NAD+ und Resveratrol: Warum werden sie oft kombiniert?

Resveratrol ist eine der am häufigsten kombinierten Verbindungen in NAD+-bezogenen Nahrungsergänzungsmitteln. Produkte, die „NAD+ mit Resveratrol” enthalten, werden stark beworben, hauptsächlich weil beide Verbindungen mit der Sirtuin-Biologie, dem Stoffwechsel und der Alternsforschung in Verbindung gebracht werden. Die wissenschaftliche Begründung für diese Kombination ist interessant, gleichzeitig aber auch ungewisser, als das Marketing oft nahelegt. In diesem Artikel erklären wir, was Resveratrol ist, warum es mit NAD+-Vorläufern kombiniert wird, worauf die Sirtuin-Theorie beruht, was Studien am Menschen tatsächlich bestätigen und wie kombinierte Produkte im Vergleich zu separaten Formulierungen abschneiden.

Was ist Resveratrol und warum wird es mit NAD+ in Verbindung gebracht?

Resveratrol ist ein natürlich vorkommendes Polyphenol, das in den Schalen roter Trauben, Rotwein, einigen Beerenfrüchten und einigen anderen Pflanzen vorkommt.

Er wurde zu Beginn des 21. Jahrhunderts durch Forschungen zum sogenannten „französischen Paradoxon” bekannt, also der Beobachtung, dass einige Bevölkerungsgruppen, die relativ viel Wein konsumieren, scheinweise ein verhältnismäßig geringes Maß an Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufzuweisen schienen.

Seitdem hat sich Resveratrol zu einem der am intensivsten erforschten Polyphenole im Zusammenhang mit Alterung, Stoffwechsel, Entzündungen und zellulären Stressreaktionen entwickelt.

Seine Verbindung zu NAD+ rührt hauptsächlich von frühen Studien über Sirtuine her.

Eine sehr einflussreiche Studie aus dem Jahr 2003 wies Resveratrol als Aktivator von SIRT1 nach, einem von sieben menschlichen Enzymen aus der Familie der Sirtuine [1].

Sirtuine benötigen NAD+ als Substrat für ihre ordnungsgemäße Funktion. Dies ergab eine einfache biologische Begründung für die Kombination beider Verbindungen.

In diesem Modell sollen NAD+-Vorläufer die Verfügbarkeit von NAD+ erhöhen, während Resveratrol die Aktivität von SIRT1 beeinflussen soll. Die Kombination ist daher zu einer beliebten Methode geworden, denselben biologischen Weg von zwei verschiedenen Seiten aus zu beeinflussen.

Begründung im Zusammenhang mit der Aktivierung von Sirtuinen

Eine ursprüngliche Studie aus dem Jahr 2003 zeigte, dass Resveratrol die für die effektive Funktion von SIRT1 benötigte Menge an NAD+ verringerte [1].

In derselben Studie wurde außerdem festgestellt, dass Resveratrol die replikative Lebensdauer von Hefe um etwa 70% verlängerte – und zwar über einen SIRT1-abhängigen Mechanismus –, wodurch Effekte hervorgerufen wurden, die bestimmten Merkmalen der Kalorienrestriktion ähnelten [1].

Diese Ergebnisse hatten einen großen Einfluss auf die weitere Forschung. Sie trugen zu einem erheblichen wissenschaftlichen und kommerziellen Interesse an Resveratrol, Sirtuinen und später auch an Strategien im Zusammenhang mit NAD+ und Alterung bei.

Der vorgeschlagene Mechanismus der direkten Aktivierung von SIRT1 ist jedoch Gegenstand von Kontroversen geworden.

Spätere biochemische Untersuchungen verwendeten natürliche Substrate anstelle der fluoreszenzmarkierten Substrate, die in einigen der früheren Experimente eingesetzt worden waren. Unter diesen Bedingungen aktivierte Resveratrol SIRT1 nicht direkt auf dieselbe Weise [2].

Forscher schlugen vor, dass ein Teil der zuvor beobachteten Aktivierung von der verwendeten fluoreszierenden Markierungstechnik und nicht von der allgemeinen Wirkung von Resveratrol auf natürliche SIRT1-Substrate abhängen könnte [2].

In derselben Studie wurde außerdem gezeigt, dass Resveratrol weder die mitochondriale Kapazität verbesserte noch den Blutzuckerspiegel in einem Mausmodell in der Weise senkte, wie man es bei einer starken, direkten SIRT1-aktivierenden Wirkung erwarten würde [2].

Dies bedeutet, dass die am häufigsten angeführte Erklärung für die Kombination von Resveratrol mit NAD+-Vorläufern wissenschaftlich nicht geklärt ist.

Die Theorie bleibt historisch wichtig und biologisch plausibel, aber die direkte Aktivierung von SIRT1 durch Resveratrol wurde durch spätere experimentelle Studien in Frage gestellt.

Resveratrol kann weiterhin den Stoffwechsel, die zelluläre Stressantwort, Entzündungen und Alterungsprozesse über andere Mechanismen beeinflussen.

Die einfache Feststellung, dass Resveratrol SIRT1 direkt aktiviert, während NAD+ ihm den nötigen „Brennstoff” liefert, stellt diese Biologie jedoch mit größerer Sicherheit dar, als es die aktuellen Beweise erlauben.

Bestätigen Studien die Kombination von NAD+ und Resveratrol?

Direkte Daten aus Humanstudien zu dieser spezifischen Verbindung bleiben begrenzt.

Es wurde keine veröffentlichte, kontrollierte klinische Studie am Menschen identifiziert, die einen NAD+-Prekursor zusammen mit Resveratrol direkt untersucht hat.

Die nächsten verfügbaren Daten aus Humanstudien stammen aus Untersuchungen zu Nicotinamid-Ribosid in Kombination mit Pterostilben.

Pterostilben ist chemisch mit Resveratrol verwandt und wurde auf einige ähnliche biologische Eigenschaften hin untersucht, ist jedoch eine eigenständige Verbindung mit anderen pharmakokinetischen Eigenschaften, einschließlich einer besseren oralen Bioverfügbarkeit.

In einer klinischen Studie mit mehrfacher Verabreichung wurde die Kombination von NR und Pterostilben untersucht, wobei gezeigt wurde, dass sie den NAD+-Spiegel im Studienzeitraum sicher und nachhaltig erhöhte [3].

Dies stellt einen kontrollierten Beleg aus Studien am Menschen dar, dass eine solche Kombination NAD+-Biomarker erhöhen kann.

Die Studie betraf jedoch nicht das Resveratrol selbst.

Es umfasste auch keine Vergleichsgruppen, die NR und Pterostilben separat erhielten, auf eine Weise, die eindeutig hätte bestimmen lassen, ob Pterostilben einen zusätzlichen Nutzen über die Wirkung von NR allein hinaus bot.

Die aktuellen Beweise bestehen somit aus zwei unterschiedlichen Elementen.

Erstens gibt es eine einflussreiche, aber wissenschaftlich umstrittene mechanistische Begründung für die Kombination von Resveratrol mit NAD+-Vorläufern [1,2].

Zweitens gibt es Daten aus Studien am Menschen zu NR in Kombination mit einer verwandten Verbindung, Pterostilben [3].

Es fehlen jedoch direkte, kontrollierte Daten aus Studien am Menschen, die zeigen, dass die Kombination eines NAD+-Vorläufers mit Resveratrol einen konkreten synergistischen Nutzen bringt.

Behauptungen, dass genau diese Kombination klinisch als wirksamer nachgewiesen wurde als jeder dieser Wirkstoffe einzeln, werden daher nicht durch gezielte Kombinationsstudien gestützt.

Typische Dosierungen und Einnahmezeiten bei Kombinationsprodukten

Ein klinisch optimales Dosisverhältnis von NAD+-Vorläufer zu Resveratrol wurde nicht ermittelt.

Der Hauptgrund ist, dass diese genaue Kombination nicht in gezielten, kontrollierten Studien am Menschen untersucht wurde.

Die nächsten Daten zur Kombinationstherapie stammen aus Studien, in denen NR zusammen mit Pterostilben verwendet wurde [3], während Resveratrol selbst in einer Vielzahl von Studien am Menschen separat bewertet wurde.

In der Resveratrol-Forschung wurden im Allgemeinen Dosierungen von etwa 150 mg bis 1000 mg pro Tag oder mehr verwendet, je nach untersuchter Population und bewertetem Ergebnis.

Diese Bereiche stammen aus allgemeinen Resveratrol-Forschungen und sollten nicht als feste Dosierung für die spezifische Anwendung zusammen mit einem NAD+-Vorläufer verstanden werden.

Resveratrol hat nach oraler Verabreichung zudem eine relativ geringe Bioverfügbarkeit.

Ein erheblicher Teil der oral eingenommenen Dosis wird schnell metabolisiert, bevor er in den Systemkreislauf gelangt, was eine eigene pharmakokinetische Einschränkung darstellt.

Diese Frage ist unabhängig von Problemen im Zusammenhang mit der Resorption und dem Metabolismus von NAD+-Vorläufern.

Auch der optimale Einnahmezeitpunkt dieser Kombination wurde nicht festgelegt.

Es gibt keine konkreten Beweise dafür, dass NAD+-Vorläufer und Resveratrol gleichzeitig, zu unterschiedlichen Tageszeiten, morgens, abends oder spezifisch mit Nahrung eingenommen werden müssen, um die aus ihrer Kombination resultierende Wirkung zu erzielen.

Bei NAD+-Vorläufern unterstützen die verfügbaren pharmakokinetischen Daten eher eine regelmäßige, wiederholte Einnahme als eine bestimmte optimale Tageszeit.

Derzeit gibt es keine Beweise dafür, dass die Zugabe von Resveratrol diesen Befund ändert.

NAD+- und Resveratrol-Produkte in Kombination im Vergleich zu separat verwendeten Produkten

Kommerzielle Kombinationsprodukte enthalten oft einen NAD+-Vorläufer, meist NR, zusammen mit Resveratrol oder einem verwandten Polyphenol.

Solche Formulierungen werden in der Regel auf der Grundlage der zuvor beschriebenen Begründung im Zusammenhang mit Sirtuinen beworben, aber das Vorhandensein beider Inhaltsstoffe in einem kommerziellen Produkt bedeutet nicht, dass die genaue Formulierung in einer klinischen Studie unabhängig getestet wurde.

Es wurden keine Evidenzen aus klinischen Studien zu bestimmten kommerziellen Marken von NAD+- und Resveratrol-Kombinationsprodukten identifiziert, die in dieser Kategorie besprochen werden.

Humanstudien beziehen sich auf spezifische Verbindungen und Dosierungen, die unter Forschungsbedingungen angewendet werden, und können nicht automatisch auf jedes auf dem Markt erhältliche Inhaltsstoffverhältnis oder jede Formulierung übertragen werden.

Die einzelnen Produkte unterscheiden sich vor allem durch eine größere Flexibilität.

Da kein evidenzbasiertes optimales Verhältnis von NAD+-Präkursoren zu Resveratrol etabliert ist, erlauben separate Formulierungen, die Menge jeder Verbindung unabhängig voneinander auf der Grundlage der für den jeweiligen Inhaltsstoff verfügbaren Daten zu betrachten.

Kombinationsprodukte sind bequemer, da sich beide Wirkstoffe in einer Formulierung befinden.

Dieser Vorteil ist jedoch nicht gleichzusetzen mit dem Beweis, dass die Kombination eine größere biologische oder klinische Wirkung entfaltet als die einzelnen Bestandteile für sich allein angewendet.

Die Kosten unterscheiden sich ebenfalls stark zwischen den Produkten.

Ein Multinahrungsergänzungsmittel kann je nach Marke, Dosierung, Portionsgröße, Darreichungsform der Inhaltsstoffe und Herstellungsstandards günstiger oder teurer sein als der separate Kauf der Inhaltsstoffe.

Der sinnvollste Vergleich sollte sich daher auf die Menge und Form jedes Wirkstoffs stützen und nicht lediglich auf das Etikett, das auf ein Kombinationsprodukt hinweist.

Insgesamt stützen die aktuellen Beweise nicht, dass das kombinierte NAD+/Resveratrol-Produkt besser ist als die getrennten Formulierungen.

Die wichtigsten Unterschiede betreffen Zusammensetzung, Komfort, Dosierungsflexibilität, Inhaltsstoffqualität und Preis, und nicht einen nachgewiesenen klinischen Vorteil, der sich aus der Kombination selbst ergibt.

Warum bleibt die Kombination von NAD+ und Resveratrol beliebt?

Die anhaltende Beliebtheit der Kombination aus NAD+ und Resveratrol ist verständlich, da beide Verbindungen mit demselben Bereich der Alterungsbiologie in Verbindung gebracht werden.

NAD+ ist für die Aktivität der Sirtuine unerlässlich, während Resveratrol durch frühe Studien, die eine direkte Aktivierung von SIRT1 nahelegten, weithin bekannt wurde [1].

Dies schuf ein biologisch attraktives Konzept, das sich leicht in Nahrungsergänzungsmittel-Formulierungen umsetzen ließ.

Das wissenschaftliche Bild wurde jedoch komplexer, als spätere Untersuchungen die direkte Aktivierung von SIRT1 durch Resveratrol unter natürlichen biochemischen Bedingungen infrage stellten [2].

Gleichzeitig haben sich Studien am Menschen zu NAD+-Vorläufern wesentlich schneller entwickelt als direkte klinische Studien zu deren Kombination mit Resveratrol.

Infolgedessen ist die Popularität dieser Kombination größer als die Menge an direkten Humanstudiendaten, die die Synergie der beiden Verbindungen bestätigen.

Die Kombination aus NAD+ und Resveratrol ist somit ein Beispiel für eine Situation, in der sich eine biologisch interessante Hypothese, frühe experimentelle Studien und kommerzielle Popularität schneller entwickelt haben als die Bestätigung in kontrollierten klinischen Studien.

Grenzen der aktuellen Beweise

• Es wurde keine veröffentlichte, kontrollierte klinische Studie am Menschen identifiziert, die spezifisch einen NAD+-Vorläufer in Kombination mit Resveratrol testet.
• Die nächstgelegenen verfügbaren Daten aus Humanstudien betreffen NR zusammen mit Pterostilben, einer Verbindung, die mit Resveratrol verwandt, aber chemisch verschieden ist [3].
• Der oft zitierte Mechanismus der direkten SIRT1-Aktivierung durch Resveratrol wurde durch neuere biochemische Studien unter Verwendung natürlicher, nicht-fluoreszierender Substrate in Frage gestellt [1,2].
• Der genaue biologische Beitrag von Resveratrol zu den NAD+-bezogenen Wirkungen bleibt daher ungewiss.
• Eine NR-Studie mit Pterostilben zeigte einen Anstieg des NAD+-Spiegels, stellte jedoch nicht fest, ob der Stilben-Bestandteil einen zusätzlichen Nutzen über das NR allein hinausbot [3].
• Ein klinisch optimales Dosisverhältnis von NAD+-Vorläufer zu Resveratrol wurde nicht ermittelt.
• Allgemeine Dosierungsbereiche für Resveratrol stammen aus Studien, die andere Endpunkte bewerten, und sollten nicht als etablierte Dosierung in Kombination mit NAD+ interpretiert werden.
• Resveratrol hat nach der Einnahme durch den Mund eine relativ geringe Bioverfügbarkeit, was die Interpretation von Studien zur oralen Supplementierung erschwert.
• Es gibt keine eindeutigen Belege für den optimalen Zeitpunkt am Tag oder den zeitlichen Abstand zwischen der Einnahme von NAD+-Vorläufern und Resveratrol.
• Es wurden keine klinischen Studien zu spezifischen kommerziellen Produkten identifiziert, die NAD+ und Resveratrol kombinieren.
• Biologische Plausibilität und Signalwegüberschneidungen beweisen allein noch keine klinische Synergie oder bessere Ergebnisse aus der Kombination beider Substanzen.

Haftungsausschluss

Der Artikel dient ausschließlich Bildungszwecken und der Zusammenfassung wissenschaftlicher Forschung. Er stellt keine medizinische Beratung oder Empfehlung für oder gegen die Anwendung von NAD+, Resveratrol oder deren kombinierter Einnahme dar.

NAD+, seine Vorläufer und Resveratrol sollten nicht als von der FDA oder EMA zugelassene Behandlungen für Alterung, Stoffwechselerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kognitiven Verfall oder andere Erkrankungen dargestellt werden, es sei denn, es handelt sich um ein spezifisches zugelassenes Arzneimittel und eine entsprechende Indikation.

Die wissenschaftliche Begründung für die Kombination von NAD+-Vorläufern mit Resveratrol basiert teilweise auf mechanistischen Studien, die weiterhin Gegenstand von Diskussionen sind, während direkte, kontrollierte Humandaten zu dieser spezifischen Kombination derzeit begrenzt sind. Markennamen wurden ausschließlich als Beispiele für im Handel erhältliche Formulierungen aufgenommen und stellen weder eine Empfehlung noch den Beweis dar, dass ein bestimmtes Produkt klinisch validiert wurde.

Referenzen

[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Natur, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960

[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682

[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9