NAD+ diskuteres ofte sammen med forbindelser, der stimulerer frigivelsen af væksthormon, såsom Tesamorelin og Sermorelin, samt forskningspeptider som Selank. Disse forbindelser placeres ofte i brede kategorier som „langlivethed” eller „biohacking”, men rent videnskabeligt adskiller de sig væsentligt fra hinanden.
Deres kemiske strukturer, biologiske mekanismer, kliniske evidensbase og reguleringsstatus er ikke indbyrdes udskiftelige. En pålidelig sammenligning bør derfor baseres på offentliggjorte studier for hver enkelt forening frem for de markedsføringskategorier, som de ofte grupperes i.
I denne artikel sammenligner vi NAD+ med peptidbaserede tilgange som Tesamorelin, undersøger, om disse forbindelser er blevet undersøgt sammen, og analyserer den relative styrke af de beviser, der støtter hver tilgang.
Hvordan klarer NAD+ sig i sammenligning med levetidsrelaterede peptidforbindelser som Tesamorelin?
Den første væsentlige forskel er den kemiske opbygning.
NAD+ er et dinukleotid opbygget af to forbundne nukleotid-enheder: den ene indeholdende nicotinamid og den anden indeholdende adenin, forbundet af fosfatgrupper [1]. Det er ikke et peptid.
Tesamorelin, Sermorelin, Selank og andre peptider er aminosyrekæder forbundet med peptidbindinger. De tilhører derfor en fundamentalt anden molekylekategori.
Tesamorelin er specifikt en syntetisk analog til det menneskelige væksthormon-frigivende hormon, eller GHRH, opbygget af 44 aminosyrer.
Dens struktur indeholder en modifikation af trans-3-hexensyre i N-enden. Denne modifikation hjælper med at beskytte molekylet mod hurtig enzymatisk nedbrydning og forlænger dets halveringstid i blodbanebanen sammenlignet med naturligt GHRH.
Tesamorelin virker via en hormonafhængig receptormekanisme.
Det binder sig til GHRH-receptorer på somatotrope celler i hypofysen og aktiverer G-protein-koblet signalering. Dette stimulerer hypofysen til at frigive endogent væksthormon.
Tesamorelin leverer derfor ikke væksthormon direkte. I stedet stimulerer det kroppens egen udskillelse af væksthormon, idet det opretholder et mere fysiologisk, pulserende sekretionsmønster end direkte administration af exogent væksthormon.
NAD+ virker gennem et helt andet biologisk system.
Det fungerer som et elektronbærende coenzym i den cellulære energimetabolisme og er også et væsentligt substrat for enzymer, herunder sirtuiner og PARP [1,2].
De to forbindelser adskiller sig derfor ikke kun i struktur, men også i deres grundlæggende biologiske rolle: Tesamorelin virker gennem hormonel receptorsignalering, hvorimod NAD+ deltager direkte i cellemetabolisme og enzymatisk aktivitet.
Deres kliniske udviklingshistorie er også væsentligt forskellig.
Tesamorelin er blevet udviklet og undersøgt med henblik på et specifikt medicinsk problem: overskud af visceralt fedtvæv forbundet med lipodystrofi hos HIV-inficerede personer.
To store, multicentriske, randomiserede, dobbeltblikket, placebokontrollede fase 3-forsøg omfattede i alt 806 HIV-inficerede personer, der var i antiretroviral behandling og havde overskydende visceralt fedtvæv i bughulen. Deltagerne blev randomiseret i forholdet 2:1 til enten Tesamorelin 2 mg dagligt eller placebo [3].
Det oprindelige 26-ugers studie omfattede 412 deltagere og viste, at Tesamorelin markant reducerede mængden af visceralt fedtvæv sammenlignet med placebo. Der blev også observeret en moderat forbedring af triglyceridniveauet og mængden af fedt på the overkroppen [3].
En samlet analyse af centralme studier viste, at reduktionen af det viscerale fedtvæv kunne opretholdes i op til 52 uger ved fortsat behandling. Det subkutane fedtvæv på maven var bevaret, og der blev derudover observeret en forbedring af kropsbilledet og lipidparametre uden klinisk betydningsfulde ændringer i de glykæmiske parametre [3,4].
NAD+-forstadier har gennemgået en meget bredere, men mere udforskende forskningsvej.
I stedet for at udvikle dem til én enkelt klart defineret indikation, er NR, NMN og andre NAD+-relaterede tilgange blevet undersøgt inden for områder som energistofskifte, lipidprofil, blodtryk, fysisk ydeevne, Parkinsons sygdom og perifer karsygdom [5,6].
Dette bredere forskningsprogram førte imidlertid ikke til en FDA-godkendt indikation, der kan sammenlignes med Tesamorelins specifikke godkendelse til HIV-associeret lipodystrofi.
Bliver NAD+ og GHRH-analoge peptider nogle gange kombineret?
NAD+ og GHRH-relaterede forbindelser, såsom Tesamorelin eller Sermorelin, tilbydes nogle gange sammen af klinikker, der specialiserer sig i lang levetid, wellness eller peptider.
NAD+ kan indgives intravenøst eller som injektion, mens peptidkomponenten udgør en del af en bredere protokol, der omfatter flere forbindelser. Sådanne kombinationer præsenteres ofte i forbindelse med cellulær sundhed, biohacking, lang levetid eller kroppens optimering.
Klinisk praksis og kommerciel tilgængelighed bør imidlertid adskilles fra evidens hidrørende fra kontrollerede kliniske forsøg.
Der er ikke identificeret nogen offentliggjort, kontrolleret klinisk undersøgelse, der specifikt tester NAD+ sammen med Tesamorelin som en enkelt intervention.
Ligeledes er der ikke identificeret et dedikeret studie af kombinationen af NAD+ med Sermorelin eller en anden GHRH-analog.
Påstande om, at kombinationen af disse stoffer giver en specifik synergistisk effekt, er derfor ikke i øjeblikket baseret på direkte data fra studier af en sådan kombination.
Begge stofklasser har faktisk forskellige virkningsmekanismer.
GHRH-analoger virker gennem hormonel receptorsignalering, der involverer hypofysen og væksthormonaksen, hvorimod NAD+ deltager i den cellulære energimetabolisme og NAD+-afhængige enzymsystemer.
Mangelen på et åbenlyst overlap af mekanismer beviser hverken en skadelig interaktion eller en gavnlig synergi.
Det betyder blot, at stofferne virker via forskellige biologiske veje, mens de kliniske konsekvenser af deres samtidige anvendelse forbliver utilstrækkeligt undersøgte.
Denne situation ligner andre kombinationer af NAD+ med stoffer som NAC, berberin, resveratrol eller omega-3-fedtsyrer, hvor der er biologiske begrundelser, men dedikerede studier af kombinationen hos mennesker er begrænsede eller mangler.
Hvilken tilgang har i øjeblikket stærkest forskningsmæssig opbakning?
Svaret afhænger af den specifikke effekt, der vurderes.
Med hensyn til den FDA-godkendte indikation har Tesamorelin et væsentligt stærkere evidensgrundlag end NAD+.
Tesamorelin opnåede FDA-godkendelse i 2010 specifikt til reduktion af overskydende visceralt fedtvæv hos voksne med HIV-associeret lipodystrofi.
Godkendelsen var baseret på to store, multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede fase 3-studier, der omfattede i alt 806 deltagere, sammen med sikkerhedsdata og data fra studier forlænget til 52 uger [3,4].
Yderligere post hoc-analyser og observationelle studier evaluerede de metaboliske og kardiovaskulære udfald i den samme kliniske population [7].
Dette udgør en moden, FDA-vurderet klinisk evidenspakke for én klart defineret indikation.
Intet NAD+-relateret tilskud eller terapi har opnået en sammenlignelig evidenspakke, der har ført til en godkendelse af en indikation fra FDA.
Ud over den godkendte anvendelse af tesamorelins ser sammenligningen dog anderledes ud.
Tesamorelin diskuteres eller anvendes undertiden uden for HIV-relateret lipodystrofi til formål som generel forbedring af kropssammensætningen, anti-aging eller andre formål relateret til lang levetid.
Sådan anvendelse er off-label og understøttes ikke af det samme evidensgrundlag, som førte til godkendelsen af lægemidlet til den officielle indikation.
En systematisk oversigt, der evaluerer væksthormonakse-terapier ved HIV-associeret lipodystrofi, viste, at placebokontrollerede data for disse interventioner primært er koncentreret om den HIV-lipodystrofipopulation, hvor de blev undersøgt [8].
Stærke evidenser vedrørende tesamorelin i denne population bør derfor ikke automatisk udvides til generelle påstande om anti-aging eller kropssammensætning hos personer uden HIV-associeret lipodystrofi.
NAD+-forløbere har en anden bevismæssig profil.
Det er blevet evalueret i et bredere spektrum af randomiserede, placebokontrollerede forsøg, der omfattede generelle voksenpopulationer og flere specifikke kliniske grupper.
For eksempel viste et 60-dages NMN-studie med forskellige doser, der omfattede 80 raske personer i middelalderen og den ældre alder, en dosisafhængig stigning i NAD+ og en forbedring af resultatet af 6-minutters gangtesten [5].
En metaanalyse af 40 studier på mennesker, der omfattede 14.750 deltagere, viste, at NAD+-forstadier signifikant reducerede niveauet af triglycerider, totalkolesterol og LDL-kolesterol [6].
Disse resultater fastslår ikke en godkendt medicinsk indikation for NAD+-prækursorer, men viser, at NAD+-relateret forskning dækker et bredere spektrum af metaboliske og fysiske præstationsresultater i den generelle befolkning end beviserne, der støtter off-label brug af Tesamolerin.
Denne sondring er derfor vigtig.
For den specifikke godkendte medicinske anvendelse har Tesamorelin en meget stærkere evidensbase, men den relaterer sig specifikt til HIV-associeret lipodystrofi.
For bredere eksplorative studier om metaboliske udfald og fysisk formåen hos den generelle voksne population har NAD+-precursors en større og mere forskelligartet base af studier på mennesker, om end uden en FDA-godkendt indikation.
Med hensyn til brede påstande om anti-aging eller livsforlængelse har ingen af disse kategorier i øjeblikket stærke direkte beviser fra studier på mennesker, der understøtter en forlængelse af menneskers levetid eller en fastslået generel anti-aging-effekt.
Hvordan adskiller disse tilgange sig med hensyn til den tilsigtede effekt?
NAD+ og Tesamorelin er ikke direkte konkurrerende versioner af den samme intervention.
Deres biologiske mekanismer, regulatoriske status, undersøgte populationer og vurderede kliniske udfald varierer betydeligt, hvorfor en simpel sammenligning af de to stoffer er mindre nyttig end en sammenligning af evidenskvaliteten for et specifikt formål.
For HIV-relateret lipodystrofi har Tesamorelin en FDA-godkendt indikation, der understøttes af kontrollerede fase 3-forsøg [3,4].
Kliniske studier har også vist, at reduktionen af det viscerale fedtvæv afhang af fortsat behandling. Efter seponering af Tesamorelin steg mængden af visceralt fedtvæv igen, hvilket indikerer, at effekten ikke var en varig ændring opnået efter afslutning af en enkelt behandlingscyklus [3,4].
For generelle kropssammensætnings-, energi- eller anti-aging-formål hos personer uden HIV-associeret lipodystrofi anvendes Tesamorelin off-label.
Beviserne, der understøtter sådanne bredere anvendelser, er væsentligt mindre veldokumenterede end dataene for dens godkendte anvendelse [8].
Forskning i NAD+-prekursorer vedrører en anden gruppe resultater.
De vurderede NAD+-biomarkører, lipidparametre, energistofskifte, fysiske formåen og udvalgte problemstillinger ved specifikke sygdomsenheder [5,6].
I denne kategori har orale NR og NMN i øjeblikket en større base af kliniske humanstudier end mange metoder til direkte levering af NAD+.
Kombinationen af NAD+ og Tesamorelin udgør endnu et problem.
Da begge stoffer virker via forskellige mekanismer, kan de betragtes som to separate interventioner placeret i den samme protokol og ikke som forskellige elementer af en enkelt fast farmakologisk terapi.
Ingen dedikeret undersøgelse af kombinationen har vist, at brugen af dem sammen giver en større effekt end brugen af hver af dem uafhængigt.
På baggrund af de nuværende evidenser bør en sådan kombination derfor ikke beskrives som et klinisk valideret „langlivetheds-stack” eller en etableret synergistisk protokol.
Hvordan passer NAD+ og andre peptider ind i denne sammenligning?
Tesamorelin er særlig nyttig til sammenligning, da den har gennemgået omfattende klinisk udvikling og har en FDA-godkendt indikation.
Disse peptider, der ofte grupperes sammen med NAD+ i kategorien „lang levetid” eller „biohacking”, kan have et helt andet niveau af dokumentation.
Sermorelin er for eksempel også knyttet til væksthormon-frigørende hormon-signalvejen og virker via GHRH-receptorerne, og derfor er det mekanistisk meget tættere på Tesamorelin end på NAD+.
Forskningspeptider som Selank tilhører en anden, separat kategori og bør ikke antages at have den samme mekanisme, kliniske evidensbase eller regulatoriske status som NAD+ eller GHRH-analoger.
At gruppere disse stoffer sammen under en bred kommerciel kategori kan således udviske væsentlige videnskabelige forskelle.
Udtrykket „peptid” beskriver en struktural klasse og ikke en enkelt fælles virkningsmekanisme. Forskellige peptider kan interagere med helt andre receptorer og biologiske systemer.
NAD+ tilhører overhovedet ikke denne strukturkategori.
Af den grund er sammenligninger mellem NAD+ og peptider mest nyttige, når de koncentrerer sig om specifikke mekanismer, kliniske resultater, forskningskvalitet og reguleringsstatus, i stedet for at betragte alle forbindelser, der markedsføres i en kontekst af lang levetid, som indbyrdes udskiftelige.
Sammenligning af bevismidlernes styrke
Bevishierarkiet varierer betydeligt afhængigt af sammenhængen og det konkrete udsagn.
Tesamorelin har stærke data fra randomiserede fase 3-studier for en smal, klart defineret klinisk indikation og har gennemgået en formel FDA-vurdering til denne anvendelse [3,4].
Hans evidensbase bliver betydeligt svagere, når påstandene rækker ud over HIV-relateret lipodystrofi og angår generel anti-aging, lang levetid eller krops sammensætning hos populationer, der ikke var repræsenteret i de vigtigste studier [8].
NAD+-forstadier har ikke en sammenlignelig godkendt indikation, men de er blevet undersøgt i en bredere population og for flere udfald.
Dette skaber en anden type evidensbase: breddere og mere udforskende, men mindre afgørende for en enkelt medicinsk indikation.
Visse forskningspeptider kan have en endnu smaltere evidensbase, afhængigt af den specifikke forbindelse.
Det forhold, at NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank og andre forbindelser optræder sammen på levetidsklinikker eller i internetdiskussioner, betyder ikke, at kvaliteten af de beviser, der støtter dem, er sammenlignelig.
Kliniske evidenser forbliver specifikke for den pågældende forening og den specifikke vurderede effekt.
Begrænsninger af de nuværende beviser
- De stærkeste evidenser for tesamorelin vedrører specifikt dens FDA-godkendte indikation, nemlig reduktion af overskydende visceralt fedtvæv hos voksne med HIV-associeret lipodystrofi. Evidensen for off-label-anvendelser, såsom generel anti-aging, kognitiv funktion eller kropssammensætning hos personer uden HIV, er væsentligt svagere funderet [8].
- Der er ikke identificeret nogen dedikerede kliniske studier, der tester NAD+ sammen med Tesamorelin, Sermorelin eller andre GHRH-analogpeptider.
- Forskning i NAD+-prekursorer dækker over et bredere spektrum af resultater end Tesamorelins smalle godkendte indikation, men har ikke ført til en FDA-godkendt medicinsk indikation for NAD+-relateret tilskud eller terapi.
- Det er blevet påvist, at reduktionen i det viscerale fedtvæv, der observeres under behandling med Tesamolin, vender tilbage efter behandlingens ophør, hvilket betyder, at de afgørende evidenser beskriver en effekt, der er knyttet til fortsat terapi og ikke en permanent engangsændring [3,4].
- Sammenligning vedrører brede stofklasser. De enkelte produkter, formuleringer og doser kan variere betydeligt med hensyn til fremstillingsstandarder, oprindelse, regulerende tilsyn og kvalitet, især i tilfælde af magistrelle Lægemidler eller peptider hidrørende fra uregulerede eller mindre regulerede kanaler uden for systemet af FDA-godkendte produkter.
Ansvarsfraskrivelse
Artiklen har udelukkende til formål at oplyse og opsummere videnskabelig forskning. Den udgør ikke medicinsk rådgivning eller en anbefaling for eller imod brugen af NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank eller andre peptidbaserede interventioner.
NAD+ og dets prekursorer bør ikke fremstilles som FDA- eller EMA-godkendte metoder til forebyggelse, behandling eller helbredelse af sygdomme, medmindre der tales om et specifikt godkendt lægemiddel og indikation.
Tesamorelin, der sælges under handelsnavnene Egrifta og Egrifta WR, er godkendt af FDA specifikt til reduktion af overskydende visceralt fedtvæv hos voksne med HIV-associeret lipodystrofi. Anvendelser ud over denne godkendte indikation er off-label og bør ikke præsenteres som havende samme niveau af evidens eller samme reguleringsstatus som den godkendte anvendelse. Placering af NAD+, Tesamorelin eller andre peptider i samme kommercielle kategori for lang levetid eller biohacking indebærer ikke sammenlignelige virkningsmekanismer, effekt, sikkerhed, reguleringsstatus eller evidenskvalitet.
Referencer
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cellemetabolisme, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Metaboliske effekter af en væksthormonfrigørende faktor hos patienter med HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effects of tesamorelin (TH9507), a growth hormone-releasing factor analog, in human immunodeficiency virus-infected patients with excess abdominal fat: A pooled analysis of two multicenter, double-blind placebo-controlled phase 3 trials with safety extension data. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Effekten og sikkerheden af tilskud med β-nicotinamidmononukleotid (NMN) til raske midaldrende voksne: Et randomiseret, multicenter-, dobbeltblindet, placebokontrolleret, parallelgruppebaseret, dosisafhængigt klinisk forsøg. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Effects of NAD+ precursor supplementation on glucose and lipid metabolism in humans: A meta-analysis. Ernæring & Stofskifte, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: A randomized placebo-controlled trial with a safety extension. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Væksthormonaksebehandlinger for HIV-associeret lipodystrofi: En systematisk gennemgang af placebokontrollerede forsøg. HIV-medicin, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x