NAD+ sa často spomína spolu so zlúčeninami stimulujúcimi uvoľňovanie rastového hormónu, ako sú Tesamorelina a Sermorelina, ako aj s výskumnými peptidmi, ako je Selank. Tieto zlúčeniny sa často zaraďujú do širokých kategórií, ako je „dlhovekosť” alebo „biohacking”, avšak z vedeckého hľadiska sa od seba výrazne líšia.
Ich chemické štruktúry, biologické mechanizmy, základ klinických dôkazov a regulačný status nie sú navzájom zamenné. Spoľahlivé porovnanie by sa preto malo opierať o publikované štúdie týkajúce sa každej zlúčeniny, a nie o marketingové kategórie, do ktorých sa často zoskupujú.
V tomto článku porovnávame NAD+ s prístupmi založenými na peptidoch, ako je Tesamorelin, skúmame, či sa tieto látky skúmali spoločne, a analyzujeme relatívnu silu dôkazov podporujúcich jednotlivé prístupy.
Ako vychádza NAD+ v porovnaní s peptidovými zlúčeninami spojenými s dlhovekosťou, ako je Tesamorelin?
Prvým dôležitým rozdielom je chemická štruktúra.
NAD+ je dinukleotid zložený z dvoch spojených nukleotidových jednotiek: jednej obsahujúcej nikotínamid a druhej obsahujúcej adenín, ktoré sú spojené fosfátovými skupinami [1]. Nie je to peptid.
Tesamorelina, sermorelina, selank a ďalšie peptidové reťazce sú reťazce aminokyselín spojených peptidovými väzbami. Patria teda do zásadne odlišnej kategórie molekúl.
Tesamorelin je konkrétne syntetický analóg ľudského hormónu uvoľňujúceho rastový hormón, teda GHRH, zložený zo 44 aminokyselín.
Jeho štruktúra obsahuje modifikáciu kyseliny trans-3-hexénovej na N-konci. Táto modifikácia pomáha chrániť molekulu pred rýchlym enzymatickým rozkladom a predlžuje dobu jej zotrvania v obehu v porovnaní s prirodzeným GHRH.
Tesamorelín pôsobí prostredníctvom hormonálneho mechanizmu závislého od receptora.
Viazže sa na GHRH receptory na somatotropných bunkách hypofýzy a aktivuje signalizáciu spojenú s G-proteínom. To stimuluje hypofýzu k uvoľňovaniu endogénneho rastového hormónu.
Tesamorelin teda dodáva rastový hormón priamo. Namiesto toho stimuluje vlastnú produkciu rastového hormónu v tele, pričom zachováva fyziologickejší, pulzný vzorec sekkrécie ako priame podávanie exogénneho rastového hormónu.
NAD+ pôsobi prostredníctvom úplne iného biologického systému.
Slúži ako koenzým prenosu elektronov v bunkovom energetickom metabolizme a je tiež nevyhnutným substrátom pre enzýmy, vrátane sirtuínov a PARP [1,2].
Oba sa tak líšia nielen svojou štruktúrou, ale aj základnou biologickou úlohou: tesamorelín pôsobí prostredníctvom hormonálnej receptorovej signalizácie, zatiaľ čo NAD+ sa priamo podieľa na bunkovom metabolizme a enzymatickej aktivite.
Ich história klinického vývoja sa tiež výrazne líši.
Tesamorelín bol vyvinutý a skúmaný na konkrétny zdravotný problém: nadbytok viscerálneho tuku spojený s lipodystrofiou u ľudí infikovaných HIV.
Dve veľké, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebo kontrolované štúdie 3. fázy zahŕňali celkovo 806 HIV-pozitívnych pacientov liečených antiretrovírusovou liečbou, ktorí mali nadbytok viscerálneho tuku v brušnej dutine. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1 na tesamorelín v dávke 2 mg denne alebo placebo [3].
Pôvodná 26-týždňová štúdia zahŕňala 412 účastníkov a ukázala, že tesamorelín významne znížil množstvo viscerálneho tukového tkaniva v porovnaní s placebom. Zaznamenalo sa tiež mierne zlepšenie hladín triglyceridov a množstva tuku v oblasti trupu [3].
Súhrnná analýza kľúčových štúdií ukázala, že zníženie viscerálneho tukového tkaniva sa mohlo udržať až počas 52 týždňov pri pokračovaní liečby. Subkutánny brušný tuk bol zachovaný a navyše sa pozorovalo zlepšenie v oblasti sebaobrazu tela a lipidových parametrov bez klinicky významných zmien glykemických parametrov [3,4].
Prekuzory NAD+ prešli oveľa širšou, ale viac prieskumnou výskumnou cestou.
Namiesto toho, aby sa vyvíjali so zameraním na jednu jasne definovanú indikáciu, NR, NMN a ďalšie prístupy súvisiace s NAD+ sa skúmali v takých oblastiach, ako je energetický metabolizmus, lipidový profil, krvný tlak, fyzická výkonnosť, Parkinsonova choroba a ochorenie periférnych tepien [5,6].
Tento širší výskumný program však neviedol k schváleniu indikácie zo strany FDA, ktorá by bola porovnateľná s konkrétnym schválením tesamorelínu pri lipodystrofii spojenej s HIV.
Sú NAD+ a peptídy, ktoré sú analógmi GHRH, niekedy kombinované?
NAD+ a zlúčeniny súvisiace s GHRH, ako sú Tesamorelina alebo Sermorelina, niekedy ponúkajú kliniky zamerané na dlhovekosť, wellness alebo peptidy spoločne.
NAD+ sa môže podávať dožilne alebo vo forme injekcií, zatiaľ čo peptidová zložka je súčasťou širšieho protokolu zahŕňajúceho viacero zlúčenín. takéto kombinácie sa často prezentujú v kontexte bunkového zdravia, biohackingu, dlhovekosti alebo optimalizácie organizmu.
Klinickú prax a komercidnú dostupnosť je však potrebné odlíšiť od dôkazov pochádzajúcich z kontrolovaných klinických štúdií.
Nebolo identifikované žiadne publikované, kontrolované klinické štúdie, ktoré by špecificky testovali NAD+ spolu s Tesamorelínom ako jednu intervenciu.
Podobne sa nezistila žiadna dedikovaná štúdia kombinácie NAD+ so Sermorelinom alebo iným analógom GHRH.
Tvrdenia, že kombinácia týchto látok poskytuje konkrétny synergický efekt, sa preto v súčasnosti neopierajú o priame údaje z výskumu takejto kombinácie.
Oba typy zlúčenín majú skutočne odlišné mechanizmy účinku.
Analógy GHRH fungujú prostredníctvom receptorovej hormonálnej signalizácie zahŕňajúcej hypofýzu a os rastového hormónu, zatiaľ čo NAD+ sa podieľa na bunkovom energetickom metabolizme a enzýmových systémoch závislých od NAD+.
Absencia očakávaného prekrývania mechanizmov nedokazuje ani škodlivú interakciu, ani prospešnú synergiu.
Znamená to len, že látky pôsobia prostredníctvom rôznych biologických dráh, zatiaľ čo klinické účinky ich súčasného užívania zostávajú nedostatočne preskúmané.
Táto situácia je podobná iným kombináciám NAD+ so zlúčeninami, ako sú NAC, berberín, resveratrol alebo omega-3 mastné kyseliny, kde existujú samostatné biologické dôvody, ale špecifické štúdie kombinácií u ľudí sú obmedzené alebo chýbajú.
Ktorý prístup má v súčasnosti silnejšiu výskumnú podporu?
Odpoveď závisí od konkrétneho hodnoteného efektu.
Pokiaľ ide o indikáciu schválenú FDA, tesamorelín má oveľa silnejšiu dôkazovú základňu ako NAD+.
Tesamorelin získal schválenie od FDA v roku 2010 špecificky na zníženie nadmerného viscerálneho tuku u dospelých s lipodystrofiou spojenou s HIV.
Schválenie bolo založené na dvoch veľkých, multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 zahŕňajúcich celkovo 806 účastníkov spolu s údajmi o bezpečnosti a zo štúdií predĺžených na 52 týždňov [3,4].
Dodatočné post hoc analýzy a observačné štúdie hodnotili metabolické a kardiovaskulárne výsledky v tej istej klinickej populácii [7].
Predstavuje to zrelý klinický dôkazný balík posúdený Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) pre jedno jasne definované indikáciu.
Žiadny doplnok ani terapia spojená s NAD+ nezískali porovnateľný súbor dôkazov, ktorý by viedol k schváleniu indikácie zo strany FDA.
Okrem schváleného použitia tesamorelínu však vyzerá porovnanie inak.
Tesamorelin sa niekedy diskutuje alebo používa aj mimo lipodystrofie spojenej s HIV na účely, ako je celkové zlepšenie zloženia tela, proti starnutiu alebo iné ciele súvisiace s dlhovekosťou.
Takéto použitia sú neschválené a nie sú podporené rovnakou dôkazovou základňou, aká viedla k schváleniu lieku na oficiálnu indikáciu.
Systematický prehľad hodnotiaci terapie zamerané na os rastového hormónu pri lipodystrofii spojenej s HIV ukázal, že údaje kontrolované placebom pre tieto intervencie sa zameriavajú najmä na populáciu s lipodystrofiou pri HIV, v ktorej sa skúmali [8].
Silné dôkazy týkajúce sa tesamorelínu v tejto populácii by sa preto nemali automaticky rozširovať na všeobecné tvrdenia týkajúce sa starnutia alebo zloženia tela u ľudí bez lipodystrofie súvisiacej s HIV.
Prekursory NAD+ majú iný profil dôkazov.
Hodnotilo sa to v širšom rozsahu randomizovaných, placebo kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich všeobecnú dospelú populáciu a niekoľko konkrétnych klinických skupín.
Napríklad 60-dňová štúdia NMN s rôznymi dávkami, zahŕňajúca 80 zdravých ľudí v strednom a staršom veku, ukázala od dávky závislý nárast NAD+ a zlepšenie výsledku testu 6-minútovej chôdze [5].
Metaanaliza 40 štúdií na ľuďoch zahŕňajúcich 14 750 účastníkov ukázala, že prekuzory NAD+ významne znižovali hladinu triglyceridov, celkového cholesterolu a LDL cholesterolu [6].
Tieto výsledky nestanovujú schválenú lekársku indikáciu pre prekurzory NAD+, ale ukazujú, že výskum súvisiaci s NAD+ zahŕňa širší rozsah metabolických výsledkov a výsledkov týkajúcich sa fyzickej zdatnosti u bežnej populácie než dôkazy podporujúce off-label použitie tesamorelínu.
Toto rozlíšenie je preto dôležité.
V prípade konkrétneho schváleného medicínskeho použitia má tesamorelín oveľa silnejšiu dôkazovú základňu, tá sa však týka špecificky lipodystrofie súvisiacej s HIV.
V prípade širších prieskumných štúdií zameraných na metabolické výsledky a fyzickú zdatnosť v bežnej dospelej populácii majú prekurzory NAD+ väčšiu a rôznorodejšiu základňu štúdií na ľuďoch, hoci bez indikácie schválenej Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA).
Pokiaľ ide o široké tvrdenia o pôsobení proti starnutiu alebo predlžovaní života, žiadna z týchto kategórií nemá v súčasnosti silné priame dôkazy z výskumu na ľuďoch, ktoré by potvrdzovali predĺženie ľudského života alebo preukázaný všeobecný účinok proti starnutiu.
Čím sa tieto prístupy líšia z hľadiska zamýšľaného efektu?
NAD+ a Tesamorel nie sú priamo si konkurovajúce verzie tej istej intervencie.
Ich biologické mechanizmy, regulačný status, študované populácie a hodnotené klinické výsledky sa výrazne líšia, preto je priame porovnanie oboch zlúčenín menej užitočné ako porovnanie kvality dôkazov pre konkrétny účel.
V prípade lipodystrofie súvisiacej s HIV má tesamorelín schválenú indikáciu podloženú kontrolovanými štúdiami fázy 3 [3,4].
Klinické štúdie tiež ukázali, že zníženie viscerálneho tuku záviselo od pokračovania liečby. Po vysadení tesamorelínu sa množstvo viscerálneho tuku opäť zvýšilo, čo naznačuje, že účinok nebol trvalou zmenou dosiahnutou po ukončení jedného cyklu liečby [3,4].
V prípade celkového zloženia tela, energie alebo anti-agingových aplikácií u ľudí bez lipodystrofie súvisiacej s HIV sa tesamorelín používa off-label (mimo schválených indikácií).
Dôkazy podporujúce takéto širšie použitie sú oveľa menej podložené ako údaje týkajúce sa jeho schváleného použitia [8].
Výskum prekurzorov NAD+ sa týka inej skupiny výsledkov.
Hodnotili sa v nich biomarkery NAD+, lipidové parametre, energetický metabolizmus, fyzická zdatnosť a vybrané problémy pri konkrétnych ochoreniach [5,6].
V tejto kategórii majú perorálne NR a NMN v súčasnosti väčšiu základňu klinických štúdií na ľuďoch ako mnohé metódy priameho dodávania NAD+.
Kombinácia NAD+ s tesamorelínom predstavuje ďalšiu otázku.
Keďže obe zlúčeniny pôsobia prostredníctvom odlišných mechanizmov, možno ich považovať za dve samostatné intervencie zaradené do toho istého protokolu, a nie za rôzne prvky jednej ustálenej farmakologickej liečby.
Žiadna špecifická štúdia kombinácie neukázala, že ich užívanie spolu poskytuje väčší účinok ako užívanie každého z nich samostatne.
Na základe súčasných dôkazov by sa preto takéto spojenie nemalo opisovať ako klinicky validovaný „stack dlhovekosti” ani ako ustálený synergický protokol.
Ako sa NAD+ a iné peptidy hodia do tohto porovnania?
Tesamorelín je obzvlášť užitočný na porovnanie, pretože prešiel rozsiahlym klinickým vývojom a má indikačné schválenie od FDA.
Iné peptidy často zaradzované do kategórie „dlhovekosť” alebo „biohacking” spolu s NAD+ môžu mať úplne odlišnú úroveň dôkazov.
Sermorelin je napríklad tiež spojený s dráhou hormónu uvoľňujúceho rastový hormón a pôsobí prostredníctvom GHRH receptorov, preto je mechanisticky oveľa bližšie k Tesamorelinu ako k NAD+.
Výskumné peptidy, ako napríklad Selank, patria do ďalšej, samostatnej kategórie a nemalo by sa predpokladať, že majú rovnaký mechanizmus, základ klinických dôkazov alebo regulačný štatút ako NAD+ alebo analógy GHRH.
Zoskupenie týchto zlúčení do jednej širokej komercijnej kategórie tak môže stierať dôležité vedecké rozdiely.
Termín „peptid” opisuje štruktúrnu triedu, a nie jeden spoločný mechanizmus účinku. Rôzne peptidy môžu interagovať s úplne odlišnými receptormi a biologickými systémami.
NAD+ vôbec nepatrí do tejto štruktúrnej kategórie.
Z tohto dôvodu sú porovnania medzi NAD+ a peptidmi najužitočnejšie vtedy, keď sa zameriavajú na konkrétne mechanizmy, klinické výsledky, kvalitu výskumu a regulačný stav, namiesto toho, aby sa všetky zlúčeniny propagované v kontexte dlhovekosti považovali za vzájomne zameniteľné.
Porovnanie dôkazovej sily
Hierarchia dôkazov sa výrazne líši v závislosti od kontextu a konkrétneho tvrdenia.
Tesamorelin má silné dáta z randomizovaných štúdií fázy 3 pre úzke, jasne definované klinické indikácie a prešiel formálnym hodnotením FDA pre toto použitie [3,4].
Jeho dôkazová základňa sa výrazne oslabuje, keď tvrdenia presahujú lipodystrofiu spojenú s HIV a týkajú sa všeobecného boja proti starnutiu, dlhovekosti alebo zloženia tela u populácií, ktoré neboli zastúpené v kľúčových štúdiách [8].
Prekursory NAD+ nemajú porovnateľnú schválenú indikáciu, ale skúmali sa v širšom okruhu populácií a výsledkov.
Vytvára to iný druh dôkazovej základne: širšiu a viac prieskumnú, ale menej definitívnu pre jedinečnú medicínsku indikáciu.
Iné výskumné peptidy môžu mať ešte užšiu dôkazovú základňu, v závislosti od konkrétnej zlúčeniny.
Fakt, že NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank a ďalšie zlúčeniny sa objavujú spoločne na klinikách zaoberajúcich sa dlhovekosťou alebo v internetových diskusiách, neznamená, že kvalita dôkazov, ktoré ich podporujú, je porovnateľná.
Klinické dôkazy zostávajú špecifické pre konkrétnu zlúčeninu a konkrétny hodnotený účinok.
Obmedzenia súčasných dôkazov
- Najsilniejsze dôkazy týkajúce sa tesamorelinae sa vzťahujú konkrétne na jeho schválenie Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA), ktorým je znižovanie nadbytočného viscerálneho tuku u dospelých s lipodystrofiou spojenou s HIV. Dôkazy týkajúce sa použití mimo schválených indikácií (off-label), ako je všeobecný boj proti starnutiu, vplyv na kognitívne funkcie alebo zloženie tela u ľudí bez HIV, sú oveľa menej podložené [8].
- Nezidentifikovali sa žiadne špecializované klinické štúdie testujúce NAD+ spolu s Tesamorelinom, Sermorelinom alebo inými peptidmi, ktoré sú analógmi GHRH.
- Výskum prekurzorov NAD+ zahŕňa širší rozsah výsledkov ako úzko schválená indikácia tesamorelinu, ale neviedol k schválenej lekárskej indikácii zo strany FDA pre suplementáciu alebo terapiu súvisiacu s NAD+.
- Ukázalo sa, že zníženie viscerálneho tuku pozorované počas užívania tesamorelínu sa po ukončení liečby vráti späť, čo znamená, že kľúčové dôkazy popisujú účinok spojený s pokračovaním liečby, a nie trvalú jednorazovú zmenu [3,4].
- Porovnanie sa týka širokých tried zlúčenín. Jednotlivé produkty, formulácie a dávky sa môžu výrazne líšiť, pokiaľ ide o výrobné štandardy, zdroj, regulačný dohľad a kvalitu, najmä v prípade individuálne pripravovaných liekov alebo peptidov pochádzajúcich z neregulovaných alebo slabšie regulovaných kanálov mimo systému schválených produktov FDA.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Článok má výlučne vzdelávací a vedecko-výskumný charakter. Nepredstavuje lekársku pomoc ani odporúčanie za alebo proti užívaniu NAD+, Tesamorelínu, Sermorelínu, Selanku či iných intervencií založených na peptidoch.
NAD+ a jeho prekursory by sa nemali prezentovať ako metódy schválené FDA alebo EMA na prevenciu, liečbu alebo vyliečenie chorôb, pokiaľ nejde o konkrétny schválený liek a indikáciu.
Tesamorelin, predávaný pod obchodnými názvami Egrifta a Egrifta WR, je schválený FDA špecificky na zníženie nadbytočného viscerálneho tuku u dospelých s lipodystrofiou súvisiacou s HIV. Použitie mimo tohto schváleného indikovaného použitia je neschválené (off-label) a nemalo by sa prezentovať tak, že má rovnakú úroveň dôkazov alebo rovnaký regulačný status ako schválené použitie. Zaradenie NAD+, Tesamorelinu alebo iných peptidov do tej istej komerciovej kategórie dlhovekosti alebo biohackingu neznamená porovnateľné mechanizmy účinku, účinnosť, bezpečnosť, regulačný status ani kvalitu dôkazov.
Odkazy
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Medziprodukty NAD+: Biológia a terapeutický potenciál NMN a NR. Bunkový metabolizmus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Metabolizmus NAD+ a jeho úlohy v bunkových procesoch počas starnutia. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Metabolické účinky faktora uvoľňujúceho rastový hormón u pacientov s HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Účinky tesamorelínu (TH9507), analógu faktora uvoľňujúceho rastový hormón, u pacientov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie s nadbytočným brušným tukom: Spojená analýza dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdií 3. fázy s údajmi o predĺžení bezpečnosti. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Účinnosť a bezpečnosť suplementácie β-nikotínamid mononukleotidom (NMN) u zdravých dospelých v strednom veku: Randomizované, multicentrické, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, paralelné klinické hodnotenie závislé od dávky. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Účinky suplementácie prekurzorov NAD+ na metabolizmus glukózy a lipidov u ľudí: Metaanalýza. Výživa a metabolizmus, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Účinky tesamorelínu, faktora uvoľňujúceho rastový hormón, u pacientov infikovaných HIV s akumuláciou brušného tuku: Randomizovaná štúdia kontrolovaná placebom s predĺžením bezpečnosti. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Liečby osi rastového hormónu pri lipodystrofii spojenej s HIV: Systematický prehľad placebom kontrolovaných štúdií. Lekárstvo HIV, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x