koskevat NR:ää yhdessä sen sukulaisyhdisteen, pterostilbeen, kanssa [3].
Sen sijaan puuttuu suoraa, kontrolloitua tutkimustietoa ihmisillä tehdyistä tutkimuksista, jotka osoittaisivat, että NAD+:n esiasteen ja resveratrolin yhdistelmällä olisi konkreettista synergistä hyötyä.
Väitteitä, joiden mukaan juuri tällaisen yhdistelmän on kliinisesti osoitettu olevan tehokkaampi kuin kukin näistä yhdisteistä erikseen käytettynä, ei siis tueta kyseistä yhdistelmää koskevilla tutkimuksilla.
Yleiset annokset ja käyttöajat yhdistelmävalmisteissa
NAD+-esiasteen ja resveratrolin välistä kliinisesti optimaalista annossuhdetta ei ole määritetty.
Tärkein syy on se, että tämän yhdistelmän vaikutuksia ei ole tutkittu erityisissä, kontrolloiduissa ihmiskokeissa.
Tuoreimmat tiedot yhdistelmähoidosta ovat peräisin tutkimuksista, joissa NR:ää käytettiin yhdessä pterostilbeen kanssa [3], kun taas resveratrolia itsessään on arvioitu erikseen laajassa joukossa ihmisillä tehtyjä tutkimuksia.
Resveratrolia koskevissa tutkimuksissa käytettiin yleensä annoksia, jotka vaihtelivat noin 150 mg:sta 1 000 mg:aan päivässä tai enemmän, riippuen tutkittavasta väestöryhmästä ja arvioitavasta tuloksesta.
Nämä pitoisuusalueet perustuvat resveratrolia koskeviin yleisiin tutkimuksiin, eikä niitä tule tulkita vakiintuneiksi annostuksiksi käytettäväksi nimenomaan yhdessä NAD+-esiasteen kanssa.
Resveratrolilla on myös suhteellisen alhainen biologinen hyötyosuus suun kautta otettuna.
Suuri osa suun kautta otetusta annoksesta metaboloituu nopeasti ennen kuin se pääsee verenkiertoon, mikä muodostaa erillisen farmakokineettisen rajoitteen.
Tämä asia ei liity NAD+:n esiasteiden imeytymiseen ja aineenvaihduntaan liittyviin ongelmiin.
Myöskään tämän yhdistelmän optimaalista käyttöajankohtaa ei ole määritetty.
Ei ole olemassa erityistä näyttöä siitä, että NAD+:n esiasteita ja resveratrolia olisi otettava samanaikaisesti, eri aikoina, aamulla, illalla tai nimenomaan ruoan kanssa, jotta niiden yhdistelmästä johtuva vaikutus saavutettaisiin.
NAD+:n esiasteiden osalta saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot tukevat pikemminkin säännöllistä, toistuvaa käyttöä kuin tiettyä optimaalista vuorokaudenaikaa.
Tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että resveratrolin lisääminen muuttaisi tätä johtopäätöstä.
NAD+/resveratrol-yhdistelmätuotteet ja erikseen käytettävät tuotteet
Kaupallisissa yhdistelmätuotteissa on usein NAD+:n esiaste, useimmiten NR, yhdessä resveratrolin tai sen kaltaisen polyfenolin kanssa.
Tällaisia valmisteita mainostetaan yleensä aiemmin kuvatun sirtuiineihin liittyvän perustelun nojalla, mutta se, että molemmat ainesosat sisältyvät kaupalliseen tuotteeseen, ei tarkoita, että kyseistä tarkkaa koostumusta olisi tutkittu riippumattomasti kliinisessä tutkimuksessa.
Tässä kategoriassa käsiteltävistä NAD+:ta ja resveratrolia sisältävistä kaupallisista tuotemerkeistä ei ole löydetty kliinisten tutkimusten tuloksia.
Ihmisillä tehdyt tutkimukset koskevat tiettyjä yhdisteitä ja annoksia, joita käytetään tutkimusolosuhteissa, eikä niitä voida automaattisesti yleistää koskemaan kaikkia markkinoilla saatavilla olevia ainesosayhdistelmiä tai valmisteita.
Erilliset tuotteet eroavat toisistaan ennen kaikkea suuremman joustavuuden ansiosta.
Koska NAD+-esiasteen ja resveratrolin välistä optimaalista suhdetta ei ole todisteiden perusteella määritetty, erilliset formulaatiot mahdollistavat kunkin yhdisteen määrän arvioinnin itsenäisesti kyseisen ainesosan osalta saatavilla olevien tietojen perusteella.
Yhdistelmätuotteet ovat kätevämpiä, koska molemmat yhdisteet sisältyvät samaan valmisteeseen.
Tätä kätevyyttä ei kuitenkaan pidä tulkita todisteeksi siitä, että yhdistelmällä olisi suurempia biologisia tai kliinisiä vaikutuksia kuin yksittäisillä aineosilla erikseen käytettyinä.
Myös hinta vaihtelee huomattavasti tuotteiden välillä.
Monikomponenttinen ravintolisä voi olla halvempi tai kalliimpi kuin ainesosien ostaminen erikseen, riippuen tuotemerkistä, annostuksesta, annoskoolta, ainesosien muodosta ja tuotantostandardeista.
Hyödyllisin vertailu tulisi siis perustua kunkin vaikuttavan aineen määrään ja muotoon, eikä pelkästään yhdistelmätuotetta osoittavaan etikettiin.
Yleisesti ottaen nykyiset tutkimustulokset eivät tue sitä, että NAD+:n ja resveratrolin yhdistelmävalmiste olisi parempi kuin erilliset valmisteet.
Tärkeimmät erot liittyvät koostumukseen, käyttömukavuuteen, annostelun joustavuuteen, ainesosien laatuun ja hintaan, eivätkä niinkään itse yhdistelmästä johtuvaan todistettuun kliiniseen etuun.
Miksi NAD+:n ja resveratrolin yhdistelmä on edelleen suosittu?
NAD+:n ja resveratrolin yhdistelmän jatkuva suosio on ymmärrettävää, sillä molemmat yhdisteet on liitetty samaan ikääntymisen biologian alueeseen.
NAD+ on välttämätöntä sirtuinien toiminnalle, kun taas resveratroli on tullut laajalti tunnetuksi varhaisten tutkimusten ansiosta, jotka viittaavat SIRT1:n suoraan aktivoitumiseen [1].
Tämä johti biologisesti houkuttelevaan konseptiin, joka oli helppo soveltaa ravintolisien koostumuksiin.
Tieteellinen käsitys muuttui kuitenkin monimutkaisemmaksi, kun myöhemmät tutkimukset kyseenalaistivat resveratrolin suoran vaikutuksen SIRT1:n aktivointiin luonnollisissa biokemiallisissa olosuhteissa [2].
Samaan aikaan NAD+:n esiasteita koskevat ihmiskokeet etenivät huomattavasti nopeammin kuin niiden ja resveratrolin välistä yhteyttä koskevat suorat kliiniset tutkimukset.
Tämän seurauksena tämän yhdistelmän suosio on suurempi kuin niiden suorien ihmiskokeiden tulosten määrä, jotka vahvistavat näiden kahden yhdisteen synergian.
NAD+:n ja resveratrolin yhdistelmä on siis esimerkki tilanteesta, jossa biologisesti kiinnostava hypoteesi, varhaiset kokeelliset tutkimukset ja kaupallinen suosio kehittyivät nopeammin kuin sen vahvistuminen kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.
Nykyisen näytön rajoitukset
- Ei ole löydetty julkaistua, kontrolloitua kliinistä tutkimusta ihmisillä, jossa olisi nimenomaisesti tutkittu NAD+:n esiasetta yhdessä resveratrolin kanssa.
- Tuoreimmat saatavilla olevat ihmisillä tehdyt tutkimustulokset koskevat NR:ää yhdessä pterostilbeen kanssa, joka on resveratrolin sukulaisyhdiste, mutta kemiallisesti erillinen [3].
- Resveratrolin SIRT1:n suoraa aktivointia koskeva, usein mainittu mekanismi on kyseenalaistettu myöhemmissä biokemiallisissa tutkimuksissa, joissa on käytetty luonnollisia, fluoresoimattomia substraatteja [1,2].
- Resveratrolin tarkka biologinen osuus NAD+:aan liittyvissä vaikutuksissa on siis edelleen epäselvä.
- Pterostilbeeniä sisältävä NR-tutkimus osoitti NAD+-pitoisuuden nousun, mutta siinä ei selvinnyt, tuottiko stilbeeneihin kuuluva ainesosa lisäetua pelkkään NR:ään verrattuna [3].
- NAD+-esiasteen ja resveratrolin välistä kliinisesti optimaalista annossuhdetta ei ole määritetty.
- Resveratrolin yleiset annostusalueet perustuvat tutkimuksiin, joissa on arvioitu muita vaikutuksia, eikä niitä tule tulkita vakiintuneiksi annostuksiksi käytettäessä yhdessä NAD+:n kanssa.
- Resveratrolin biologinen hyötyosu on suun kautta otettuna suhteellisen alhainen, mikä vaikeuttaa suun kautta otettavia ravintolisiä koskevien tutkimusten tulosten tulkintaa.
- Ei ole olemassa erityisiä todisteita, jotka määrittäisivät optimaalisen vuorokaudenajan tai ajallisen riippuvuuden NAD+:n esiasteiden ja resveratrolin nauttimisen välillä.
- NAD+:ta ja resveratrolia sisältäviä tiettyjä kaupallisia tuotteita koskevia kliinisiä tutkimuksia ei ole löydetty.
- Biologinen todennäköisyys ja reittien päällekkäisyys eivät sinänsä todista kliinistä synergiaa tai parempia tuloksia, jotka johtuisivat näiden kahden yhdisteen yhdistämisestä.
Vastuuvapauslauseke
Tämä artikkeli on luonteeltaan puhtaasti opettavainen ja tiivistää tieteellisiä tutkimuksia. Se ei ole lääketieteellistä neuvontaa eikä suositus NAD+:n, resveratrolin tai niiden yhdistelmän käytön puolesta tai sitä vastaan.
NAD+, sen esiasteet ja resveratrolia ei tulisi esittää FDA:n tai EMA:n hyväksyminä hoitomenetelminä ikääntymiseen, aineenvaihduntasairauksiin, sydän-, kognitiivisten toimintojen heikkenemistä tai muita sairauksia, ellei kyseessä ole tietty hyväksytty lääkevalmiste ja käyttöaihe.
NAD+:n esiasteiden ja resveratrolin yhdistämisen tieteellinen perustelu nojaa osittain mekanistisiin tutkimuksiin, joista käydään edelleen keskustelua, kun taas tämän nimenomaisen yhdistelmän osalta saatavilla olevat suorat, kontrolloidut ihmiskokeiden tulokset ovat tällä hetkellä rajallisia. Tuotemerkit on mainittu ainoastaan esimerkkeinä markkinoilla saatavilla olevista valmisteista, eivätkä ne ole suosituksia tai todisteita siitä, että tietty tuote olisi kliinisesti validoitu.
Viitteet
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Sirtuinien pienimolekyyliset aktivaattorit pidentävät Saccharomyces cerevisiae -hiivan elinikää. Luonto, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 ja resveratrol eivät ole SIRT1:n suoria aktivaattoreita. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). NRPT:n (nikotinamidiribosidi ja pterostilbeeni) toistuva annostelu nostaa NAD+-pitoisuuksia ihmisillä turvallisesti ja kestävästi: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9