Resweratrol jest jednym z najczęściej łączonych związków w suplementach związanych z NAD+. Produkty zawierające „NAD+ z resweratrolem” są szeroko promowane, głównie dlatego, że oba związki są powiązane z biologią sirtuin, metabolizmem i badaniami nad starzeniem. Naukowe uzasadnienie tego połączenia jest interesujące, ale jednocześnie bardziej niepewne, niż często sugeruje marketing. W tym artykule wyjaśniamy, czym jest resweratrol, dlaczego łączy się go z prekursorami NAD+, na czym opiera się teoria związana z sirtuinami, co rzeczywiście potwierdzają badania na ludziach oraz jak produkty łączone wypadają w porównaniu z oddzielnymi formulacjami.
Czym jest resweratrol i dlaczego łączy się go z NAD+?
Resweratrol jest naturalnie występującym polifenolem obecnym w skórkach czerwonych winogron, czerwonym winie, niektórych owocach jagodowych i kilku innych roślinach.
Stał się szeroko znany na początku XXI wieku dzięki badaniom związanym z tzw. „francuskim paradoksem”, czyli obserwacją, że niektóre populacje spożywające stosunkowo dużo wina wydawały się mieć relatywnie niski poziom chorób układu sercowo-naczyniowego.
Od tego czasu resweratrol stał się jednym z najintensywniej badanych polifenoli w kontekście starzenia, metabolizmu, stanu zapalnego i komórkowych odpowiedzi na stres.
Jego związek z NAD+ wynika głównie z wczesnych badań nad sirtuinami.
Bardzo wpływowe badanie z 2003 roku wskazało resweratrol jako aktywator SIRT1, jednego z siedmiu ludzkich enzymów należących do rodziny sirtuin [1].
Sirtuiny wymagają NAD+ jako substratu do prawidłowego działania. Stworzyło to proste biologiczne uzasadnienie dla łączenia obu związków.
W tym modelu prekursory NAD+ mają zwiększać dostępność NAD+, natomiast resweratrol ma wpływać na aktywność SIRT1. Połączenie stało się więc popularnym sposobem oddziaływania na ten sam szlak biologiczny z dwóch różnych stron.
Uzasadnienie związane z aktywacją sirtuin
Pierwotne badanie z 2003 roku wykazało, że resweratrol zmniejszał ilość NAD+ potrzebną do efektywnego działania SIRT1 [1].
W tym samym badaniu stwierdzono również, że resweratrol wydłużał replikacyjną długość życia drożdży o około 70% poprzez mechanizm związany z SIRT1, wywołując efekty przypominające niektóre cechy ograniczenia kalorycznego [1].
Wyniki te miały duży wpływ na dalsze badania. Przyczyniły się do znacznego zainteresowania naukowego i komercyjnego resweratrolem, sirtuinami, a później również strategiami związanymi z NAD+ i starzeniem.
Proponowany mechanizm bezpośredniej aktywacji SIRT1 stał się jednak przedmiotem kontrowersji.
Późniejsze badania biochemiczne wykorzystały naturalne substraty zamiast substratów znakowanych fluorescencyjnie, które stosowano w części wcześniejszych eksperymentów. W takich warunkach resweratrol nie aktywował bezpośrednio SIRT1 w ten sam sposób [2].
Badacze zasugerowali, że część wcześniejszej obserwowanej aktywacji mogła zależeć od zastosowanej techniki fluorescencyjnego znakowania, a nie od ogólnego działania resweratrolu na naturalne substraty SIRT1 [2].
W tym samym badaniu wykazano również, że resweratrol nie poprawiał zdolności mitochondrialnych ani nie obniżał poziomu glukozy we krwi w modelu mysim w sposób, jakiego można byłoby oczekiwać przy silnym bezpośrednim działaniu aktywującym SIRT1 [2].
Oznacza to, że najczęściej przytaczane wyjaśnienie łączenia resweratrolu z prekursorami NAD+ nie jest naukowo rozstrzygnięte.
Teoria pozostaje historycznie ważna i biologicznie wiarygodna, ale bezpośrednia aktywacja SIRT1 przez resweratrol została zakwestionowana przez późniejsze badania eksperymentalne.
Resweratrol może nadal wpływać na metabolizm, komórkową odpowiedź na stres, stan zapalny i szlaki związane ze starzeniem poprzez inne mechanizmy.
Proste stwierdzenie, że resweratrol bezpośrednio aktywuje SIRT1, podczas gdy NAD+ dostarcza mu niezbędnego „paliwa”, przedstawia jednak tę biologię z większą pewnością, niż pozwalają na to obecne dowody.
Czy badania potwierdzają łączenie NAD+ i resweratrolu?
Bezpośrednie dane z badań na ludziach dotyczące tego konkretnego połączenia pozostają ograniczone.
Nie zidentyfikowano opublikowanego, kontrolowanego badania klinicznego na ludziach, które bezpośrednio testowałoby prekursor NAD+ razem z samym resweratrolem.
Najbliższe dostępne dane z badań na ludziach pochodzą z badań rybozydu nikotynamidu w połączeniu z pterostilbenem.
Pterostilben jest chemicznie spokrewniony z resweratrolem i był badany pod kątem części podobnych właściwości biologicznych, ale jest odrębnym związkiem o innych właściwościach farmakokinetycznych, w tym lepszej biodostępności po podaniu doustnym.
W jednym badaniu klinicznym z wielokrotnym podawaniem oceniano połączenie NR i pterostilbenu i wykazano, że bezpiecznie oraz w sposób utrzymujący się zwiększało ono poziom NAD+ w okresie badania [3].
Stanowi to kontrolowany dowód z badań na ludziach, że takie połączenie może zwiększać biomarkery NAD+.
Badanie nie dotyczyło jednak samego resweratrolu.
Nie obejmowało również grup porównawczych otrzymujących osobno NR i pterostilben w sposób pozwalający jednoznacznie określić, czy pterostilben zapewniał dodatkową korzyść ponad efekt samego NR.
Obecne dowody składają się więc z dwóch odrębnych elementów.
Po pierwsze, istnieje wpływowe, ale naukowo kwestionowane mechanistyczne uzasadnienie łączenia resweratrolu z prekursorami NAD+ [1,2].
Po drugie, istnieją dane z badań na ludziach dotyczące NR w połączeniu z pokrewnym związkiem, pterostilbenem [3].
Brakuje natomiast bezpośrednich, kontrolowanych danych z badań na ludziach pokazujących, że połączenie prekursora NAD+ z resweratrolem zapewnia konkretną synergiczną korzyść.
Twierdzenia, że dokładnie takie połączenie zostało klinicznie udowodnione jako skuteczniejsze niż każdy z tych związków stosowany osobno, nie są więc wspierane przez dedykowane badania kombinacji.
Typowe dawki i czas przyjmowania w produktach łączonych
Nie ustalono klinicznie optymalnego stosunku dawki prekursora NAD+ do resweratrolu.
Głównym powodem jest to, że dokładne połączenie nie zostało przebadane w dedykowanych, kontrolowanych badaniach na ludziach.
Najbliższe dane dotyczące terapii skojarzonej pochodzą z badań wykorzystujących NR razem z pterostilbenem [3], natomiast sam resweratrol był oceniany oddzielnie w szerokim zakresie badań na ludziach.
W badaniach resweratrolu ogólnie stosowano dawki od około 150 mg do 1000 mg dziennie lub więcej, w zależności od badanej populacji i ocenianego wyniku.
Zakresy te pochodzą z ogólnych badań resweratrolu i nie należy ich interpretować jako ustalonego dawkowania do stosowania konkretnie razem z prekursorem NAD+.
Resweratrol ma również stosunkowo niską biodostępność po podaniu doustnym.
Znaczna część przyjętej doustnie dawki jest szybko metabolizowana, zanim trafi do krążenia ogólnoustrojowego, co stanowi osobne ograniczenie farmakokinetyczne.
Kwestia ta jest niezależna od problemów dotyczących wchłaniania i metabolizmu prekursorów NAD+.
Nie ustalono również optymalnego czasu przyjmowania tego połączenia.
Nie ma dedykowanych dowodów wskazujących, że prekursory NAD+ i resweratrol trzeba przyjmować jednocześnie, o różnych porach, rano, wieczorem lub konkretnie z jedzeniem, aby uzyskać efekt wynikający z ich połączenia.
W przypadku prekursorów NAD+ dostępne dane farmakokinetyczne bardziej wspierają regularne, powtarzane przyjmowanie niż konkretną optymalną porę dnia.
Obecnie nie ma dowodów, że dodanie resweratrolu zmienia ten wniosek.
Produkty NAD+/resweratrol łączone a produkty stosowane oddzielnie
Komercyjne produkty łączone często zawierają prekursor NAD+, najczęściej NR, wraz z resweratrolem lub pokrewnym polifenolem.
Takie formulacje są zazwyczaj promowane na podstawie opisanego wcześniej uzasadnienia związanego z sirtuinami, ale obecność obu składników w produkcie komercyjnym nie oznacza, że dokładna formulacja została niezależnie przebadana w badaniu klinicznym.
Nie zidentyfikowano dowodów z badań klinicznych dotyczących konkretnych marek komercyjnych produktów łączących NAD+ i resweratrol omawianych w tej kategorii.
Badania na ludziach dotyczą konkretnych związków i dawek stosowanych w warunkach badawczych i nie można ich automatycznie odnosić do każdego dostępnego na rynku stosunku składników lub formulacji.
Oddzielne produkty różnią się przede wszystkim większą elastycznością.
Ponieważ nie ustalono opartego na dowodach optymalnego stosunku prekursora NAD+ do resweratrolu, oddzielne formulacje pozwalają rozpatrywać ilość każdego związku niezależnie na podstawie danych dostępnych dla danego składnika.
Produkty łączone są wygodniejsze, ponieważ oba związki znajdują się w jednej formulacji.
Wygody tej nie należy jednak utożsamiać z dowodem, że połączenie daje większe efekty biologiczne lub kliniczne niż poszczególne składniki stosowane oddzielnie.
Koszt również znacznie różni się między produktami.
Suplement wieloskładnikowy może być tańszy lub droższy niż zakup składników oddzielnie, w zależności od marki, dawki, wielkości porcji, formy składników i standardów produkcji.
Najbardziej użyteczne porównanie powinno więc opierać się na ilości i formie każdego aktywnego składnika, a nie jedynie na etykiecie wskazującej na produkt łączony.
Ogólnie obecne dowody nie potwierdzają, że łączony produkt NAD+/resweratrol jest lepszy od oddzielnych formulacji.
Najważniejsze różnice dotyczą składu, wygody, elastyczności dawkowania, jakości składników i ceny, a nie udowodnionej klinicznej przewagi wynikającej z samego połączenia.
Dlaczego połączenie NAD+ i resweratrolu pozostaje popularne?
Utrzymująca się popularność połączenia NAD+ i resweratrolu jest zrozumiała, ponieważ oba związki zostały powiązane z tym samym obszarem biologii starzenia.
NAD+ jest niezbędne do aktywności sirtuin, natomiast resweratrol stał się szeroko znany dzięki wczesnym badaniom sugerującym bezpośrednią aktywację SIRT1 [1].
Stworzyło to atrakcyjną biologicznie koncepcję, którą łatwo było przełożyć na formulacje suplementów.
Obraz naukowy stał się jednak bardziej złożony, gdy późniejsze badania zakwestionowały bezpośrednią aktywację SIRT1 przez resweratrol w naturalnych warunkach biochemicznych [2].
Jednocześnie badania na ludziach dotyczące prekursorów NAD+ rozwijały się znacznie szybciej niż bezpośrednie badania kliniczne dotyczące ich połączenia z resweratrolem.
W rezultacie popularność tego połączenia jest większa niż ilość bezpośrednich danych z badań na ludziach potwierdzających synergię obu związków.
Połączenie NAD+ i resweratrolu jest więc przykładem sytuacji, w której biologicznie interesująca hipoteza, wczesne badania eksperymentalne i popularność komercyjna rozwinęły się szybciej niż potwierdzenie w kontrolowanych badaniach klinicznych.
Ograniczenia obecnych dowodów
- Nie zidentyfikowano opublikowanego, kontrolowanego badania klinicznego na ludziach, które konkretnie testowałoby prekursor NAD+ w połączeniu z resweratrolem.
- Najbliższe dostępne dane z badań na ludziach dotyczą NR razem z pterostilbenem, który jest związkiem pokrewnym resweratrolowi, ale chemicznie odrębnym [3].
- Często przywoływany mechanizm bezpośredniej aktywacji SIRT1 przez resweratrol został zakwestionowany przez późniejsze badania biochemiczne wykorzystujące naturalne, niefluorescencyjne substraty [1,2].
- Dokładny biologiczny udział resweratrolu w efektach związanych z NAD+ pozostaje więc niepewny.
- Badanie NR z pterostilbenem wykazało zwiększenie poziomu NAD+, ale nie ustaliło, czy składnik z grupy stilbenów zapewniał dodatkową korzyść ponad sam NR [3].
- Nie ustalono klinicznie optymalnego stosunku dawki prekursora NAD+ do resweratrolu.
- Ogólne zakresy dawek resweratrolu pochodzą z badań oceniających inne wyniki i nie powinny być interpretowane jako ustalone dawkowanie w połączeniu z NAD+.
- Resweratrol ma stosunkowo niską biodostępność po podaniu doustnym, co komplikuje interpretację badań nad suplementacją doustną.
- Nie ma dedykowanych dowodów określających optymalną porę dnia ani zależność czasową między przyjmowaniem prekursorów NAD+ i resweratrolu.
- Nie zidentyfikowano badań klinicznych dotyczących konkretnych komercyjnych produktów łączących NAD+ i resweratrol.
- Biologiczne prawdopodobieństwo i nakładanie się szlaków nie dowodzą same w sobie klinicznej synergii ani lepszych wyników wynikających z połączenia obu związków.
Zastrzeżenie
Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i podsumowujący badania naukowe. Nie stanowi porady medycznej ani rekomendacji za lub przeciw stosowaniu NAD+, resweratrolu lub ich łącznej suplementacji.
NAD+, jego prekursory i resweratrol nie powinny być przedstawiane jako zatwierdzone przez FDA lub EMA metody leczenia starzenia, chorób metabolicznych, chorób układu sercowo-naczyniowego, pogorszenia funkcji poznawczych ani innych schorzeń, chyba że mowa o konkretnym zatwierdzonym produkcie leczniczym i wskazaniu.
Naukowe uzasadnienie łączenia prekursorów NAD+ z resweratrolem opiera się częściowo na badaniach mechanistycznych, które nadal są przedmiotem dyskusji, natomiast bezpośrednie, kontrolowane dane z badań na ludziach dotyczące tego konkretnego połączenia są obecnie ograniczone. Nazwy marek zostały uwzględnione wyłącznie jako przykłady dostępnych na rynku formulacji i nie stanowią rekomendacji ani dowodu, że konkretny produkt został klinicznie zwalidowany.
References
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9