Ресвератролът е едно от най-често комбинираните съединения в добавките, свързани с NAD+. Продуктите, съдържащи „NAD+ с ресвератрол”, се рекламират широко, главно защото и двете съединения са свързани с биологията на сиртуините, метаболизма и изследванията върху стареенето. Научната обосновка на тази комбинация е интересна, но в същото време е по-несигурна, отколкото често се внушава в маркетинга. В тази статия обясняваме какво представлява ресвератролът, защо се комбинира с прекурсори на NAD+, на какво се основава теорията, свързана със сиртуините, какво действително потвърждават проучванията при хора и как се представят комбинираните продукти в сравнение с отделните формули.
Какво е ресвератрол и защо се свързва с NAD+?
Ресвератролът е естествено срещащ се полифенол, който се съдържа в кожицата на червеното грозде, червеното вино, някои плодове от семейство боровинки и няколко други растения.
Той стана широко известен в началото на XXI век благодарение на изследванията, свързани с т.нар. „френски парадокс” – наблюдението, че някои групи от населението, които консумират сравнително големи количества вино, изглеждаха да имат относително ниска честота на сърдечно-съдови заболявания.
Оттогава ресвератролът се превърна в един от най-интензивно изследваните полифеноли в контекста на стареенето, метаболизма, възпалителните процеси и клетъчните реакции към стреса.
Връзката му с NAD+ се дължи главно на ранните изследвания върху сиртуините.
Много авторитетно проучване от 2003 г. посочи ресвератрола като активатор на SIRT1 – един от седемте човешки ензима, принадлежащи към семейството на сиртуините [1].
Сиртуините се нуждаят от NAD+ като субстрат за нормалното си функциониране. Това даде проста биологична обосновка за комбинирането на двете съединения.
Според този модел прекурсорите на NAD+ трябва да увеличават наличността на NAD+, докато ресвератролът трябва да повлиява на активността на SIRT1. Така тази комбинация се превърна в популярен начин за въздействие върху един и същ биологичен път от две различни страни.
Обосновка, свързана с активирането на сиртуините
Първоначалното проучване от 2003 г. показа, че ресвератролът намалява количеството NAD+, необходимо за ефективното действие на SIRT1 [1].
В същото проучване бе установено също, че ресвератролът удължава реплиационната продължителност на живота на дрождите с около 70% чрез механизъм, свързан с SIRT1, като предизвиква ефекти, наподобяващи някои характеристики на калорийното ограничение [1].
Тези резултати оказаха голямо влияние върху по-нататъшните изследвания. Те допринесоха за значителен научен и търговски интерес към ресвератрола, сиртуините, а по-късно и към стратегиите, свързани с NAD+ и стареенето.
Предлаганият механизъм за пряка активация на SIRT1 обаче се превърна в предмет на спорове.
В по-късни биохимични изследвания бяха използвани естествени субстрати вместо флуоресцентно маркираните субстрати, които се прилагаха в част от по-ранните експерименти. При тези условия ресвератролът не активираше директно SIRT1 по същия начин [2].
Изследователите предположиха, че част от наблюдаваната по-рано активация може да се дължи на използваната техника за флуоресцентно маркиране, а не на общото действие на ресвератрола върху естествените субстрати на SIRT1 [2].
В същото проучване също така беше доказано, че ресвератролът не подобряваше митохондриалната функция, нито понижаваше нивото на глюкозата в кръвта при миши модел по начин, какъвто би се очаквало при силно пряко активиращо действие върху SIRT1 [2].
Това означава, че най-често цитираното обяснение за връзката между ресвератрола и прекурсорите на NAD+ все още не е научно доказано.
Теорията остава исторически значима и биологично достоверна, но пряката активация на SIRT1 чрез ресвератрол беше оспорена от по-късни експериментални изследвания.
Ресвератролът може да продължи да оказва влияние върху метаболизма, клетъчната реакция към стреса, възпалението и пътищата, свързани със стареенето, чрез други механизми.
Простото твърдение, че ресвератролът пряко активира SIRT1, докато NAD+ му осигурява необходимото „гориво”, обаче представя тази биологична механизма с по-голяма увереност, отколкото позволяват наличните доказателства.
Потвърждават ли научните изследвания съчетаването на NAD+ и ресвератрол?
Пряките данни от проучвания върху хора, отнасящи се до тази конкретна връзка, остават ограничени.
Не е идентифицирано публикувано, контролирано клинично проучване върху хора, в което прекурсорът на NAD+ да е тестван директно заедно със самия ресвератрол.
Най-актуалните налични данни от проучвания върху хора са от изследвания на никотинамид рибозид в комбинация с птеростилбен.
Птеростилбенът е химически сродно съединение с ресвератрола и е изследван по отношение на някои сходни биологични свойства, но представлява отделно съединение с различни фармакокинетични свойства, включително по-добра биодостъпност при перорално приложение.
В едно клинично проучване с многократно приложение е оценена комбинацията от NR и птеростилбен и е доказано, че тя безопасно и с продължителен ефект повишава нивото на NAD+ през периода на проучването [3].
Това представлява контролирано доказателство от проучвания върху хора, че такава комбинация може да повиши нивата на биомаркерите на NAD+.
Проучването обаче не се отнасяше до самия ресвератрол.
Проучването също така не включваше контролни групи, получаващи поотделно NR и птеростилбен, по начин, който да позволи еднозначно да се определи дали птеростилбенът осигурява допълнителна полза в сравнение с ефекта от самото NR.
Наличните доказателства се състоят, следователно, от два отделни елемента.
На първо място, съществува влиятелна, но научно оспорвана механистична обосновка за свързването на ресвератрола с прекурсорите на NAD+ [1,2].
На второ място, има данни от проучвания върху хора относно NR в комбинация със сродното му съединение птеростилбен [3].
Липсват обаче преки, контролирани данни от изследвания върху хора, които да показват, че комбинацията от прекурсора на NAD+ и ресвератрол осигурява конкретна синергична полза.
Твърденията, че именно тази комбинация е клинично доказана като по-ефективна от всяко едно от тези съединения, използвано поотделно, не се подкрепят от специфични проучвания на комбинацията.
Типични дози и продължителност на приема при комбинирани продукти
Клинично не е установено оптималното съотношение между дозата на прекурсора на NAD+ и ресвератрола.
Основната причина е, че точното съчетание не е било проучено в специално предназначени, контролирани проучвания върху хора.
Най-актуалните данни за комбинираната терапия произхождат от проучвания, в които NR се използва заедно с птеростилбен [3], докато самият ресвератрол е бил оценяван отделно в широк спектър от проучвания върху хора.
В проучванията с ресвератрол като цяло са използвани дози от около 150 mg до 1000 mg дневно или повече, в зависимост от изследваната популация и оценявания резултат.
Тези диапазони са получени от общи проучвания на ресвератрола и не трябва да се тълкуват като установена дозировка, предназначена конкретно за употреба заедно с прекурсор на NAD+.
Резвератролът също така има сравнително ниска биодостъпност при перорално приложение.
Значителна част от приетата перорално доза се метаболизира бързо, преди да попадне в системното кръвообращение, което представлява отделно фармакокинетично ограничение.
Този въпрос е независим от проблемите, свързани с усвояването и метаболизма на прекурсорите на NAD+.
Освен това не е установено оптималното време за приемане на това обаждане.
Няма конкретни доказателства, които да сочат, че прекурсорите на NAD+ и ресвератрол трябва да се приемат едновременно, в различно време – сутрин, вечер или именно заедно с храна, за да се постигне ефектът от тяхното съчетание.
По отношение на прекурсорите на NAD+ наличните фармакокинетични данни по-скоро подкрепят редовното и повтарящо се приемане, отколкото конкретен оптимален час от деня.
Към момента няма доказателства, че добавянето на ресвератрол променя този извод.
Продукти, съдържащи NAD+/ресвератрол в комбинация, и продукти, приемани поотделно
Търговските комбинирани продукти често съдържат прекурсор на NAD+, най-често NR, заедно с ресвератрол или сродно полифенол.
Такива формулировки обикновено се популяризират въз основа на описаната по-горе обосновка, свързана със сиртуините, но наличието на двата компонента в търговския продукт не означава, че конкретната формула е била независимо изследвана в клинично проучване.
Не са открити данни от клинични проучвания, отнасящи се до конкретни търговски марки на продукти, съдържащи NAD+ и ресвератрол, разгледани в тази категория.
Изследванията върху хора се отнасят до конкретни съединения и дози, използвани в изследователски условия, и не могат автоматично да се отнасят към всяко съотношение на съставките или всяка формула, налични на пазара.
Отделните продукти се отличават преди всичко с по-голяма гъвкавост.
Тъй като не е установено оптимално съотношение между прекурсора NAD+ и ресвератрол, основано на доказателства, отделните формулировки позволяват количеството на всяко съединение да се разглежда независимо въз основа на наличните данни за съответния компонент.
Комбинираните продукти са по-удобни, тъй като и двете съставки се съдържат в една формула.
Това удобство обаче не трябва да се приема като доказателство, че комбинацията има по-голям биологичен или клиничен ефект, отколкото отделните съставки, използвани поотделно.
Цената също се различава значително между отделните продукти.
Многокомпонентната добавка може да е по-евтина или по-скъпа от закупуването на съставките поотделно, в зависимост от марката, дозата, размера на порцията, формата на съставките и производствените стандарти.
Следователно най-полезното сравнение трябва да се основава на количеството и формата на всяка активна съставка, а не само на етикета, на който е посочено, че става дума за комбиниран продукт.
Като цяло наличните данни не потвърждават, че комбинираният продукт NAD+/ресвератрол е по-ефективен от отделните формули.
Най-важните разлики се отнасят до състава, удобството, гъвкавостта при дозирането, качеството на съставките и цената, а не до доказано клинично предимство, произтичащо от самата комбинация.
Защо комбинацията от NAD+ и ресвератрол продължава да бъде популярна?
Продължаващата популярност на комбинацията от NAD+ и ресвератрол е разбираема, тъй като и двете съединения са свързани с една и съща област на биологията на стареенето.
NAD+ е необходимо за активността на сиртуините, докато ресвератролът стана широко известен благодарение на ранни проучвания, които предполагаха пряка активация на SIRT1 [1].
Това доведе до създаването на биологично привлекателна концепция, която лесно можеше да бъде превърната във формули на хранителни добавки.
Научната картина обаче стана по-сложна, след като по-късни проучвания оспориха директната активация на SIRT1 от ресвератрол при естествени биохимични условия [2].
В същото време проучванията върху хора, свързани с прекурсорите на NAD+, се развиваха значително по-бързо от директните клинични проучвания относно тяхната връзка с ресвератрол.
В резултат на това популярността на тази комбинация е по-голяма от количеството преки данни от проучвания върху хора, потвърждаващи синергичния ефект на двете съединения.
Съчетанието на NAD+ и ресвератрол е следователно пример за ситуация, в която биологично интересната хипотеза, ранните експериментални изследвания и търговската популярност се развиха по-бързо, отколкото потвърждението им в контролирани клинични проучвания.
Ограничения на наличните доказателства
- Не е идентифицирано публикувано контролирано клинично проучване върху хора, в което конкретно да се тества прекурсорът на NAD+ в комбинация с ресвератрол.
- Най-актуалните налични данни от проучвания върху хора се отнасят до NR в комбинация с птеростилбен, който е съединение, сродно на ресвератрола, но химически различно [3].
- Често цитираният механизъм на пряка активация на SIRT1 чрез ресвератрол беше оспорен от последващи биохимични изследвания, в които бяха използвани естествени, нефлуоресцентни субстрати [1,2].
- Точният биологичен принос на ресвератрола към ефектите, свързани с NAD+, остава следователно неясен.
- Проучването с NR и птеростилбен показа повишение на нивото на NAD+, но не установи дали съставката от групата на стилбените осигурява допълнителна полза в сравнение със самия NR [3].
- Клинично не е установено оптималното съотношение между дозата на прекурсора на NAD+ и ресвератрола.
- Общите диапазони на дозите на ресвератрол са определени въз основа на проучвания, оценяващи други резултати, и не трябва да се тълкуват като установени дози при комбиниране с NAD+.
- Ресвератролът има сравнително ниска биодостъпност при перорално приложение, което затруднява интерпретацията на проучванията относно пероралната добавка.
- Няма конкретни доказателства, които да определят оптималното време на деня или времевата зависимост между приемането на прекурсори на NAD+ и ресвератрол.
- Не са открити клинични проучвания, отнасящи се до конкретни търговски продукти, съдържащи NAD+ и ресвератрол.
- Биологичната вероятност и припокриването на метаболитните пътища сами по себе си не доказват клинична синергия, нито по-добри резултати, произтичащи от комбинацията на двете съединения.
Забележка
Статията има изцяло образователен характер и обобщава научни изследвания. Тя не представлява медицински съвет, нито препоръка „за“ или „против“ употребата на NAD+, ресвератрол или комбинираната им добавка.
NAD+, неговите прекурсори и ресвератрол не трябва да се представят като одобрени от FDA или EMA методи за лечение на стареене, метаболитни заболявания, сърдечно-съдовисъдови заболявания, влошаване на когнитивните функции или други заболявания, освен ако не става дума за конкретен одобрен лекарствен продукт и показание.
Научната обосновка за комбинирането на прекурсори на NAD+ с ресвератрол се основава отчасти на механистични изследвания, които все още са предмет на дискусии, докато преките, контролирани данни от проучвания върху хора относно тази конкретна комбинация към момента са ограничени. Търговските наименования са посочени единствено като примери за налични на пазара формулировки и не представляват препоръка, нито доказателство, че конкретният продукт е клинично валидиран.
Препратки
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Малки молекулни активатори на сиртуините удължават продължителността на живота на Saccharomyces cerevisiae. Природа, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Пахолец, М., Блисдейл, Дж. Е., Хруник, Б., Кънингам, Д., Флин, Д., Гарофало, Р. С., Грифит, Д., Гриффор, М., Лулакис, П., Пабст, Б., Цю, С., Стокман, Б., Танабал, В., Варгезе, А., Уорд, Дж., Уитка, Дж., & Ан, К. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 и ресвератрол не са преки активатори на SIRT1. Списание „Journal of Biological Chemistry“, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Делинджър, Р. У., Сантос, С. Р., Морис, М., Еванс, М., Алминана, Д., Гуаренте, Л., и Маркотули, Е. (2017). Повтарящите се дози NRPT (никотинамид рибозид и птеростилбен) повишават нивата на NAD+ при хората по безопасен и устойчив начин: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. npj „Стареене и механизми на заболяванията“, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9