NAD+ често се разглежда заедно със съединения, стимулиращи освобождаването на растежен хормон, като Тесаморелин и Серморелин, както и с пептиди, които са в процес на проучване, като Селанк. Тези съединения често се включват в широки категории като „дълголетие” или „биохакинг”, но от научна гледна точка те се различават значително едно от друго.
Химичните им структури, биологичните механизми, клиничната доказателствена база и регулаторният им статус не са взаимозаменяеми. Ето защо едно обективно сравнение трябва да се основава на публикувани проучвания за всяко едно съединение, а не на маркетинговите категории, в които те често се групират.
В тази статия сравняваме NAD+ с подходи, основани на пептиди, като например Тесаморелин, проверяваме дали тези съединения са били изследвани заедно и анализираме относителната тежест на доказателствата в подкрепа на всеки от тези подходи.
Как се представя NAD+ в сравнение с пептидните съединения, свързани с дълголетието, като например Тесаморелин?
Първата съществена разлика е химичният състав.
NAD+ е динуклеотид, съставен от две свързани нуклеотидни единици: едната съдържа никотинамид, а другата – аденин, свързани чрез фосфатни групи [1]. Той не е пептид.
Тесаморелин, Серморелин, Селанк и други пептиди са вериги от аминокиселини, свързани с пептидни връзки. Следователно те принадлежат към коренно различна категория молекули.
Тесаморелинът е именно синтетичен аналог на човешкия хормон, освобождаващ растежен хормон (GHRH), състоящ се от 44 аминокиселини.
Структурата му включва модификация на транс-3-хексеновата киселина в N-края. Тази модификация спомага за защитата на молекулата от бързо ензимно разграждане и удължава времето, през което тя се задържа в кръвообращението, в сравнение с естествения GHRH.
Тесаморелин действа чрез хормонален механизъм, зависещ от рецептора.
Той се свързва с GHRH-рецепторите на соматотропните клетки на хипофизата и активира G-протеин-свързаната сигнализация. Това стимулира хипофизата да освободи ендогенния растежен хормон.
Следователно тесаморелин не доставя растежен хормон директно. Вместо това той стимулира собственото отделяне на растежен хормон от организма, като поддържа по-физиологичен, пулсиращ модел на секреция в сравнение с директното прилагане на екзогенен растежен хормон.
NAD+ действа чрез напълно различна биологична система.
Той изпълнява функцията на коензим, пренасящ електрони в клетъчния енергиен метаболизъм, а също така е незаменим субстрат за ензими, включително сиртуини и PARP [1,2].
Следователно двете съединения се различават не само по структурата си, но и по основната си биологична роля: Тесаморелин действа чрез хормонална рецепторна сигнализация, докато NAD+ участва пряко в клетъчния метаболизъм и ензимната активност.
Историята на клиничното им развитие също се различава значително.
Тесаморелин е разработен и изследван с оглед на конкретен медицински проблем: излишък на висцерална мастна тъкан, свързан с липодистрофия при хора, заразени с ХИВ.
Две големи, многоцентрови, рандомизирани, двойно-сляпи, плацебо-контролирани проучвания от фаза 3 обхванаха общо 806 души, заразени с ХИВ, получаващи антиретровирусно лечение и с излишък на висцерална мастна тъкан в коремната кухина. Участниците бяха рандомизирани в съотношение 2:1 към тесаморелин в доза 2 mg дневно или плацебо [3].
Първоначалното 26-седмично проучване обхвана 412 участници и показа, че Тесаморелин значително намалява количеството на висцералната мастна тъкан в сравнение с плацебо. Беше отбелязано също така умерено подобрение в нивата на триглицеридите и количеството мастна тъкан в областта на торса [3].
Общият преглед на ключовите проучвания показа, че намаляването на висцералната мастна тъкан може да се поддържа в продължение на период до 52 седмици при продължаване на лечението. Подкожната мастна тъкан в коремната област е останала непроменена, като освен това е наблюдавано подобрение в самооценката на тялото и липидните показатели, без клинично значими промени в гликемичните показатели [3,4].
Прекурсорите на NAD+ са преминали през значително по-широк, но по-експлоративен път на изследвания.
Вместо да ги развиват с оглед на едно ясно определено показание, NR, NMN и други подходи, свързани с NAD+, са изследвани в области като енергиен метаболизъм, липиден профил, кръвно налягане, физическа работоспособност, болестта на Паркинсон и периферна артериална болест [5,6].
Тази по-широкомащабна изследователска програма обаче не доведе до одобрение от FDA за показание, сравнимо с конкретното одобрение на Тесаморелин при липодистрофия, свързана с ХИВ.
Използват ли се понякога NAD+ и пептидите, които са аналози на GHRH, в комбинация?
NAD+ и съединения, свързани с GHRH, като Тесаморелин или Серморелин, понякога се предлагат заедно от клиники, специализирани в областта на дълголетието, уелнеса или пептидите.
NAD+ може да се прилага интравенозно или под формата на инжекция, докато пептидният компонент е част от по-широк протокол, включващ няколко съединения. Такива комбинации често се представят в контекста на клетъчното здраве, биохакинга, дълголетието или оптимизацията на организма.
Клиничната практика и търговската наличност обаче трябва да се разграничават от доказателствата, получени от контролирани клинични проучвания.
Не е идентифицирано публикувано контролирано клинично проучване, в което конкретно да се тества NAD+ заедно с Тесаморелин като една интервенция.
По същия начин не е идентифицирано специфично проучване на комбинацията от NAD+ със серморелин или друг аналог на GHRH.
Твърденията, че комбинацията от тези съединения осигурява конкретен синергичен ефект, засега не се основават на преки данни от изследвания върху такава комбинация.
Двата класа съединения наистина имат различни механизми на действие.
Аналозите на GHRH действат чрез хормонална сигнализация чрез рецептори, обхващаща хипофизата и остта на растежния хормон, докато NAD+ участва в клетъчния енергиен метаболизъм и в ензимните системи, зависими от NAD+.
Липсата на очевидно припокриване на механизмите не доказва нито вредно взаимодействие, нито благоприятна синергия.
Това означава само, че съединенията действат чрез различни биологични пътища, докато клиничните ефекти от едновременното им приложение все още не са достатъчно проучени.
Тази ситуация е подобна на други комбинации на NAD+ с вещества като NAC, берберин, ресвератрол или омега-3 мастни киселини, при които съществуват отделни биологични обосновки, но специфичните проучвания на тези комбинации при хора са ограничени или липсват.
Кой подход разполага в момента с по-солидна научна подкрепа?
Отговорът зависи от конкретния ефект, който се оценява.
По отношение на одобреното от FDA показание, Тесаморелин разполага със значително по-солидна доказателствена база в сравнение с NAD+.
Тесаморелин получи одобрение от FDA през 2010 г., конкретно за намаляване на излишната висцерална мастна тъкан при възрастни с липодистрофия, свързана с ХИВ.
Одобрението се основава на две големи, многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания от фаза 3, обхващащи общо 806 участници, заедно с данни за безопасността и от проучвания, продължени до 52 седмици [3,4].
Допълнителни пост-хок анализи и наблюдателни проучвания оцениха метаболитните и сърдечно-съдовите резултати в същата клинична популация [7].
Това представлява изчерпателен набор от клинични данни, оценен от FDA, за едно ясно определено показание.
Нито една добавка, нито терапия, свързана с NAD+, не е събрала сравнима съвкупност от доказателства, която да доведе до одобрение на показанията от FDA.
Извън одобрените показания за употреба на Тесаморелин обаче сравнението изглежда по-различно.
Тесаморелин понякога се обсъжда или използва извън контекста на свързаната с ХИВ липодистрофия за цели като общо подобряване на телесния състав, антиейджинг или други цели, свързани с дълголетието.
Такива приложения са извън регистрацията и не се подкрепят от същата доказателствена база, която е довела до одобряването на лекарството за официалното му показание.
Систематичен преглед, оценяващ терапиите, действащи върху хормоналната ос на растежа при липодистрофия, свързана с ХИВ, показа, че данните от плацебо-контролирани проучвания за тези интервенции се отнасят предимно до популацията с ХИВ-липодистрофия, в която са били изследвани [8].
Следователно солидните доказателства относно тезаморелин при тази група пациенти не трябва автоматично да се обобщават в общи твърдения относно противодействието на стареенето или състава на тялото при лица без липодистрофия, свързана с ХИВ.
Прекурсорите на NAD+ се отличават с различен профил на доказателствата.
Те са били оценени в рамките на по-широка серия от рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, обхващащи общата популация от възрастни, както и няколко конкретни клинични групи.
Например, 60-дневно проучване на NMN с различни дози, в което са участвали 80 здрави лица на средна и напреднала възраст, е показало дозозависимо повишение на NAD+ и подобрение на резултата от теста за 6-минутна разходка [5].
Метаанализ на 40 проучвания с хора, обхващащи 14 750 участници, показа, че прекурсорите на NAD+ значително намаляват нивата на триглицеридите, общия холестерол и LDL холестерола [6].
Тези резултати не установяват одобрено медицинско показание за прекурсорите на NAD+, но показват, че проучванията, свързани с NAD+, обхващат по-широк спектър от метаболитни показатели и показатели за физическата работоспособност в общата популация, отколкото доказателствата в подкрепа на употребата на Тесаморелин извън одобрените показания.
Тази разлика е следователно съществена.
По отношение на конкретно одобрено медицинско приложение Тезаморелин разполага със значително по-солидна доказателствена база, но тя се отнася конкретно до липодистрофията, свързана с ХИВ.
При по-широкомащабни проучвания, свързани с метаболитните показатели и физическата работоспособност в общата популация на възрастните, прекурсорите на NAD+ разполагат с по-голяма и по-разнообразна база от проучвания върху хора, макар и без одобрено от FDA показание.
Що се отнася до широко разпространените твърдения за борба със стареенето или удължаване на живота, за нито една от тези категории към момента няма солидни преки доказателства от изследвания върху хора, които да потвърждават удължаване на продължителността на човешкия живот или установено общо противостареещо действие.
В какво се различават тези подходи по отношение на желания ефект?
NAD+ и Тезаморелин не са пряко конкуриращи се варианти на една и съща интервенция.
Техните биологични механизми, регулаторният им статус, изследваните популации и оценяваните клинични резултати се различават значително, поради което едно просто сравнение между двете съединения е по-малко полезно, отколкото сравнението на качеството на доказателствата за конкретна цел.
При липодистрофия, свързана с ХИВ, Тесаморелин има одобрено от FDA показание, подкрепено от контролирани проучвания от фаза 3 [3,4].
Клиничните проучвания показаха също, че намаляването на висцералната мастна тъкан е зависело от продължаването на лечението. След преустановяване на приема на Тесаморелин количеството на висцералната мастна тъкан отново се е увеличило, което показва, че ефектът не е бил трайна промяна, постигната след приключването на един-единствен лечебен цикъл [3,4].
По отношение на общия състав на тялото, енергията или приложенията за борба със стареенето при лица без липодистрофия, свързана с ХИВ, Тесаморелин се използва извън одобрените показания.
Доказателствата в подкрепа на тези по-широки приложения са значително по-слабо обосновани в сравнение с данните за одобрената му употреба [8].
Изследванията върху прекурсорите на NAD+ се отнасят до друга група резултати.
В тях са оценени биомаркерите на NAD+, липидните показатели, енергийният метаболизъм, физическата работоспособност и избрани аспекти при конкретни заболявания [5,6].
В тази категория пероралните NR и NMN разполагат понастоящем с по-голяма база от клинични проучвания върху хора, отколкото много от методите за директно доставяне на NAD+.
Комбинирането на NAD+ с тесаморелин представлява още един въпрос.
Тъй като двете съединения действат чрез различни механизми, те могат да се разглеждат като две отделни интервенции, включени в един и същ протокол, а не като различни елементи на една установена фармакологична терапия.
Никое специално проучване на комбинацията не е показало, че едновременното им прилагане осигурява по-голям ефект, отколкото прилагането на всеки от тях поотделно.
Следователно, въз основа на наличните доказателства, тази комбинация не трябва да се описва като клинично валидиран „комплекс за дълголетие” или утвърден синергичен протокол.
Как NAD+ и другите пептиди се вписват в това сравнение?
Тесаморелин е особено подходящ за сравнение, тъй като е преминал през обширни клинични изпитвания и има одобрено от FDA показание.
Други пептиди, които често се групират заедно с NAD+ в категорията „дълголетие” или „биохакинг”, могат да имат съвсем различно ниво на доказателства.
Серморелин, например, също е свързан с пътя на хормона, освобождаващ растежния хормон, и действа чрез GHRH-рецепторите, поради което от механична гледна точка е много по-близък до Тесаморелин, отколкото до NAD+.
Изследователските пептиди като Selank принадлежат към друга, отделна категория и не трябва да се приема, че имат същия механизъм на действие, същата клинична доказателствена база или същия регулаторен статус като NAD+ или аналозите на GHRH.
Обединяването на тези съединения в една широка търговска категория може следователно да замъгли съществени научни различия.
Терминът „пептид” описва структурен клас, а не един общ механизъм на действие. Различните пептиди могат да взаимодействат с напълно различни рецептори и биологични системи.
NAD+ изобщо не принадлежи към тази структурна категория.
Поради тази причина сравненията между NAD+ и пептидите са най-полезни, когато се фокусират върху конкретни механизми, клинични резултати, качеството на изследванията и регулаторния статут, вместо да третират всички съединения, рекламирани в контекста на дълголетието, като взаимно заменяеми.
Сравнение на силата на доказателствата
Йерархията на доказателствата се различава значително в зависимост от връзката и конкретното твърдение.
Тесаморелин разполага със солидни данни от рандомизирани проучвания от фаза 3 за тясно, ясно определено клинично показание и е преминал официална оценка от FDA за това приложение [3,4].
Доказателствената му база става значително по-слаба, когато твърденията излизат извън рамките на свързаната с ХИВ липодистрофия и засягат общото противодействие на стареенето, дълголетието или телесния състав при популации, които не са били представени в ключовите проучвания [8].
Прекурсорите на NAD+ нямат съпоставимо одобрено показание, но са изследвани в по-широк спектър от популации и резултати.
Това създава друг вид доказателствена база: по-широка и по-изследователска, но по-малко решаваща за конкретно медицинско показание.
Други пептиди, които са в етап на изследване, може да разполагат с още по-ограничена доказателствена база, в зависимост от конкретното съединение.
Фактът, че NAD+, Тесаморелин, Серморелин, Селанк и други съединения се споменават заедно в клиниките, занимаващи се с дълголетие, или в онлайн дискусии, не означава, че качеството на доказателствата в тяхна подкрепа е съпоставимо.
Клиничните доказателства остават специфични за конкретното съединение и конкретния оценяван ефект.
Ограничения на наличните доказателства
- Най-солидните доказателства относно тезаморелина се отнасят конкретно до одобреното от FDA показание за употребата му, а именно намаляване на излишната висцерална мастна тъкан при възрастни с липодистрофия, свързана с ХИВ. Доказателствата за употреба извън одобрените показания, като общо противостареене, въздействие върху когнитивните функции или състава на тялото при хора без ХИВ, са значително по-слабо обосновани [8].
- Не са идентифицирани специфични клинични проучвания, в които NAD+ да се тества заедно с тесаморелин, серморелин или други пептиди, които са аналози на GHRH.
- Изследванията върху прекурсорите на NAD+ обхващат по-широк спектър от резултати, отколкото тясното одобрено показание за Тесаморелин, но не са довели до одобрено от FDA медицинско показание за добавки или терапия, свързани с NAD+.
- Доказано е, че намаляването на висцералната мастна тъкан, наблюдавано по време на приема на Тесаморелин, се обраща след прекратяване на лечението, което означава, че основните данни описват ефект, свързан с продължителността на терапията, а не трайна еднократна промяна [3,4].
- Сравнението се отнася до широки класове съединения. Отделните продукти, формулировки и дози могат да се различават значително по отношение на производствените стандарти, източника, регулаторния надзор и качеството, особено в случая на рецептурни препарати или пептиди, произхождащи от нерегулирани или по-слабо регулирани канали извън системата на одобрените от FDA продукти.
Забележка
Статията има изцяло образователен характер и обобщава научни изследвания. Тя не представлява медицински съвет, нито препоръка за или против употребата на NAD+, тесаморелин, серморелин, Селанк или други интервенции, основани на пептиди.
NAD+ и неговите прекурсори не трябва да се представят като одобрени от FDA или EMA методи за профилактика, лечение или излекуване на заболявания, освен ако не става въпрос за конкретен одобрен лекарствен продукт и показание.
Тесаморелин, продаван под търговските наименования Egrifta и Egrifta WR, е одобрен от FDA конкретно за намаляване на излишната висцерална мастна тъкан при възрастни с липодистрофия, свързана с ХИВ. Приложенията извън това одобрено показание са извънрегистрационни и не трябва да се представят като имащи същото ниво на доказателства или същия регулаторен статус като одобреното приложение. Включването на NAD+, тесаморелин или други пептиди в същата търговска категория за дълголетие или биохакинг не означава, че те имат сравними механизми на действие, ефикасност, безопасност, регулаторен статус или качество на доказателствата.
Препратки
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Междинни съединения на NAD+: Биологията и терапевтичният потенциал на NMN и NR. Клетъчен метаболизъм, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Метаболизмът на NAD+ и неговата роля в клетъчните процеси по време на стареенето. Nature Reviews: Молекулярна клетъчна биология, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Гринспун, С. (2007). Метаболитни ефекти на фактор, освобождаващ растежен хормон, при пациенти с ХИВ. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Ефекти на тесаморелин (TH9507), аналог на фактора, освобождаващ растежен хормон, при пациенти, инфектирани с човешки имунодефицитен вирус, с излишък на коремна мастна тъкан: Обобщен анализ на две многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания от фаза 3 с данни за продължителността на безопасността. Списание „Клинична ендокринология и метаболизъм“, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Ефикасността и безопасността на приема на β-никотинамид мононуклеотид (NMN) при здрави възрастни на средна възраст: рандомизирано, мултицентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелногрупово, дозозависимо клинично проучване. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X. и Tang, Z. (2022). Ефекти от приема на добавки с прекурсори на NAD+ върху метаболизма на глюкозата и липидите при хората: метаанализ. Хранене и метаболизъм, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Фалуц, Дж., Потвин, Д., Мампуту, Дж. С., Асаад, Х., Золтовска, М., Мишо, С. Е., Бергер, Д., Сомеро, М., Мойл, Г., Браун, С., Марторел, К., Търнър, Р., & Гринспун, С. (2010). Ефекти на тесаморелин, фактор, освобождаващ растежен хормон, при пациенти, инфектирани с ХИВ, с натрупване на коремна мастна тъкан: Рандомизирано плацебо-контролирано проучване с удължен период за оценка на безопасността. Списание за синдромите на придобита имунна недостатъчност, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Лечение чрез ос на растежния хормон при липодистрофия, свързана с ХИВ: Систематичен преглед на плацебо-контролирани проучвания. Медицина, свързана с ХИВ, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x